王莉，俞瑾

(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院 俞瑾全國名老中醫(yī)藥傳承工作室，上?！?00090)

·學(xué)術(shù)觀點(diǎn)·

從“女子以肝為先天”到女性應(yīng)激綜合征

王莉，俞瑾*

(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院 俞瑾全國名老中醫(yī)藥傳承工作室，上海200090)

【摘要】應(yīng)激對女性健康尤其是生殖內(nèi)分泌方面影響很大，俞瑾根據(jù)中醫(yī)傳統(tǒng)理論“女子以肝為先天”，并結(jié)合自身50余年的臨床細(xì)心觀察，提出女性應(yīng)激綜合征這一概念，并按嚴(yán)重程度將其分級(jí)，提出逐級(jí)診治策略。

【關(guān)鍵詞】應(yīng)激；女性生殖；生殖內(nèi)分泌

(JReprodMed2016，25(6)：558-561)

幾千年來，中醫(yī)從理論到臨床，認(rèn)為情志對正常人和患者的影響和處理是極為重要的，《內(nèi)經(jīng)·素問·本神論連前章》：“凡治病，必察其下，適其脈，觀其志意，與其病也?！薄秲?nèi)經(jīng)·靈樞·本臟篇》：“五臟者，所以藏精神血?dú)饣昶钦咭??！?在《內(nèi)經(jīng)·素問·疏五過論》內(nèi)提出了醫(yī)者治病中的五種過失，總結(jié)曰：“離(失去親人)絕(欲斷所念)菀(思慮抑郁)結(jié)(深情難解)，憂恐喜怒，五臟空虛，血?dú)怆x守，工不能知，何術(shù)之語?！睘獒t(yī)生提出了“身心俱治”的經(jīng)典性要求。五臟各有情志所屬，心為喜、肝為怒、脾為思、肺為悲、腎為恐，雖不能對號(hào)入座，卻提示了疾病涉及臟腑和情志的功能，也就是說疾病可受不同心理、情緒狀態(tài)影響。各醫(yī)家對情志與疾病的關(guān)系均有論述，清代名醫(yī)陳修圓在《醫(yī)學(xué)實(shí)在易》的“問證篇”中將明代張景岳《景岳全書·傳忠錄》的“十問篇”修改為“十問歌”，在第十問中特別加入問“因”，傳頌至今，突出了對情緒影響疾病這個(gè)問題的重視。在五行的生克乘侮關(guān)系中，肝主條達(dá)，有調(diào)暢氣機(jī)、藏血調(diào)血、調(diào)節(jié)情志、促進(jìn)脾胃的運(yùn)化、疏利三焦、并維持五臟氣血運(yùn)行的主要功能。五臟之中歷來以肝和情緒的關(guān)系最突出。

中醫(yī)以陰陽分男女，在辨證論治中對男女有一定區(qū)別，特別強(qiáng)調(diào)了女性心理因素對健康和疾病的影響?！端貑枴り庩杽e論》：“二陽之病發(fā)心脾，有不得隱曲，女子不月，其傳為風(fēng)消，其傳為賁奮者死?！倍柺鞘株柮鞔竽c經(jīng)和足陽明胃經(jīng)，二陽之病表示不受谷和便秘。“有”意為“由于”抑郁(不得隱曲)傷及心和脾(木生火、傷神，木克土)，繼之枯瘦如柴(傳為風(fēng)消——風(fēng)指木，消指枯瘦)，氣血無以養(yǎng)沖脈而閉經(jīng)，而后喘咳氣促(傳為賁奮)心肺衰竭，在幾千年前確是個(gè)要命的事。如今細(xì)細(xì)體會(huì)，這一句話在當(dāng)今是指因情緒抑郁，而造成神經(jīng)-代謝-內(nèi)分泌調(diào)控紊亂所致的疑難癥神經(jīng)性厭食癥。古人早就把“不得隱曲”為由，和“風(fēng)消”、“不月”串在一起，提示精神與代謝功能及性腺軸相關(guān)。歷代醫(yī)家對女性情緒的關(guān)注均較重視，如金元?jiǎng)⑼晁亍端貑柌C(jī)氣宜保命集篇》：“婦人童幼天癸未行之間，皆屬少陰；天癸既行皆從厥陰論之；天癸已絕，乃屬太陰經(jīng)也?！?認(rèn)為成年女性常見的焦慮、憂郁、煩躁、睡眠障礙等各種慢性心理應(yīng)激癥狀與肝相關(guān)。尤其清代葉天士在《臨癥指南醫(yī)案》中提出“女子以肝為先天”，被后世醫(yī)家所推崇。月經(jīng)的異常等多要考慮肝郁氣滯，氣滯血瘀等證，近代婦科各家們也常以治肝腎為先。

心理、精神因素在西醫(yī)就是“應(yīng)激(stress)”，是指機(jī)體在各種內(nèi)外環(huán)境因素以及社會(huì)因素刺激時(shí)，出現(xiàn)的全身性生理心理非特異性適應(yīng)反應(yīng)。不同應(yīng)激源能通過五官和皮膚等，經(jīng)外周神經(jīng)上傳，和包括大腦皮層、邊緣系統(tǒng)、下丘腦等核區(qū)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生復(fù)雜聯(lián)系引起不同反應(yīng)，主要分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、多種細(xì)胞因子等影響體內(nèi)平衡。近半世紀(jì)來，國外有很多這方面的報(bào)道和著作，1991年Genazzani教授等[1]主編的《Stress》一書，集中了59位權(quán)威專家，從應(yīng)激的神經(jīng)通路入手，對習(xí)性、神經(jīng)心理紊亂、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、生殖功能、胎兒腦發(fā)育及免疫功能等方面，論述了應(yīng)激引起的細(xì)胞、分子水平散向全身的復(fù)雜作用。從大的方面講，應(yīng)激中除了腦內(nèi)前額皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)中紋狀體神經(jīng)元床(BNST)、杏仁核、海馬回直接可有神經(jīng)纖維分泌CRH影響到促性腺激素釋放激素(GnRH)神經(jīng)元外，主要均匯注到激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，下丘腦-室旁核(PVN)的小細(xì)胞釋放CRH，促使垂體水平前阿黑皮質(zhì)素(POMC)裂解為促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、β-內(nèi)啡肽(β-EP) 和促黑皮質(zhì)素(MSH)。ACTH又作用于腎上腺皮質(zhì)使其大量分泌皮質(zhì)醇 (糖皮質(zhì)激素)，高水平皮質(zhì)醇反饋性抑制下丘腦和垂體釋放CRH和ACTH，但因PVN內(nèi)抗利尿素(AVP)的支撐，ACTH水平不下降，高皮質(zhì)醇無以減少。平時(shí)交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮亦上傳邊緣系統(tǒng)，促進(jìn)CRH系的分泌。故血漿中高皮質(zhì)醇水平被認(rèn)為是考察機(jī)體是否處于應(yīng)激狀態(tài)或應(yīng)激強(qiáng)度的重要指標(biāo)，這種亢奮現(xiàn)象可抑制性腺軸、免疫功能，并干擾胰島素受體后途徑，導(dǎo)致代謝綜合征等，交感神經(jīng)興奮中的高兒茶酚胺水平負(fù)向調(diào)節(jié)其有溶脂作用的腎上腺素能β2受體數(shù)量，使機(jī)體更肥胖。就目前的簡單理解，應(yīng)激就像一張網(wǎng)罩住了全身起作用[2-3]。

自2007年后，國外開始報(bào)道了原來發(fā)現(xiàn)的一個(gè)可抑制黑色素瘤生長的物質(zhì)kisspeptin(親吻素)可和G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，近年來證實(shí)下丘腦弓狀核內(nèi)的親吻素對性腺中樞GnRH有負(fù)反饋?zhàn)饔茫陆?jīng)中期可通過下丘腦視前區(qū)的前周邊側(cè)核(AVPV)內(nèi)的雌激素受體(ERα)大量增加引起GnRH的正反饋誘導(dǎo)排卵。這為過去β-內(nèi)啡肽釋放耗竭導(dǎo)致GnRH峰出現(xiàn)而促排卵的發(fā)現(xiàn)又增加了新依據(jù)。多個(gè)報(bào)道確定腦內(nèi)的CRH可對抗親吻素水平而影響排卵作用。因此，CRH不僅直接抑制GnRH的釋放，并能夠直接或通過垂體分泌更多β-內(nèi)啡肽抑制垂體LH釋放和抑制卵巢合成雌激素，還可從對抗親吻素的角度干擾GnRH釋放的正常狀態(tài)[3-5]。

近年來，有報(bào)道男女CRH和親吻素的作用和水平有不同，女性對同樣應(yīng)激環(huán)境產(chǎn)生的應(yīng)激狀態(tài)比男性高2倍或以上。眾多從鼠類到猴的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果均同上述，雄性者：(1)垂體內(nèi)和血中皮質(zhì)醇結(jié)合蛋白(CBG)水平比雌性者低2倍，因此應(yīng)激中血高皮質(zhì)醇水平和垂體皮質(zhì)激素運(yùn)載蛋白(CBG)結(jié)合較少，皮質(zhì)醇對垂體的ACTH抑制性比雌性者大，不易產(chǎn)生持續(xù)性高血皮質(zhì)醇；(2)睪酮(T)抑制PVN核內(nèi)AVP分泌，使垂體內(nèi)ACTH失去支持，易受高皮質(zhì)醇水平的抑制；(3)睪酮可刺激視前區(qū)(POA)和PVN內(nèi)抑制性神經(jīng)肽類γ-氨基丁酸(GABA)的神經(jīng)元，使雄性的應(yīng)激狀態(tài)易受抑制；而雌二醇(E2)相反，在細(xì)胞內(nèi)影響GABA的限速酶作用，還可抑制GABA信息從邊緣系統(tǒng)傳遞到PVN等神經(jīng)核，使應(yīng)激反應(yīng)少受抑制；(4)動(dòng)物去睪丸后，不僅睪酮下降，血皮質(zhì)醇水平亦下降，雄性動(dòng)物去腎上腺后，不僅皮質(zhì)醇下降，血睪酮水平也下降[6]；⑸雄性在下丘腦內(nèi)親吻素水平遠(yuǎn)低于雌性，因此CRH對親吻素的對抗對生殖軸的影響不如雌性影響大。故雌性應(yīng)激反應(yīng)遠(yuǎn)大于雄性，其生殖功能亦較易受到抑制[2-6]。

隨著社會(huì)文明的日益進(jìn)步，工作和生活節(jié)奏的進(jìn)一步加快，特別是現(xiàn)代女性肩負(fù)著工作和家庭的雙重?fù)?dān)子，長期處于一個(gè)較高應(yīng)激狀態(tài)之下，女性生殖功能往往會(huì)受到軀體應(yīng)激和心理應(yīng)激等多種應(yīng)激源的影響，引發(fā)一系列臨床生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，故生殖軸功能亦成為觀察應(yīng)激(尤其是女性)影響血皮質(zhì)醇水平的標(biāo)志之一。當(dāng)機(jī)體處于身心應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，高血皮質(zhì)醇可抑制GnRH/LH水平，引起女性無排卵、黃體功能不足，肥胖及不孕等不良后果。有報(bào)道幼年應(yīng)激對機(jī)體的影響可以延續(xù)到成年以后[5，7]，因此當(dāng)前的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究也證實(shí)了“女子以肝為先天”等中醫(yī)理論的指導(dǎo)意義。

上世紀(jì)八十年代俞瑾在進(jìn)行針刺促排卵的機(jī)理研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)針刺可以使β-內(nèi)啡肽不斷釋放，降低到很低水平，而減弱它對中樞GnRH/LH釋放的抑制而出現(xiàn)促排卵現(xiàn)象[8]。當(dāng)時(shí)在門診遇到一位干瘦而皮膚發(fā)黑的閉經(jīng)少女，她厭食、執(zhí)拗、便秘，舌暗脈細(xì)弦數(shù)，符合了上述《內(nèi)經(jīng)》關(guān)于“二陽之病發(fā)心脾，有不得隱曲，女子不月，……”理論。測血FSH、LH只有0.3～0.4 U/L，E2、T水平極低，而血皮質(zhì)醇水平很高。當(dāng)時(shí)考慮針刺能否像降低β-內(nèi)啡肽一樣使ACTH下降，從而降低皮質(zhì)醇水平？遂按中醫(yī)辨證肝旺腎虛、子盜母氣，用清肝益腎補(bǔ)脾法，取穴太沖、三陰交、足三里隔日針刺。太沖為肝經(jīng)原穴(原穴是臟腑真氣輸注于經(jīng)絡(luò)的穴位)，是肝經(jīng)五腧穴中的腧穴，性屬木，可瀉肝火，三陰交是在脾經(jīng)，乃肝脾腎三經(jīng)之會(huì)穴，是婦女病常用穴。足三里是足陽明經(jīng)腧穴中合穴屬土，用以扶脾健胃。針刺一周，患者進(jìn)食，第二周體重增加，膚色轉(zhuǎn)紅潤，并開始有少量透明白帶，于是綜合心理、鍛煉、清肝補(bǔ)腎健脾中藥及雌孕激素序貫治療，數(shù)月即有BBT雙相，各項(xiàng)內(nèi)分泌指標(biāo)恢復(fù)正常，性情轉(zhuǎn)溫和，二年治療后赴美國學(xué)習(xí)結(jié)婚并生子。此病例啟示俞瑾產(chǎn)生人體的精神神經(jīng)生殖內(nèi)分泌是密切相關(guān)的想法。俞瑾在其后10余年觀察18例神經(jīng)性厭食患者，情況略有不同，以針刺為主的綜合治療均產(chǎn)生明顯臨床效果，不僅性激素恢復(fù)正常，且原來低血瘦素水平也明顯恢復(fù)正常。

這些臨床病例觀察啟發(fā)俞瑾產(chǎn)生了全身可能存在網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系的觀點(diǎn)。近35年的臨床實(shí)踐中，俞瑾教授逐漸創(chuàng)立女性生命網(wǎng)絡(luò)調(diào)控學(xué)說[9]，總結(jié)出存在“女性應(yīng)激綜合征”，并按照她對幾萬例患者的經(jīng)驗(yàn)，初步形成了診斷標(biāo)準(zhǔn)和分級(jí)及各級(jí)的治療方案。

“女性應(yīng)激綜合征”定義：因精神壓力而引起月經(jīng)失調(diào)、不孕等生殖功能異?；虺霈F(xiàn)功能性焦慮、抑郁癥狀的病癥。臨床出現(xiàn)心煩、失眠等癥狀，舌淡暗，脈不靜；至少伴有血皮質(zhì)醇升高或血LH的下降現(xiàn)象。女性應(yīng)激綜合征可存在于不孕癥、不育癥、卵巢功能低下(包括卵巢儲(chǔ)備功能低下、無排卵月經(jīng)、黃體功能不全、月經(jīng)稀少、閉經(jīng)、PCOS、小卵泡綜合征等表現(xiàn))、流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎、腫瘤等病癥中。其依據(jù)是中醫(yī)理論中“女子以肝為先天”，女性少血而肝陰不足。俞瑾教授將女性應(yīng)激綜合征分為5級(jí)：

1級(jí)：月經(jīng)失調(diào)，不孕，血皮質(zhì)醇升高，但血FSH、LH等性激素水平尚正常。治宜加調(diào)肝法，如方中入柴胡、香附、王不留行、黃芩等；隔天針刺太沖、三陰交。

2級(jí)：月經(jīng)失調(diào)，不孕，血皮質(zhì)醇升高，血FSH、LH水平下降，E2水平下降或PRL水平上升。治宜加清肝法，方中再加炒麥芽、丹皮、炒山梔；隔天針刺太沖、三陰交、膻中、印堂、百會(huì)(《靈樞》：肝經(jīng)…上貫膈，布脅肋，循咽喉之后，上入頏顙(喉頭)，連目系，上出額，與督脈會(huì)于巔。)。

3級(jí)：閉經(jīng)，血皮質(zhì)醇升高，血FSH、LH水平下降，E2、T水平下降。治宜上藥外加全蝎、蜈蚣除驚；隔天針刺上穴加肝俞、脾俞、腎俞。

4級(jí)：神經(jīng)性厭食，體重下降，血皮質(zhì)醇升高，血FSH、LH水平均小于1 U/L，血E2、T水平下降，瘦素水平下降。治宜上藥外，重點(diǎn)以針刺從太沖、三陰交、足三里開始，再按辨證加入以上諸穴；雌孕激素序貫周期治療至BBT雙相時(shí)，改用炔雌醇周期治療。

5級(jí)：飽食性厭食，溺愛異常多食、吐后再食，閉經(jīng)，體重下降，血皮質(zhì)醇升高，F(xiàn)SH、LH水平均小于1 U/L，E2、T水平下降，瘦素水平下降。治療同4級(jí)。

治療以上每一級(jí)病癥時(shí)必須結(jié)合心理治療，了解患者心理問題，為之解脫困境是更重要的治療。同時(shí)也必須注意對生殖功能異常的處理。俞瑾教授對腎主生殖的研究貫穿她的一生事業(yè)，認(rèn)為《內(nèi)經(jīng)·素問·上古天真論》“女子…二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子。”中，任脈通是內(nèi)外生殖道發(fā)育完全得“通”，而唯太沖脈盛，才能性腺軸成熟，按月排卵、在任脈通的基礎(chǔ)上來月經(jīng)和有生育。故有月經(jīng)而無排卵，是太沖脈因種種原因而未盛，是天癸將至未達(dá)或未成熟的表現(xiàn)，當(dāng)以補(bǔ)腎為主。男性亦是腎主生殖。但唯女性以肝為先天較突出，故在處理其性腺功能時(shí)，必須考慮女性這個(gè)特點(diǎn)，結(jié)合“乙癸同源”、“沖任系于肝腎”理論，在臨床診治中注意二者不同程度的結(jié)合問題。

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[編輯：羅宏志]

From “l(fā)iver is innate basis of women” to female stress syndrome

WANG Li，YU Jin*

Obstetrics&GynecologyHospitalofFudanUniversity；Yujin’sNationalPrestigiousTraditionalChinesePhysician’sExperienceInheritanceStudio，Shanghai200090

【Abstract】Stress has a great influence on female health，especially reproductive endocrinology. Yu Jin proposed female stress syndrome according to Traditional Chinese Medicine theory of “l(fā)iver is innate basis of women” combined with her more than 50 years’ clinical observation. Female stress syndrome was classified according to severity. Now Yu Jin proposed a stepwise diagnosis and treatment strategy.

【Key words】Stress；Female reproduction；Reproductive endocrinology

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.06.014

【收稿日期】2015-12-15；【修回日期】2016-01-19

【基金項(xiàng)目】上海市中醫(yī)藥三年行動(dòng)計(jì)劃重大研究項(xiàng)目(ZYSNXD-CC-ZDYJ035)；上海市高級(jí)中西醫(yī)結(jié)合人才培養(yǎng)項(xiàng)目(ZY3-RCPY-4-2004)

【作者簡介】王莉，女，山東梁山人，博士，主任醫(yī)師，中西醫(yī)結(jié)合生殖內(nèi)分泌專業(yè).(*通訊作者，Email：jyu@shmu.edu.cn)