李　娜，李林臣

(1.中國石油中心醫(yī)院檢驗科，河北 廊坊 065000；2.張家口市第一人民醫(yī)院檢驗科，河北 張家口 075000)

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肺動脈高壓相關基因研究進展

李娜1，李林臣2

(1.中國石油中心醫(yī)院檢驗科，河北 廊坊 065000；2.張家口市第一人民醫(yī)院檢驗科，河北 張家口 075000)

肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension)是以肺血管阻力進行性升高、肺動脈平均壓力升高為特征，影響肺動脈循環(huán)和心臟的一種疾病[1]。研究發(fā)現肺動脈高壓的發(fā)生涉及細胞異常、分子介質和遺傳因素等多個途徑，內皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞和血小板等細胞異常參與其形成，多種血管活性物質失衡促進其發(fā)生，其中遺傳因素在其發(fā)病中起著重要的作用[2]。肺動脈高壓呈常染色體顯性遺傳，有明顯的家族聚集傾向[3]。近年來隨著基因和基因組學的發(fā)展，陸續(xù)發(fā)現了許多與肺動脈高壓相關的基因，現就相關基因綜述如下。

1BMPR2

BMPR2基因位于染色體2q33，由13個外顯子組成，編碼骨形成蛋白-2型受體，屬于TGF-β超家族。目前認為BMPR2基因突變引起功能缺陷是家族性肺動脈高壓和特發(fā)性肺動脈高壓(IPAH)的重要發(fā)病機制[4]?；蚬δ苎芯勘砻鰾MPR2激酶區(qū)的點突變和結構域異常能夠對受體功能起顯性抑制作用，使異源二聚體復合物不能形成或喪失激酶活性而阻斷下游信號通路，導致細胞過度增殖及凋亡受抑制，引起血管重構和肺動脈高壓的發(fā)生[5]。>75%的家族性肺動脈高壓和大約10%～20%的IPAH病人與BMPR2突變有關[6]。但是，并不是所有具有致病突變的家族成員都會發(fā)展成肺動脈高壓(不完全外顯)。據估計BMPR2突變攜帶者外顯率27%，并且女性(42%)外顯率高于男性(14%)[7]。

2ACVRL1

ACVRL1基因位于染色體12q13.13，由11個外顯子組成，編碼活化素受體樣激酶-1，也是一種編碼TGF-β超家族受體蛋白的基因，研究發(fā)現其突變可能促使肺動脈高壓的發(fā)生[8]。Fessel等[9]研究發(fā)現ACVRL1外顯子10中被稱為NANDOR box的區(qū)域是突變高發(fā)區(qū)，此區(qū)域基因突變顯著影響TGF-β通路的調節(jié)，繼而引起以內皮細胞、平滑肌細胞功能紊亂、增殖為特點的肺動脈高壓的發(fā)生[10]。Harrison等[11]對14例肺動脈高壓患者(13例合并HHT或HHT家族史)進行分子遺傳學研究，發(fā)現9例ACVRL1基因突變，其中1例未合并HHT的已知癥狀，僅有HHT家族史；又對1例18個月不伴有HHT的IPAH患者進行研究，發(fā)現了ACVRL1基因突變。Fujiwara等[12]也在肺動脈高壓不伴有HHT的兒童中檢測到ACVRL1突變。因此可見AVCRL1在肺動脈高壓發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。

3CAV1

CAV1基因位于染色體7q31.1，由4個外顯子組成，編碼窖蛋白。窖蛋白是胞膜窖中的重要結構蛋白，與多種信號分子相互作用，能抑制細胞生長。胞膜窖是細胞膜內陷形成的燒瓶狀的特殊膜結構，存在于多種血管細胞的胞膜表面，參與膜轉運、細胞信號傳導、膽固醇內穩(wěn)態(tài)形成和力傳導等活動[13-16]。Austin等[17]對一個患有肺動脈高壓但沒有BMPR2或者其他TGF-β超家族成員基因突變的家庭成員進行全外顯子測序，分析病人和健康對照基因發(fā)現CAV1中存在一個遺傳移碼突變(c.474delA)。此外，在一個患有IPAH小孩的CAV1基因幾乎相同的位置發(fā)現了一個新的移碼突變(c.473delC)，這兩個突變可能導致幾乎相同形式的變異窖蛋白-1，窖蛋白-1基因敲除小鼠會發(fā)生擴張型心肌病和肺動脈高壓[18]。表明CAV1突變在肺動脈高壓致病機制中發(fā)揮了作用。

4SERT

SERT基因位于17q11.1-12，由14個外顯子組成，編碼5-羥色胺轉運蛋白。Eddahibi等[19-21]研究表明低氧誘導下，肺動脈平滑肌細胞中5-羥色胺轉運蛋白表達升高，5-羥色胺轉運基因缺失小鼠耐受低氧誘導肺動脈高壓的發(fā)生。進一步研究證明，增加血漿中5-羥色胺轉運蛋白的表達可促進肺動脈平滑肌細胞增殖和肥大，引起肺血管阻力增加，肺動脈壓升高。

5KCNK3

KCNK3基因位于2p23，由3個外顯子組成，編碼鉀離子通道蛋白。Ma等[22]對肺動脈高壓家族3個病人基因進行全外顯子測序，沒有檢測到BMPR2、ACVRL1、ENG、SMAD9或者CAV1突變，但發(fā)現KCNK3發(fā)生了錯義突變c.608 p.G203D。在進一步的研究中又發(fā)現82例非家族性肺動脈高壓中有2例，230例IPAH中有3例具有另外5個雜合錯義突變(E182K,T8K,Y192C,G97R,V221L)。所有6個罕見的變異都位于高度保守蛋白質區(qū)，可能都被破壞，都在體外實驗中證實缺少鉀通道功能。提示鉀離子通道異?？赡苁欠蝿用}高壓新的致病機制。

6其他相關基因

隨著科學工作者的不斷努力，越來越多的基因被發(fā)現在肺動脈高壓發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著作用。Huang等[23]研究發(fā)現在Smad8敲除小鼠模型中，出現了與肺動脈高壓相同的臨床表現和組織病理學特征。Shintani等[24]對日本23例肺動脈高壓患者進行研究，發(fā)現不存在其他已知的肺動脈高壓相關基因突變，但確定了存在Smad8截短突變。Germain等[25]對625例病例和1525例正常對照進行全基因組關聯研究，發(fā)現CBLN2上2個SNP位點與疾病表型相關，攜帶該SNP位點患病風險增加近2倍。Nimmakayalu等[26]和Kerstjens等[27]分別研究發(fā)現在肺動脈高壓中TBX2和TBX4存在微缺失。Chaouat等[28]研究發(fā)現ENG引起遺傳性出血性毛細血管擴張癥，推測可能直接導致肺動脈高壓的發(fā)展。Melanie等[29]研究發(fā)現EIF2AK4突變可引起肺靜脈閉塞，一種常染色體隱性遺傳的肺動脈高壓。de Jesus PV[30]等在特發(fā)性肺動脈高壓全外顯子測序研究中發(fā)現新的突變基因TopBP1。

隨著人們對肺動脈高壓遺傳基因的了解，希望可用于肺動脈高壓基因治療。

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[責任編輯：李薊龍]

作者簡介：李娜(1982-)，女，技師，研究方向：醫(yī)學相關。

中圖分類號：R 543

文獻標識碼：C

DOI：10.3969/j.issn.1673-1492.2016.02.013

來稿日期：2015-11-02