孫敏　黃坤明　司繼剛

臨床使用質(zhì)子泵抑制劑的藥學(xué)監(jiān)護

孫敏黃坤明司繼剛

【摘要】質(zhì)子泵抑制劑被譽為20世紀(jì)消化系統(tǒng)疾病治療史上的一座里程碑，在治療酸相關(guān)疾病中發(fā)揮重要的作用，具有較高的市場率和臨床使用率。但是，近年來因質(zhì)子泵抑制劑不合理使用導(dǎo)致的安全性問題日趨明顯。本文通過質(zhì)子泵抑制劑的臨床使用指征和用藥教育兩大方面來加強臨床藥學(xué)監(jiān)護，提高患者服藥的依從性和臨床合理使用質(zhì)子泵抑制劑的安全性。

【關(guān)鍵詞】質(zhì)子泵抑制劑;臨床藥學(xué)監(jiān)護;臨床使用指征;用藥教育

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質(zhì)子泵抑制劑(PPI)能夠特異性地作用于胃底和胃體黏膜中壁細(xì)胞，抑制壁細(xì)胞中H+-K+-ATP酶(質(zhì)子泵)的活性進而減少胃酸分泌，能在胃酸所及范圍內(nèi)產(chǎn)生滿足受損黏膜修復(fù)的pH值環(huán)境，對各種原因引起的胃酸分泌具有強而持久的抑制作用。PPI被廣泛應(yīng)用于胃食管反流病、根除幽門螺桿菌感染、消化性潰瘍、消化道出血及應(yīng)激相關(guān)胃黏膜損傷等疾病的治療中［1］。

1　PPI的臨床使用指征

1.1PPI治療酸相關(guān)性疾病的臨床使用指征酸相關(guān)性疾病如胃食管反流病、消化性潰瘍、根除幽門螺桿菌、消化道出血等，臨床使用PPI通過抑制胃酸分泌發(fā)揮治療作用，被各國指南或?qū)＜夜沧R推薦治療效果優(yōu)于H2受體阻滯劑，其用法用量和療程應(yīng)根據(jù)患者個體差異、病種及病情程度來確定。

1.1.1胃食管反流病:理想的抑酸治療水平需24 h內(nèi)胃內(nèi)pH值＞4.0的時間＞16 h(即＞66%的時間)，其起始治療為早餐前30 min服用標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI，1次/d，對于每日1次治療癥狀控制不滿意的患者，需每日2次治療，可與早晚餐前服用。8周PPI治療可使80%～90%的患者緩解癥狀和糜爛性食管炎愈合［2］。

1.1.2消化性潰瘍:以胃潰瘍和十二指腸潰瘍?yōu)樽畛Ｒ?，PPI被推薦為首選藥物。理想的抑酸水平是胃內(nèi)pH值≥3，每天維持18～20 h，其治療方案通常采用早餐前30 min服用標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI，1次/d。治療胃潰瘍療程6～8周，十二指腸潰瘍則為4周，胃鏡下黏膜愈合率均在90%以上［3］。而對于胃泌素瘤引起的消化性潰瘍，治療方案采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI，2次/d，治療十二指腸潰瘍需要8周療程，胃潰瘍則需要更長時間。

1.1.3根除幽門螺桿菌:理想的抑酸水平是胃內(nèi)pH值≥5.0，每天維持18 h以上，其治療方案通常采用早晚餐前半小時服用標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI +鉍劑+兩種抗菌藥物，2次/d，療程由7 d延長至10～14 d，可將根除率提高5%［4］。

1.1.4消化道出血:其病因以胃潰瘍、十二指腸潰瘍和食管靜脈曲張占前三位。應(yīng)用抑酸藥物提高胃內(nèi)pH值，即可促進血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，避免血凝塊過早溶解，有利于止血和預(yù)防再出血，又可治療消化性潰瘍。對胃內(nèi)pH值水平要求為≥6.0，每天維持20 h以上。為快速達(dá)到胃內(nèi)pH值需求，臨床應(yīng)用靜脈給藥。急性大出血的治療方案為奧美拉唑或埃索美拉唑80 mg靜脈推注后，以8 mg/h的速度持續(xù)靜脈泵入或滴注72 h，可以快速達(dá)到所需胃內(nèi)pH值。對于普通出血患者，采用常規(guī)劑量PPI，奧美拉唑或埃索美拉唑40 mg、泮托拉唑40 mg、蘭索拉唑30 mg等，每日1～2次靜脈滴注［5，6］。

1.2PPI預(yù)防藥物相關(guān)性胃腸黏膜損傷的臨床使用指征

1.2.1抗血小板藥物:大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明抗血小板新藥的使用、雙聯(lián)或三聯(lián)強效方案的應(yīng)用，在有效降低風(fēng)險人群不良心血管事件的同時，出血事件(尤其是嚴(yán)重消化道出血)的概率隨之上升［7］。歐美指南建議在急性冠狀動脈綜合征患者中初始雙聯(lián)抗血小板治療時合用質(zhì)子泵抑制劑保護胃腸黏膜，尤其是既往有消化道出血、消化潰瘍及存在多重出血高危因素如高齡、合并非甾體類藥物或糖皮質(zhì)激素、幽門螺桿菌感染的患者［8］。

1.2.2非甾體抗炎藥(NSAIDs) :NSAIDs相關(guān)性胃腸黏膜損傷主要是指長期服用NSAIDs制劑后引起胃竇、幽門前、胃體部的損傷。由于患者個體差異及服用NSAIDs制劑的種類、劑型、劑量和療程不同，其臨床表現(xiàn)也不同，也可無癥狀，多表現(xiàn)為消化不良、腹脹、腹痛、潰瘍、出血及穿孔等［9］。不同類型的NSAIDs制劑有不同的胃腸道黏膜損傷風(fēng)險，有文獻報道常規(guī)劑量下造成胃腸道損害的相對危險度逐次升高如布洛芬(1.0)、雙氯芬酸(2.3)、阿司匹林(4.8)、吲哚美辛(8.0)［10］。根據(jù)美國《非甾體類藥物相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)預(yù)防指南》，服用NSAIDs患者的主要危險因素有年齡≥60歲，大劑量NSAIDs合并幽門螺桿菌感染、合并疾病、聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或抗凝藥物治療、消化不良病史、消化潰瘍(出血)或飲酒等?？筛鶕?jù)1個或多個危險因素分為低風(fēng)險和高風(fēng)險患者，指南不推薦低風(fēng)險患者常規(guī)預(yù)防性使用PPI或H2受體阻滯劑，可選擇非選擇性NSAIDs制劑;高胃腸道風(fēng)險合并高心血管風(fēng)險患者則應(yīng)避免使用NSAIDs制劑，或選擇COX-2選擇性抑制劑聯(lián)合米索前列醇(或高劑量PPI)［8］。

1.2.3糖皮質(zhì)激素類:預(yù)防激素所致胃黏膜損傷，目前相關(guān)指南并沒有直接證據(jù)，但依據(jù)外源性糖皮質(zhì)激素致潰瘍作用的危險因素，建議下列情況應(yīng)給予PPI預(yù)防胃黏膜損傷［11］:給藥劑量大于0.5 mg·kg－1·d－1(潑尼松為例)的患者;使用糖皮質(zhì)激素(無論何種劑量)聯(lián)用NSAIDs的患者;長期服用維持劑量(2.5～15.0 mg/d)的患者。

1.3圍手術(shù)期患者使用PPI預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的指征

大手術(shù)作為一種應(yīng)激源，在多因素綜合作用下，使胃黏膜缺血，胃酸分泌亢進，胃黏膜屏障功能減弱，造成胃黏膜損傷形成應(yīng)激性潰瘍。國內(nèi)外指南或?qū)＜夜沧R均建議，圍手術(shù)期使用PPI僅用于可能發(fā)生應(yīng)激性潰瘍的高?；颊撸?2］。其中，長時間機械通氣(＞48 h)和凝血機制障礙(PLT＜50×109/L或INR＞1.5)是目前公認(rèn)的發(fā)生應(yīng)激性潰瘍出血的最重要的兩個因素，其他高危因素還有重大手術(shù)(手術(shù)時間＞4 h)、嚴(yán)重創(chuàng)傷、嚴(yán)重?zé)齻?燒傷面積＞35%)、嚴(yán)重顱腦損傷、脊髓外傷、膿毒血癥、多器官功能衰竭、臟器移植術(shù)后、合并休克或持續(xù)低血壓、心肌梗死、肝功能衰竭、急性腎衰竭、腸梗阻、應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素(相當(dāng)于250 mg/d氫化可的松)、1年內(nèi)有消化性潰瘍或上消化道出血史、胃內(nèi)低pH值(pH值＜1.3)及高齡(≥65歲)等多種因素［12－14］。

根據(jù)指南和臨床研究提示，對于高?；颊哳A(yù)防應(yīng)激性潰瘍發(fā)生，應(yīng)維持胃內(nèi)pH值＞4.0［12］，而且增加維持時間可降低胃黏膜損害和出血的發(fā)生率［15］，若發(fā)生出血，應(yīng)維持胃內(nèi)pH值＞6.0。因此，患者至少存在上述1種高危因素，可考慮口服PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量，1次/d，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍發(fā)生，如果患者不能經(jīng)口服途徑給藥，方可考慮靜脈給予PPI(劑量及頻次同口服途徑);患者存在2種以上高危因素的危重患者，可靜脈給予PPI(標(biāo)準(zhǔn)劑量，每日2次，靜脈滴注)，使得胃內(nèi)pH值快速達(dá)到需求。而對于療程，目前尚無明確界定，綜合建議患者出血風(fēng)險降低，術(shù)后可耐受腸內(nèi)營養(yǎng)、臨床癥狀開始好轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)入普通病房為預(yù)防停藥的時機［13］。

1.4接受機械通氣患者使用PPI預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的指征為預(yù)防應(yīng)激性潰瘍和消化道出血，PPI在ICU中接受機械通氣患者的應(yīng)用很普遍。有研究認(rèn)為PPI的使用致胃內(nèi)pH值升高，為細(xì)菌定植創(chuàng)造了條件，進而增加醫(yī)院獲得性肺炎尤其是呼吸機相關(guān)性肺炎發(fā)生的風(fēng)險［15］。因此，接受機械通氣患者使用PPI預(yù)防潰瘍應(yīng)權(quán)衡利弊。國內(nèi)外重癥醫(yī)學(xué)組制定的呼吸機相關(guān)性肺炎臨床預(yù)防指南推薦，對于出血低危險患者可用硫糖鋁預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，硫糖鋁不會升高胃內(nèi)pH值，從而降低呼吸機相關(guān)性肺炎的風(fēng)險;對于出血高風(fēng)險患者，應(yīng)給予PPI預(yù)防應(yīng)激性潰瘍發(fā)生［16，17］。

對于治療胃腸黏膜損傷，主要的原則包括首先是停用、減量或更換低危險的相關(guān)藥物，再就是聯(lián)合給予黏膜保護劑、抑酸藥、促動力藥等對癥支持治療。

2　質(zhì)子泵抑制劑的藥學(xué)監(jiān)護

2.1口服制劑的藥學(xué)監(jiān)護及用藥教育

2.1.1PPI口服制劑的服用方法:目前上市的口服PPI多是普通腸溶膠囊或腸溶片，應(yīng)整?；蛘谭豢蓪⑺幬飶哪z囊能中倒出來或?qū)⑺幤逢_服用，因為PPI在胃酸的酸性環(huán)境中破壞失效，只有其完整的腸溶膠囊或腸溶片進入腸道后，在腸道的弱堿性環(huán)境中釋放出來，不被破壞保證療效。除了奧美拉唑鎂腸溶片(商品名:洛賽克MPUS)和埃索美拉唑鎂腸溶片(商品名:耐信)，因為它是采用多元微粒系統(tǒng)技術(shù)制備成極小的微丸，包腸溶衣后再壓片或填充膠囊內(nèi)，所以可以掰開服用或服用膠囊內(nèi)容物，因此對于不能整粒或整片吞服的患者，如兒童患者、老年患者或需胃管注入的重癥患者，可選擇這類藥物，分散在水或果汁中，0.5 h內(nèi)沖服或注入胃管。但尚需注意的是，不管是普通腸溶制劑還是微丸技術(shù)制備的腸溶制劑，服用時都不能碾碎或咀嚼，避免破壞腸溶衣膜，導(dǎo)致藥物在胃內(nèi)釋放并降解。

進食可刺激使儲備的質(zhì)子泵進入內(nèi)分泌膜激活，PPI通過抑制暴露于分泌腔中的“活性質(zhì)子泵”發(fā)揮作用，而對壁細(xì)胞胞漿中的“靜息泵”無作用［18］，因此PPI應(yīng)餐前服用。說明書中僅指出餐前服用，但未注明餐前具體時間服用?？紤]到其半衰期較短，為0.5～1 h，服用過早，大部分PPI已經(jīng)消除，服用過晚，不能有效抑制已經(jīng)激活的質(zhì)子泵，均導(dǎo)致療效不佳，因此建議餐前15～30 min服用較為合適。

臨床藥師查房過程中，發(fā)現(xiàn)患者服用PPI制劑有餐后服用、掰開服用的現(xiàn)象，及時給予糾正，并進行用藥教育，叮囑患者餐前15～30 min服用，且應(yīng)整?；蛘谭胀c溶制劑，若為埃索美拉唑鎂腸溶片，還可分散在液體中，然后沖服，但不可嚼碎。

2.1.2服用PPI抗幽門螺桿菌:PPI通過兩方面作用抗幽門螺桿菌，首先是PPI抑制幽門螺桿菌的ATP酶活性，直接抗幽門螺桿菌;其次是可與抗菌藥物發(fā)揮協(xié)同作用，由于多種抗菌藥物在體外有很強的抗幽門螺桿菌能力但不耐酸，易被胃酸降解不能充分發(fā)揮作用，可在使用PPI后，提高胃內(nèi)pH值，為抗菌藥物發(fā)揮抗幽門螺桿菌作用提高較好的環(huán)境，使得抗菌藥物發(fā)揮最大的殺菌效應(yīng)［19］。根據(jù)PPI聯(lián)合用藥抗幽門螺桿菌作用機制和PPI、抗菌藥物的藥動學(xué)特點，建議餐前服用PPI，餐后再服用抗菌藥物。

此外，鉍劑+ PPI +2種抗菌藥物組成的四聯(lián)療法被《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》［4］推薦為根除幽門螺桿菌推薦的常用治療方案。我院常用的治療方案為鉍劑+ PPI +阿莫西林+克拉霉素，若青霉素過敏的患者采用鉍劑+ PPI +左氧氟沙星+克拉霉素。但研究發(fā)現(xiàn)，克拉霉素與奧美拉唑合用，兩藥血藥濃度都升高，進而有可能增加了中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道的不良反應(yīng)發(fā)生率，其發(fā)生機制為克拉霉素或奧美拉唑抑制CYP2C19，減少了彼此的代謝［11］。因此選擇使用奧美拉唑聯(lián)合克拉霉素的患者，餐前服用PPI餐后克拉霉素，還可以減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道等不良反應(yīng)的發(fā)生。

針對需要根除幽門螺桿菌的患者進行用藥教育，告知患者需早晚餐前15～30 min服用PPI，餐后30～60 min服用抗菌藥物，堅持服用10～14 d，不得自行中止服用。

2.1.3PPI預(yù)防抗血小板藥物致胃黏膜損傷:抗血小板藥物，尤其是氯吡格雷與PPI之間的競爭性抑制作用，目前尚缺乏一致性的強有力的臨床證據(jù)證實PPI影響氯吡格雷的心血管預(yù)后，而且尚無絕對證據(jù)提示哪種PPI聯(lián)合抗血小板藥物更安全。就目前理論，臨床使用抗血小板藥物和PPI聯(lián)合應(yīng)用仍是合理安全的，但對于高危患者應(yīng)盡量選擇對氯吡格雷代謝影響較小的泮托拉唑或埃索美拉唑［20］，考慮到PPI在給藥12 h后體內(nèi)血藥濃度已經(jīng)下降至降低水平，氯吡格雷在吸收后4～6 h濃度已較低或無法測定，建議PPI于早餐前服用，而氯吡格雷可在睡前服用，盡量避免藥物同時服用造成的相互作用。

2.2靜脈制劑的藥學(xué)監(jiān)護由于PPI口服制劑起效較慢，也常常達(dá)不到持續(xù)抑酸的效果，臨床上為快速達(dá)到治療效果，多采用靜脈滴注給藥，在需要即刻發(fā)揮抑酸療效時如上消化道出血，可選擇靜脈注射，有時為了達(dá)到持續(xù)的抑酸效果，可采用持續(xù)緩慢泵入或連續(xù)滴注數(shù)小時。對住院患者來說，注射用PPI應(yīng)用更廣泛。

2.2.1溶媒的選擇:我國上市銷售的注射用PPI包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑，PPI是一類苯并咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)的活性物質(zhì)，本身對酸不穩(wěn)定，其注射劑型中均含有調(diào)節(jié)pH值的氫氧化鈉，除商品名為“洛賽克”的奧美拉唑之外，均只能用0.9%氯化鈉注射液稀釋(中華人民共和國藥典2010版規(guī)定:0.9%氯化鈉注射液pH值為4.5～7.0，5%葡萄糖注射液則為3.2～6.5)［21］，以保證稀釋后溶液呈堿性，且不能混用靜脈滴注型和靜脈注射型，并建議靜脈滴注蘭索拉唑時加用1.2 μm過濾器。

注射用PPI因輔料不同可采用靜脈滴注和靜脈推注2種給藥方式，為保證制劑的穩(wěn)定性，常配有專用溶媒，添加pH值調(diào)節(jié)劑和絡(luò)合穩(wěn)定劑。靜脈滴注的制劑，為避免大量氯化鈉注射液或葡萄糖注射液稀釋時發(fā)生pH值變化和氧化變質(zhì)加入了適量的氫氧化鈉和EDTA，如果只用10 ml溶媒稀釋會引起明顯的血管刺激，控制靜滴時間在30 min之內(nèi)，在4 h內(nèi)使用完畢;而靜脈推注的制劑，因稀釋劑用量小，推注時間短，不必加入EDTA但配有含助溶劑聚乙二醇400和pH值調(diào)節(jié)劑的專用溶媒，使用時只能用專用溶媒溶解，推注時間為2.5 min以上，且必須2 h內(nèi)使用，不能保證數(shù)小時內(nèi)的穩(wěn)定性［22，23］。

2.2.2保存時間與穩(wěn)定性:有研究報道用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋40 mg奧美拉唑，稀釋后pH值在8.0以上才能保證的奧美拉唑溶液濃度等各項指標(biāo)在4 h內(nèi)無明顯變化［24］。一項研究考察泮托拉唑在專用溶媒、0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液中穩(wěn)定性的研究，結(jié)果提示泮托拉唑不宜使用葡萄糖注射液稀釋，使用專用溶媒、0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射稀釋后，6 h含量分別下降0.8%、1.2%和1.6%，而相關(guān)物質(zhì)含量分別增加0.05%、0.45%和0.74%，且只有專用溶媒稀釋溶液未出現(xiàn)顏色變化，0.9%氯化鈉注射液稀釋液有微渾，而葡萄糖稀釋液2 h即出現(xiàn)微渾黃色［25］。蘭索拉唑穩(wěn)定性數(shù)據(jù)尚不一致，國內(nèi)研究者建議用0.9%氯化鈉注射液吸收后4 h內(nèi)使用，但國外數(shù)據(jù)提示0.9%氯化鈉溶液可保存24 h，但國內(nèi)外說明書中均規(guī)定靜滴時應(yīng)配有1.2 μm的過濾器，以去除可能產(chǎn)生的沉淀物，避免引起小血管栓塞［22］。

目前筆者尚未見埃索美拉唑注射劑的穩(wěn)定性研究報道，根據(jù)埃索美拉唑(耐信，阿斯利康)中文說明書，注射用埃索美拉唑可同時適用于靜脈注射和靜脈滴注，靜脈注射是用0.9%氯化鈉注射液5 ml稀釋后靜推時間至少3 min以上，而靜脈滴注是用0.9%氯化鈉注射液100 ml稀釋后30 min內(nèi)滴注完畢，兩種劑型稀釋液均可保存12 h(30℃以下)。

遵循PPI相關(guān)診療指南，可顯著減少住院期間和出院后不必要的PPI使用。掌握PPI的正確服用方法，可以提高患者的用藥依從性和安全性，降低不良事件的發(fā)生。臨床藥師參與藥物治療過程，及時做好臨床藥學(xué)監(jiān)護和用藥教育，提高患者用藥安全性。

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【中圖分類號】R 573.1

【文獻標(biāo)識碼】A

【文章編號】1002－7386(2016) 02－0275－04

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.02.039

作者單位:255036山東省淄博市中心醫(yī)院臨床藥學(xué)科(孫敏、司繼剛)，消化內(nèi)科(黃坤明)

通訊作者:司繼剛，255036山東省淄博市中心醫(yī)院臨床藥學(xué)科;

(收稿日期:2015－05－11)