張守堂，光新蘭，李　璐，蔡　航，萬國靖　綜述　徐立浩　審校

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藥物性肝損傷及其治療藥物研究進展

張守堂1，光新蘭2，李璐1，蔡航3，萬國靖1綜述徐立浩1審校

150076哈爾濱，武警黑龍江總隊醫(yī)院：1.藥劑科，3.醫(yī)務處；2.102613北京，武警部隊藥品儀器檢驗所

【關鍵詞】藥物性肝損傷；治療；藥物

絕大部分藥物都需要在肝臟進行分解和代謝，因此肝臟是藥物及代謝產物攻擊的靶器官之一。由藥物肝毒性導致的肝臟損傷即為藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)[1]，DILI屬于藥物不良反應之一，發(fā)病率為0.01%～0.015%[2]。近年，隨著藥品的濫用及新藥的不斷上市，DILI在全球的發(fā)病率都呈上升的趨勢，據(jù)WHO報道DILI占全球死亡原因的第五位。我國DILI的發(fā)病率僅次于病毒性肝炎和脂肪性肝病，因此該病的治療顯得極其重要。筆者在閱讀國內外大量文獻的基礎上，就治療DILI的藥物研究做一綜述。

1藥物性肝損傷

1.1引起DILI的藥物能夠引起DILI的藥物種類達1000余種[3]，幾乎涉及全部類別。例如，(1)中藥類：單味中藥如何首烏、大黃等，中成藥有逍遙丸、百消丹等。(2)西藥類：抗生素類、化療藥物、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、降糖藥物、抗甲狀腺類藥物、維生素及酶類藥物、性激素類藥物、心血管類藥物及肝病治療藥物，部分降酶藥、保肝藥也會導致DILI。最易引起DILI的前三位藥物為中草藥、抗生素和抗甲狀腺藥物。此外，長期使用美容類和減肥藥物、化學染發(fā)劑及膳食補充劑也可以導致DILI。

1.2DILI發(fā)病機制臨床研究發(fā)現(xiàn)DILI不具備明顯的特異性，DILI最有效的防治措施仍然是及早發(fā)現(xiàn)、預防及治療。DILI發(fā)病機制包含直接損害、間接損害、免疫損害、線粒體失活、炎性反應和其他因素，不僅是單一因素影響DILI的發(fā)生，上述各發(fā)病機制間常相互影響，因此，研究DILI發(fā)病機制及治療時應充分考慮上述各發(fā)病因素間的作用關系。

2治療DILI的藥物

2.1多烯磷脂酰膽堿是磷脂的一種，可從大豆中獲得，細胞膜及亞細胞膜的成分中均有該物質。其在功能上比人體的磷脂更有優(yōu)勢，因為多烯磷脂酰膽堿在化學結構上與內源性磷脂一致。當該藥通過口服或靜脈進入人體后，首先到達并保持大部分匯集于肝臟，通過自身構成成分優(yōu)勢進入肝細胞，并以完整的分子與肝細胞膜及細胞器膜相結合，通過直接影響膜結構使受損的肝功能和酶活力恢復正常，具有調節(jié)肝臟的能量平衡、促進肝組織再生、將中性脂肪和膽固醇轉化成容易代謝的形式等作用，推薦為抗肝細胞損傷治療的臨床首選藥物。

2.2硫普羅寧是含游離巰基的甘氨酸衍生物，可以清除自由基，保護肝線粒體結構和多種物質代謝酶，促進肝細胞修復和再生，幫助肝臟排泄重金屬及藥物，起到保護肝臟的作用。多年來作為肝功能改善藥廣泛應用于臨床，可以明顯改善肝酶、膽紅素等指標，療效顯著，聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿可以起到協(xié)同作用。

2.3還原型谷胱甘肽是一種臨床上常用的護肝藥物，具有改善肝臟功能和緩解肝臟損害的功效。還原型谷胱甘肽中半胱氨酸的巰基是高度親核的，是異生物或者其代謝物激發(fā)的親電物的主要靶結構，從而對主要親核位點起保護作用。還原型谷胱甘肽對多種物質如水楊酸及酒精誘發(fā)的細胞毒性有保護作用，可以增強肝臟解毒的功能[4]。臨床上也常將復方甘草酸單銨和還原型谷胱甘肽聯(lián)合用藥，取得良好的抗炎護肝、改善患者臨床癥狀的效果。

2.4熊去氧膽酸是一種無毒性的親水膽酸，能競爭性地抑制毒性內源性膽酸在回腸的吸收。通過激活鈣離子、蛋白激酶C組成的信號網(wǎng)絡，并通過激活分裂活性蛋白激酶來增強膽汁淤積肝細胞的分泌能力，使血液及肝細胞中內源性疏水膽酸濃度降低，達到抗膽汁淤積的作用。臨床聯(lián)合應用多烯磷脂酰膽堿、還原型谷胱甘肽及茵梔黃注射液等常規(guī)保肝降酶治療的基礎上給予熊去氧膽酸，對于膽汁淤積型或混合性肝損傷的治療具有推廣價值。

2.5甘草酸苷類目前臨床應用的甘草酸苷類藥物有甘草酸單銨、復方甘草酸單銨、甘草酸二銨、異甘草酸鎂等，其中復方甘草酸單銨主要由甘草酸單銨、甘氨酸鹽酸半胱酸銨組成。鹽酸半胱氨酸在體內可轉換為必需蛋氨酸并可合成膽堿和肌酸，膽堿是一種抗脂肪肝物質，對由砷劑、巴比妥類藥物、四氯化碳等有機物質引起的中毒性肝炎，蛋氨酸有治療和保護肝功能作用。臨床證實復方甘草酸單銨用于DILI治療時療效明顯，且可縮短病程[5]。甘草酸二銨作用于肝臟時，在促進肝臟再生、肝損細胞修復等方面效果突出[6]。因此針對有炎性反應的肝臟，該藥可抑制炎性反應，保護殘存肝細胞，促進肝細胞再生。此外，甘草酸二銨有膜穩(wěn)定作用，其通過增強肝細胞對毒性物質的耐受能力，在治療DILI的表現(xiàn)中也有不俗的效果。異甘草酸鎂為18α-甘草酸，是新型的甘草酸制劑，具有分布迅速、消除速度慢、抗炎保肝作用強及不良反應少的特點，還能促進膽汁分泌和排泄，在改善患者臨床體征上明顯優(yōu)于甘草酸二銨。

2.6糖皮質激素一般認為，藥物及其代謝產物同肝細胞膜特異性蛋白結合成為抗原是導致肝損傷的重要原因之一[7]，同時與機體的免疫功能亢進、內毒素血癥等因素有關，激素可在早期階段降低機體反應性，減輕靶細胞的免疫性損傷而改善癥狀。除此之外，激素對免疫反應的許多環(huán)節(jié)都有抑制作用，比如激素可阻止或延緩過強的免疫導致的原發(fā)性肝損傷。因此，早期使用糖皮質激素可使大部分 DILI 重癥傾向患者癥狀得以減輕，尤其是對藥物所致肝衰竭的治療，其作用值得肯定。

2.7中藥

2.7.1護肝片其中五味子可通過增強肝細胞內蛋白質合成，進而增強肝細胞的修復與再生；柴胡可以疏肝解郁、保肝利膽；其他幾種成分也可快速降酶及增強機體的相應機能。臨床上護肝片常用于疏肝理氣，健脾消食，降低轉氨酶，可聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療，達到解除肝毒、快速降酶而起到保護肝臟的作用[8]。

2.7.2護肝寧片由丹參、虎杖、垂盆草和靈芝等組成，具有清熱利濕，益肝化瘀，舒肝止痛，退黃、降低丙氨酸氨基轉移酶的作用。其中虎杖能有效抑制血清中谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶及乳酸脫氫酶的升高，發(fā)揮抗肝損傷作用[9]。靈芝有助于機體發(fā)揮正常免疫功能，啟動肝自愈系統(tǒng)，阻斷自身免疫反應，增強體質及抵抗病毒能力[10]，具有良好的保肝降酶作用。

2.7.3其他純中藥制劑健肝樂顆粒主要由白芍、甘草等組成，具有養(yǎng)血護肝，解毒止痛，降低轉氨酶，消褪黃疸的功效，從而發(fā)揮保肝降酶的作用。臨床應用痰熱清注射液和甘利欣注射液聯(lián)合治療DILI，療效明顯優(yōu)于單用甘利欣組[11]。傳統(tǒng)名貴中藥三七，又稱金不換，有“增強免疫神藥”的美譽，現(xiàn)代實驗研究發(fā)現(xiàn)三七粉對慢性免疫性肝損傷小鼠具有一定的保護作用[12]。 清熱解毒利濕類的復方柳菊片[13]、茵梔黃注射液[14]、復方夏枯草[15]能明顯降低四氯化碳(CCl4)及D-GalN 所致小鼠ALT及AST的升高，對肝組織的形態(tài)學改變有明顯的改善和保護作用。養(yǎng)陰軟肝顆粒由枸杞、女貞子、鱉甲、丹參、郁金、當歸、白術、黃芪、茯苓、女貞子等組成，有養(yǎng)陰軟肝益氣活血之功效，實驗研究發(fā)現(xiàn)該方對慢性肝損害實驗大鼠有保護肝細胞及抗肝纖維化的作用[16]。水飛薊素是從水飛薊種子中提取的一種黃酮類化合物，具有保護細胞抗氧化應激所致自由基損傷的作用，其主要有效成分的四種異構體中以水飛薊賓的含量最高活性最強。由于水飛薊素脂溶性差，口服生物利用度低，所以將水飛薊賓與磷脂酰膽堿絡合成復合物，從而提高了生物利用度及臨床療效，常作為治療特異性肝臟疾病的輔助藥物。

2.7.4單味藥有效成分多糖的實驗研究研究發(fā)現(xiàn)中藥有效成分多糖具有保護肝細胞、降低肝酶，促進受損肝細胞修復的作用。目前研究發(fā)現(xiàn)絞股藍多糖、銀杏多糖、霍山石斛多糖、蒲公英多糖、紫心甘薯多糖、花生多糖、蟲茶粗多糖、蘆薈多糖和蘆薈苷能降低CCl4致小鼠急性肝損傷血清ALT、AST，降低MDA含量，增強SOD活性，增高GSH含量，減輕肝損傷[17-24]。

綜上所述，目前治療藥物性肝損傷的藥物均取得了較好的治療效果，其中傳統(tǒng)中藥也獲得了滿意的療效。臨床上應進一步挖掘中醫(yī)藥學寶庫，通過對單味中藥及有效成分的實驗研究，深入探索其作用機制和作用靶點，開發(fā)篩選出更多的治療DILI中藥、中藥活性成分或復方，充分發(fā)揮中醫(yī)藥在治療肝損傷方面的獨特作用。

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(2016-02-25收稿2016-03-20修回)

(責任編輯尤偉杰)

作者簡介：張守堂，本科學歷，副主任藥師。

【中國圖書分類號】R975.5