周鵬軍　張堃　呂向坤　樊薇　黃霞　李林麗

071000　河北省保定市，中國人民解放軍第252醫(yī)院婦產(chǎn)科(周鵬軍、張堃、呂向坤)；河北省保定市第五醫(yī)院婦產(chǎn)科(樊薇、黃霞)；河北省涿州市中醫(yī)院婦產(chǎn)科(李林麗)

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·論著·

甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合治療異位妊娠療效觀察

周鵬軍張堃呂向坤樊薇黃霞李林麗

071000河北省保定市，中國人民解放軍第252醫(yī)院婦產(chǎn)科(周鵬軍、張堃、呂向坤)；河北省保定市第五醫(yī)院婦產(chǎn)科(樊薇、黃霞)；河北省涿州市中醫(yī)院婦產(chǎn)科(李林麗)

【摘要】目的觀察甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合治療異位妊娠的療效。方法選取34例符合保守治療條件的異位妊娠患者作為研究對象，均采用甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合治療。用藥后觀察14 d，觀察治療效果和不良反應(yīng)，并對比用藥前后患者血清絨毛膜促性腺激素(β-HCG)水平、孕酮水平、包塊直徑的變化。結(jié)果用藥14 d后，34例患者中有10例達(dá)到顯效，15例達(dá)到有效，9例無效，總有效率為73.53%。用藥期間患者出現(xiàn)胃腸道不適10例、白細(xì)胞下降6例、肝功能異常2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為52.94%。用藥前后患者血清β-HCG水平、孕酮水平、包塊直徑差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合治療異位妊娠效果滿意，雖然不良反應(yīng)較多，但可使大多數(shù)異位妊娠患者避免手術(shù)痛苦。

【關(guān)鍵詞】甲氨蝶呤；米非司酮；異位妊娠；臨床療效

當(dāng)受精卵由于各種原因的影響而著床于子宮腔以外的部位時即發(fā)生異位妊娠，俗稱宮外孕，一般以輸卵管部位的異位妊娠最常見。隨著妊娠物的生長，體積不斷增加，可撐破著床部位的黏膜和黏膜下組織，造成輸卵管破裂而引起大出血，其病情兇險，進展迅速，如治療不及時可能引起失血性休克而造成患者死亡[1]。在過去較長的一段時間內(nèi)，臨床對于異位妊娠的治療方法以手術(shù)取出妊娠物為主，但無論是切除患側(cè)輸卵管還是切開輸卵管取出妊娠物均會破壞女性生殖系統(tǒng)的完整性，手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后并發(fā)癥多，不利于術(shù)后再次妊娠。此外，手術(shù)和麻醉存在著一定的風(fēng)險，給患者造成巨大的心理負(fù)擔(dān)[2]。近年來隨著實驗室絨毛膜促性腺激素(β-HCG)檢測技術(shù)敏感性的提高和陰道B超等新型影像學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，多數(shù)異位妊娠可得到早期診斷，這也為藥物保守治療提供了有利條件[3]。本研究探討了采用甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合治療異位妊娠的療效，報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料隨機選取2013年7月至2015年6月34例符合保守治療條件的異位妊娠患者作為研究對象，年齡23～35歲，平均年齡(29±5)歲；體重49～68 kg，平均體重(54±8)kg。所有患者有明確的停經(jīng)史，停經(jīng)時間38～52 d，平均停經(jīng)時間(45±7)d；通過病史詢問發(fā)現(xiàn)既往妊娠次數(shù)0～4次，平均妊娠次數(shù)(1.9±0.5)次；生育次數(shù)0～2次，平均生育次數(shù)(1.2±0.4)次；其中輸卵管妊娠32例，卵巢妊娠2例。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)所有患者均于停經(jīng)后出現(xiàn)腹痛、下腹墜脹、陰道不規(guī)則出血等癥狀，尿妊娠試驗結(jié)果陽性或弱陽性，β-HCG結(jié)果高于正常值，但未超過2 000 U/L，β-HCG值322～1 985 U/L，平均β-HCG值(1 215±215)U/L。B超檢查結(jié)果提示一側(cè)附件存在包塊，直徑3.2～4.0 cm，平均包塊直徑為(3.6±0.9)cm。所有患者進入本研究時生命體征平穩(wěn)，意識清楚，無進行性腹痛加重，輸卵管妊娠未破裂，有保留生育功能的需求，并符合保守治療的指征，自愿接受保守治療，在充分了解用藥方案后簽署知情同意書。研究對象治療前均進行血常規(guī)、凝血四項、肝腎功能、B超等檢查，排除合并肝腎功能障礙、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、B超下可見液性暗區(qū)、藥物過敏、過敏體質(zhì)、存在用藥禁忌證等患者。

1.3治療方法所有患者均自愿接受甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合治療。取注射用甲氨蝶呤(江蘇恒瑞藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：1.0 g，國藥準(zhǔn)字H32026197)50 mg肌內(nèi)注射[4]。米非司酮片(北京紫竹藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：10 mg，國藥準(zhǔn)字H20010633)口服治療，劑量為50 mg/次，2次/d[5]。治療期間嚴(yán)密觀察患者生命體征、腹痛、陰道出血等情況，第1周每3天查1次血β-HCG，以后每周查1次β-HCG，每周復(fù)查B超。如1周后血β-HCG下降幅度小或無明顯下降，則重復(fù)注射甲氨蝶呤50 mg。

1.4觀察指標(biāo)用藥期間禁止飲酒、避免同時服用對肝腎功能有害的藥物[6]。用藥后觀察14 d，觀察治療效果和不良反應(yīng)。分別于用藥前后抽取靜脈血進行血清β-hCG檢測，采用B超檢查觀察妊娠物包塊大小。對比用藥前后患者血清β-HCG水平、包塊直徑的變化。觀察期間如患者發(fā)生腹痛加劇、內(nèi)出血等異位妊娠破裂癥狀，立即轉(zhuǎn)為手術(shù)治療[7]。

1.5評價標(biāo)準(zhǔn)顯效：用藥14 d后腹痛、腹脹、陰道不規(guī)則出血等臨床癥狀消失，實驗室檢查結(jié)果提示血清β-hCG水平下降至正常范圍，超聲檢查結(jié)果提示包塊消失；有效：用藥14 d后腹痛、腹脹、陰道不規(guī)則出血等臨床癥狀減輕，實驗室檢查結(jié)果提示血清β-hCG水平持續(xù)下降幅度但未降至正常范圍，可繼續(xù)治療，包塊直徑較用藥前縮?。粺o效：用藥14 d后腹痛、腹脹、陰道不規(guī)則出血等臨床癥狀仍存在甚至加重，實驗室檢查結(jié)果提示血清β-hCG水平未下降或下降幅度<15%，或出現(xiàn)反跳，包塊直徑未縮小或增大[8]。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2結(jié)果

2.1治療效果用藥14 d后，34例患者中顯效10例(29.41%)，有效15例(44.12%)，無效9例(26.47%)，總有效率為73.53%。

2.2不良反應(yīng)用藥期間患者出現(xiàn)胃腸道不適10例(29.41%)，白細(xì)胞下降6例(17.65%)，肝功能異常2例(5.88%)，不良反應(yīng)發(fā)生率為52.94%。

2.3用藥前后患者血清β-HCG值、孕酮水平、包塊直徑比較用藥前患者血清β-HCG值為(1 215±215)U/L，孕酮值為(24.4±6.4)ng/ml，包塊直徑為(3.6±0.9)cm；用藥14 d后患者血清β-HCG值為(395±88)U/L，孕酮值為(8.3±2.1)ng/ml，包塊直徑為(1.8±0.5)cm。用藥前后患者血清β-HCG水平、孕酮水平、包塊直徑差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1　用藥前后患者血清β-HCG值、孕酮水平、包塊直徑比較　±s

3討論

異位妊娠是臨床常見的婦科急腹癥之一，受精卵由于各種原因未能成功到達(dá)宮腔而著床于宮腔外的部位，其中輸卵管部位妊娠占異位妊娠的95%以上，是臨床最常見的異位妊娠類型。異位妊娠的發(fā)生與盆腔炎癥引起的輸卵管不通暢密切相關(guān)[9]。由于異位妊娠時受精卵的著床部位黏膜、黏膜下組織較薄，隨著妊娠物長大可導(dǎo)致輸卵管破裂、出血。以往臨床對于異位妊娠患者的治療常采用開腹手術(shù)切除妊娠囊和出血部位的病灶組織，雖然手術(shù)能達(dá)到迅速止血的目的，但手術(shù)同時也破壞了女性生殖系統(tǒng)的完整性，對患者造成巨大的創(chuàng)傷[10]。此外手術(shù)造成的盆腔感染、粘連等問題還會引發(fā)繼發(fā)性不孕，廣大患者尤其是有生育要求的患者往往不愿意接受[11]。

隨著婦科診療技術(shù)的進步和臨床醫(yī)生對異位妊娠警惕性的提高，大多數(shù)異位妊娠患者在妊娠早期即可獲得明確的診斷，使治療時機大大提前，為藥物保守治療創(chuàng)造了有利條件。目前對異位妊娠的藥物保守治療已在婦科臨床普遍開展，以其獨特的臨床優(yōu)勢而廣受歡迎。保守治療方法在殺死胚胎、促進盆腔積血吸收的同時又避免了手術(shù)創(chuàng)傷，為患者今后再次妊娠創(chuàng)造條件、樹立信心。同時藥物保守治療也降低了異位妊娠的治療費用，避免了手術(shù)和麻醉風(fēng)險。其中甲氨蝶呤和米非司酮是目前臨床用于異位妊娠保守治療的代表藥物[12]。

甲氨蝶呤是一種二氫葉酸還原酶抑制劑，可阻斷二氫葉酸向具有生物活性的四氫葉酸轉(zhuǎn)化，從而干擾葉酸的代謝過程，阻礙DNA、RNA、蛋白質(zhì)的合成，從而促進細(xì)胞凋亡，以往曾應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療，可起到良好的抑制腫瘤細(xì)胞增生的作用，主要作用于細(xì)胞周期的S期[13]。對異位妊娠患者應(yīng)用甲氨蝶呤可抑制胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞增生，滋養(yǎng)細(xì)胞對甲氨蝶呤具有高度敏感性，用藥后滋養(yǎng)細(xì)胞、絨毛組織受到破壞，有利于促進胚胎組織壞死、脫落、吸收。但甲氨蝶呤的毒副作用也不容小覷，用藥后患者可能出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)(口腔炎、惡心、嘔吐、腹瀉)、骨髓抑制(白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)下降)、肝腎功能損害、脫發(fā)、皮疹等，其中以胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制較常見，在臨床應(yīng)用過程中應(yīng)注意對癥治療，以減輕不良反應(yīng)給患者造成的痛苦[14]。

米非司酮是一種孕激素受體拮抗劑，可產(chǎn)生強大的抗孕酮作用?？诜追撬就桥R床常用的藥物流產(chǎn)方法，對各期妊娠均有良好的引產(chǎn)作用。米非司酮通過競爭結(jié)合孕激素受體，引起靶器官蛻膜組織發(fā)生缺血、變性、壞死、脫落，進而間接影響絨毛組織的供血、供氧。米非司酮可促進內(nèi)源性前列腺素釋放，抑制黃體生成素、卵泡刺激素的分泌，從而使黃體萎縮，依賴黃體發(fā)育的妊娠囊發(fā)生壞死，包塊縮小、消失。甲氨蝶呤與米非司酮治療異位妊娠的作用機制、作用靶點不同，聯(lián)合應(yīng)用時可起到良好的協(xié)同增效作用[15,16]。

本研究中34例采用甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合治療的異位妊娠患者用藥14 d后10例達(dá)到顯效，15例達(dá)到有效，9例無效，總有效率為73.53%。提示，采用甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合治療異位妊娠療效良好，使絕大多數(shù)異位妊娠患者可以免除手術(shù)痛苦。用藥期間患者出現(xiàn)胃腸道不適10例、出現(xiàn)白細(xì)胞下降6例、肝功能異?；颊叱霈F(xiàn)2例，不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)52.94%。這一結(jié)果提示，采用甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合治療異位妊娠的不良反應(yīng)較強，約有半數(shù)以上患者發(fā)生胃腸道不適、骨髓抑制、肝功能損害等不良反應(yīng)。在臨床工作中應(yīng)重視預(yù)防和處理不良反應(yīng)，盡量減輕不良反應(yīng)對異位妊娠患者造成的痛苦。用藥后34例異位妊娠患者血清β-HCG平均值由用藥前的(1 215±215)U/L下降至(395±88)U/L，孕酮由用藥前的(24.4±6.4)ng/ml下降至(8.3±2.1)ng/ml，包塊直徑平均值由用藥前的(3.6±0.9)cm縮小至(1.8±0.5)cm。這一結(jié)果提示，甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合治療異位妊娠可促進胚胎死亡、吸收，促進包塊消除，降低血β-hCG水平和孕酮水平。

本研究結(jié)果表明,甲氨蝶呤與米非司酮聯(lián)合治療異位妊娠效果滿意，雖然不良反應(yīng)較多，但可使大多數(shù)異位妊娠患者避免手術(shù)痛苦。

參考文獻(xiàn)

1郭愛哲.米非司酮與甲氨蝶呤聯(lián)合中藥治療異位妊娠80例.中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2013，11：52.

2周秀芬，徐運川.米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤保守治療異位妊娠臨床療效觀察.安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010，45：591-592.

3李真子，李力，鄭秀惠，等.中西醫(yī)結(jié)合治療異位妊娠152例臨床分析.重慶醫(yī)學(xué)，2010，39：2649-2650.

4裴海英，張大微，吳欽蘭，等.甲氨蝶呤聯(lián)合宮外孕Ⅱ號方與米非司酮治療異位妊娠的隨機對照試驗.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2012，12：168-172.

5鐘世貞.甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠90例臨床觀察.廣西醫(yī)學(xué)，2011，33：845-846.

6劉曉利，董金虎.中西醫(yī)聯(lián)合保守治療異位妊娠80例臨床觀察.鄭州大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2015，2：146-148.

7王愛香.米非司酮與甲氨蝶呤治療異位妊娠的比較.中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2011，8：73-74.

8Barnhart KT，Gosman G，Ashby R，et al.The medical management of ectopic pregnancy：meta analysis comparing single dose and multidose regimens.Obstet Gynecol，2003，101：778-784.

9劉久英，張兵.甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮保守治療異位妊娠48例.廣東醫(yī)學(xué)，2012，33：2345-2346.

10張國瓊.甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠的作用探討.河北醫(yī)學(xué)，2015，3：1439-1441.

11徐學(xué)山，程桂鳳.甲氨喋呤聯(lián)合米非司酮保守治療異位妊娠的療效觀察.實用臨床醫(yī)藥雜志，2010，14：56-57.

12傅紅梅，胡琴.甲氨喋呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠.中國臨床醫(yī)學(xué)，2011，18：696-698.

13Hodoglugil NN，Asian D，Bertan M，et al．Intrauterine devices use and some issues related to sexually transmitted disease screening and oc-currence.Contraception，2000，61：360-364.

14鄭硯秋，張寶震，黃秀茹，等.米非司酮聯(lián)合甲氨喋呤治療異位妊娠84例療效觀察.西部醫(yī)學(xué)，2011，23：884-885.

15陳洪.甲氨喋呤配伍米非司酮治療異位妊娠療效觀察.臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2010，9：1565，1568.

16張宣,邵莉進,李淑賢.三種藥物治療方案對未破裂異位妊娠的療效觀察.河北醫(yī)藥,2010,32:2347-2348.

(收稿日期：2015-09-23)

【中圖分類號】R 714.22

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1002-7386(2016)06-0913-03

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.06.039