牟婭琴 秦志均

參附注射液在重癥疾患的臨床應(yīng)用

牟婭琴 秦志均

參附注射液在臨床領(lǐng)域的應(yīng)用幾乎涉及全身各系統(tǒng)，尤其在呼吸、心血管以及各型休克疾患中應(yīng)用廣泛，隨著其藥理作用的逐漸深入研究，該制劑的臨床適用逐漸規(guī)范。本研究將近年來(lái)參附注射液在心功能不全，呼吸功能不全，休克以及相繼發(fā)生的多器官功能障礙綜合征中的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期為其在重癥患者中的深入研究與臨床應(yīng)用提供參考。

參附注射液；重癥疾患；器官功能

參附注射液是由紅參、黑附片提取物制成的復(fù)方制劑，屬于溫里劑中的回陽(yáng)救逆劑，已廣泛應(yīng)用于全身多系統(tǒng)的各類疾患。近年來(lái)，隨著臨床研究的不斷深入，其適用范圍不斷拓展，尤其救治急危重癥疾患的有效性和安全性不斷得到肯定。本文針對(duì)參附注射液在急慢性心功能不全、呼吸功能不全以及休克和多器官功能不全中應(yīng)用的文獻(xiàn)作一綜述，為臨床提供參考。

1 心功能不全

參附注射液對(duì)心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用在諸多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均得到證實(shí)[1]。主要通過(guò)增加心排血量，提高冠脈灌注壓，改善微循環(huán)，抗心肌缺血再灌注損傷，抑制心肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)心肌能量代謝，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞以及改善血液流變學(xué)等機(jī)制發(fā)揮作用。

急性心力功能不全是常見(jiàn)的心血管內(nèi)科危急癥，在快速補(bǔ)液和腎上腺素誘導(dǎo)的急性心功能不全動(dòng)物模型中，參附注射液大劑量組（6.0 mL/kg）和小劑量組（1.5 mL/kg）均能夠降低異常上升的左室舒張末期壓，且不同程度減緩腎上腺素升高血壓的效應(yīng)，以高劑量者作用更強(qiáng)。并且認(rèn)為參附注射液的治療效應(yīng)存在劑量相關(guān)性，其藥理學(xué)效應(yīng)除與每天總給藥劑量相關(guān)，尚與一次給藥所達(dá)到的血藥峰值濃度密切相關(guān)，不宜通過(guò)幾次間歇用藥達(dá)到“高劑量給藥”[2]。在臨床對(duì)照研究中參附注射液聯(lián)合硝酸甘油改善急性心力功能不全患者中醫(yī)證候的有效率為90%，高于單用硝酸甘油組（80%），且降低N末端B型利鈉肽原更為明顯[3]。

充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）是以心排血量不足，組織血液灌注減少以及肺循環(huán)或體循環(huán)靜脈系統(tǒng)淤血為特征的一組臨床綜合癥，屬于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的“喘癥”、“水腫”、“心悸”、“怔忡”范疇[4]。目前，西醫(yī)治療以減輕循環(huán)負(fù)荷、阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、改善心肌氧供需平衡、增強(qiáng)正性肌力為主要手段。西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用參附注射液溫陽(yáng)益氣、回陽(yáng)救逆固脫可以顯著改善CHF的療效和預(yù)后。在利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑等抗心力衰竭治療的基礎(chǔ)上給予參附注射40 mL稀釋后靜脈滴注，1次/d，療程2周，采用心臟彩色多普勒超聲評(píng)價(jià)患者的心搏量，心排出量，射血分?jǐn)?shù)，左室短軸縮短率，聯(lián)合參附治療的CHF患者上述指標(biāo)較標(biāo)準(zhǔn)治療組更優(yōu)[5]。同時(shí)楊曉霞等[6]研究表明：與常規(guī)治療組比較，參附注射液可改善CHF患者血清B型腦利鈉肽、腫瘤壞死因子-α、白介素6及C反應(yīng)蛋白水平，且對(duì)于心功能較差的患者作用更為明顯。心力衰竭、心源性休克等是急性心肌梗塞（acute myocardial infarction，AMI）常見(jiàn)的并發(fā)癥，積極處理并發(fā)癥，降低死亡率，改善患者心臟功能，提高患者遠(yuǎn)期生存質(zhì)量是AMI治療的目標(biāo)。常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合靜脈注射參附注射液能夠顯著改善心肌梗塞合并心力衰竭患者的左心室舒張末期內(nèi)徑和左室射血分?jǐn)?shù)[7-8]。參附注射液對(duì)血壓、心率具有雙向調(diào)節(jié)作用，在合并心源性休克的AMI患者中采用大劑量參附注射液靜脈滴注（100 mL/d）對(duì)糾正患者泵衰竭導(dǎo)致的循環(huán)不穩(wěn)定狀態(tài)非常有效[9]。同時(shí)由于其抗心肌缺血再灌注損傷效應(yīng)，實(shí)施急診冠脈介入的AMI患者圍手術(shù)期應(yīng)用參射液后，血清肌鈣蛋白T較對(duì)照組顯著降低，對(duì)心肌缺血再灌注損傷起到保護(hù)作用[10]。

2 呼吸功能不全

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）屬傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“喘證”、“肺脹”范疇，急性加重期多表現(xiàn)為低氧和嚴(yán)重高碳酸血癥，重癥患者表現(xiàn)為不省人事、脈微欲絕，屬中醫(yī)“喘脫”證候。參附注射液通過(guò)其回陽(yáng)救逆、益氣固脫之功達(dá)到恢復(fù)肺主氣司呼吸之效，研究表明參附注射液50 mL，2次/d，連續(xù)7 d，能顯著優(yōu)化II型呼吸衰竭患者低氧和高碳酸血癥并且同時(shí)改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)[11]。在合并甲狀腺功能不全的老年COPD患者中采用參附注射液連續(xù)治療14 d，不僅能較對(duì)照組更明顯糾正患者動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)、肺通氣功能指標(biāo)、心臟功能指標(biāo)，同時(shí)顯著提高患者血清甲狀腺素水平[12]。對(duì)于合并肺源性心臟病的COPD患者，參附注射液通過(guò)降低全血黏度（低切、高切）、血漿黏度，改善缺氧導(dǎo)致的紅細(xì)胞增多，血液粘度增加等血液流變學(xué)改變，提高心臟左室射血分?jǐn)?shù)、每搏輸出量[13-14]。

已行機(jī)械通氣的重癥呼吸功能不全患者在病情達(dá)到相對(duì)穩(wěn)定后須盡早從機(jī)械控制/輔助通氣模式過(guò)渡到自主通氣模式并脫離人工氣道。患者機(jī)械通氣和人工氣道依賴時(shí)間與醫(yī)院感染發(fā)生率、ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間甚至疾病總體預(yù)后密切相關(guān)。參附注射液通過(guò)其抑菌、抗炎、增強(qiáng)非特異性免疫力、增強(qiáng)膈肌收縮力等效應(yīng)顯著縮短撤離呼吸機(jī)時(shí)間，提高撤機(jī)成功率，改善患者氣道峰壓、平臺(tái)壓、動(dòng)態(tài)順應(yīng)性等呼吸力學(xué)指標(biāo)和撤機(jī)后血?dú)夥治鲋笜?biāo)[15-16]。

3 各型休克

循環(huán)不穩(wěn)定、低心排出量、低血壓、低灌注及相繼發(fā)生的器官功能異障礙是休克患者常見(jiàn)的臨床病理過(guò)程，液體復(fù)蘇和血管活性藥物應(yīng)用是改善該類患者重要器官功能狀態(tài)的首要措施。然而，液體復(fù)蘇和大劑量血管活性藥物仍然不能糾正低血壓和低灌注的情況并非少見(jiàn)，最終出現(xiàn)從多器官功能不全到多器官功能衰竭甚至死亡的惡性轉(zhuǎn)折。以延緩或逆轉(zhuǎn)上述過(guò)程為目的的臨床診療策略一直是重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要課題，中醫(yī)辨證論治仍然占有較為重要地位，休克屬于中醫(yī)“厥脫證”范疇，行氣回陽(yáng)固脫為救治關(guān)鍵，參附注射液在各型休克中的有效性已得到較多肯定[17]。

嚴(yán)重膿毒癥屬“瘀毒內(nèi)盛，損傷正氣，耗氣，傷陰，損陽(yáng)”導(dǎo)致“虛實(shí)互存”的一種病理狀態(tài)，參附注射液100 mL，1次/d，是目前推薦的中藥治療嚴(yán)重膿毒癥和膿毒休克的方案之一[18]。參附注射液治療膿毒休克和防治MODS的機(jī)制可能是通過(guò)提高組織灌注壓、促進(jìn)氧釋放和攝取利用、清除自由基等“多靶作用”減輕組織細(xì)胞損傷，保護(hù)組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)，從而維護(hù)器官功能[19]。對(duì)于已存在低心排出量的膿毒休克，參附注射液改善心排指數(shù)、全身血管阻力指數(shù)、平均動(dòng)脈壓等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的效果更明顯，同時(shí)能夠減少去甲腎上腺素使用量[20]。通過(guò)對(duì)照兩組膿毒休克患者的組織灌注和氧代謝指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，在液體復(fù)蘇早期加用參附注射液

100 mL能改善用藥24 h后患者中心靜脈血氧飽和度、尿量、血乳酸水平和氧輸送[21]。李春玲等認(rèn)為：參附注射液不僅優(yōu)化膿毒休克患者的血流動(dòng)力學(xué)和組織灌注指標(biāo)，同時(shí)顯著降低多器官功能不全綜合癥（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）發(fā)生率，但對(duì)患者住院時(shí)間和死亡率沒(méi)有顯著影響[22]。而在梁宇等[23]的研究中，參附注射液減少膿毒休克患者受累器官數(shù)目和降低死亡率的效果同時(shí)得到肯定。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)：膿毒癥模型組大鼠外周血CD 3+和γδT細(xì)胞比例顯著降低，參附注射液可顯著提高CD 3+和γδT細(xì)胞百分率，提示其可促進(jìn)機(jī)體細(xì)胞免疫反應(yīng)，一定程度上糾正膿毒休克和MODS患者免疫妥協(xié)狀態(tài)[24]。失血性休克患者中，參附注射液穩(wěn)定循環(huán)，改善組織灌注，減少血管活性藥物使用劑量，縮短ICU住院時(shí)間的效應(yīng)同樣得到證實(shí)，同時(shí)能糾正大量輸血、輸液導(dǎo)致的凝血功能異常[25]。在98例創(chuàng)傷失血性休克的研究中認(rèn)為，參附注射液可改善該類患者凝血功能和炎性因子水平，糾正休克后期凝血功能紊亂，以減少休克后期彌散性血管內(nèi)凝血、急性呼吸窘迫綜合征、MODS發(fā)生[26]。對(duì)失血性休克患者炎性因子的監(jiān)測(cè)和對(duì)照發(fā)現(xiàn)，參附注射液通過(guò)降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL-1、IL-6等）等炎性因子水平，延緩創(chuàng)傷導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)綜合征，降低器官功能障礙發(fā)生率，降低住院死亡率[27-28]。可見(jiàn)參附注射液可以在疾病發(fā)展的不同環(huán)節(jié)延緩或減輕重癥患者器官功能障礙發(fā)生的程度和數(shù)量。王月等[29]通過(guò)17篇參附注射液在各型休克患者中應(yīng)用文獻(xiàn)的Meta分析顯示：參附注射液配合西醫(yī)常規(guī)治療休克在提高臨床綜合療效、改善心率、增加左室射血分?jǐn)?shù)、升高收縮壓等方面較單純西醫(yī)治療更具有優(yōu)勢(shì)，同時(shí)可能有改善腎功能、增加排尿量和改善血氧飽和度的作用。

4 MODS

MODS可繼發(fā)于嚴(yán)重感染、出血、創(chuàng)傷等多種病理過(guò)程，在

ICU患者中約有54%并發(fā)MODS，且病死率高達(dá)50%～70%，中國(guó)每年約300萬(wàn)例膿毒癥患者中近1/3死于MODS[30]。參附注射液不僅延緩MODS的形成過(guò)程，減少受損器官的數(shù)量，并且通過(guò)對(duì)呼吸、循環(huán)、消化、腎臟、免疫、神經(jīng)以及血液等多系統(tǒng)功能的改善和促進(jìn)作用體現(xiàn)其在MODS救治領(lǐng)域中的價(jià)值和前景[31]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：丹參與參附注射液聯(lián)合應(yīng)用可以顯著改善

MODS大鼠血液丙氨酸轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、尿素氮、肌酐、肌酸磷酸激酶等生化指標(biāo)異常，降低肺、心、肝、腎組織異常增高的腫瘤壞死因子-α含量[32]。對(duì)于心肺復(fù)蘇后MODS，缺血再灌注損傷在其病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，參附注射液可降低心肺復(fù)蘇后大鼠血液腫瘤壞死因子-α、細(xì)胞間黏附分子-1等炎性介質(zhì)水平；滅活家兔缺血再灌注后產(chǎn)生的黃嘌呤氧化酶并抗氧自由基、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，從而減輕缺血再灌注損傷后的炎癥反應(yīng)綜合征[33]。在已經(jīng)發(fā)生厥脫證的MODS患者中，注射參附注射液后心輸出量、每搏輸出量、中心靜脈氧飽和度均迅速改善，心輸出量和每搏輸出量增加可達(dá)30%，但這種效應(yīng)持續(xù)時(shí)間較短，是否可以通過(guò)增加給藥頻率或加大給藥劑量持續(xù)改善上述指標(biāo)尚有待進(jìn)一步研究[34]。參附注射液通過(guò)其獨(dú)特“多靶作用”針對(duì)老年MODS患者的病機(jī)特點(diǎn)發(fā)揮多方面、多環(huán)節(jié)的治療作用，縮短老年MODS病程及預(yù)防其發(fā)展為多臟器功能衰竭[35]。

綜上所述，參附注射液已在重癥疾患中廣泛應(yīng)用，能顯著改善臟器功能障礙患者的臨床預(yù)后，具有較高的應(yīng)用前景和價(jià)值。盡管參附注射液的有效性得到較多肯定，但其不良反應(yīng)相關(guān)報(bào)道和安全性相關(guān)研究相對(duì)較少，其藥理作用方面的基礎(chǔ)研究仍有待繼續(xù)深入。

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