任梅榮 趙博

【摘要】女性抑郁癥的發(fā)病率明顯高于男性，約為男性的兩倍，但國內(nèi)外研究機制甚少。腦源性神經(jīng)生長因子（BDNF）表達的變化與抑郁癥的發(fā)病特別是性別差異性具有相關(guān)性。BDNF是否為中醫(yī)的藥效學起效靶點之一，是中醫(yī)對于治療抑郁癥的一個新思路和對策。

【關(guān)鍵詞】抑郁癥；腦源性神經(jīng)生長因子；性別差異

【Abstract】The incidence of female depression was significantly higher than that of male， about two times of male， but the mechanism of domestic and foreign research is little.. The changes of brain source nerve growth factor （BDNF） expression are related to the gender difference in the onset of depression， especially for sex differences. Whether BDNF is one of the targets for pharmacodynamics of TCM， and a new way for treating depression by TCM.

Keywords： Depression； BDNF ； Gender Difference

Fund Assistance： The incidence of depression in female was significantly higher than that of male， twice as much as male， but the research mechanism is very little at home and abroad. The changes in the expression of brain derived neurotrophic factor （BDNF） were correlated with the incidence of depression in particular. BDNF is one of the targets for the efficacy of traditional Chinese medicine， and is a new way.

Project supported： The Science and Technology Research Funds of Guizhou Province，[GEPH J（2013）2067].

Health and Family Planning Commission of GuiZhou Province， The Science and Technology Research Funds Project [gzwjkj2014-1-040].

前言

腦源性神經(jīng)生長因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中對神經(jīng)元的分化、生長和維持神經(jīng)元正常生理功能起著關(guān)鍵作用，BDNF在抑郁癥中作用的發(fā)現(xiàn)是近幾年對抑郁癥發(fā)病機制的一項重要發(fā)現(xiàn)。BDNF和抑郁癥的性別差異是否也具有相關(guān)性，是新的研究方向。

1 腦源神經(jīng)營養(yǎng)因子

BDNF是哺乳動物腦內(nèi)分布最廣泛含量最高的神經(jīng)營養(yǎng)因子，其在1982年由Brade等首次從豬腦提取液中提取純化[1]。BDNF廣泛的分布于整個神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、骨和軟組織等部位，但主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達，在海馬和皮質(zhì)的含量最高。它不僅分布于胞體，在突出中也有分布[4]。1991年Ozcelik等明確了人類的BDNF基因[2]。BDNF基因位于11pl-3和大鼠12號染色體上，屬于堿性蛋白質(zhì)，其成熟形式有119個氨基酸，等電點約為10。BDNF在體液中以非共價鍵二聚體的形式存在，主要由β折疊和無規(guī)則卷曲二級結(jié)構(gòu)組成，分子中有六個胱氨酸殘基，可以形成三個二硫鍵。BDNF基因中某些調(diào)節(jié)原件調(diào)控著BDNF基因的表達，如神經(jīng)細胞限制性沉默原件（neuron-restrictive silencer element， NRSE），鈣反應元件（calcium CARE）等[3]。BDNF的受體有低親和性受體，分別為低親和性P75和高親和性受體P145及TrkB。

在腦的發(fā)育過程中，前期BDNF表達水平很低，從胎齡15天到出生后2周內(nèi)開始逐漸增高[4]。Anita E. Aurty等認為BDNF對人類腦發(fā)育和可塑性起著至關(guān)重要的作用，其與各種精神類的疾病發(fā)病有關(guān)，如精神分裂、重癥抑郁癥等[5]。在BDNF與受體結(jié)合后，它可以促進背根節(jié)、三叉神經(jīng)節(jié)、節(jié)狀節(jié)、巖節(jié)及三叉神經(jīng)中腦核等感覺神經(jīng)元的存活和突起生長，并且阻止感覺神經(jīng)元的死亡[6]。BDNF能維持中腦多巴胺神經(jīng)元、基底前腦膽堿能神經(jīng)元的存活、分化及功能表達[6]。BDNF對神經(jīng)元的損傷修復與再生有重要作用，對腦缺血、癲癇、帕金森以及神經(jīng)疾病尤其是廣泛性焦慮都有著重要的臨床價值[7]。BDNF對胚胎期神經(jīng)元的作用，影響到成人期腦多項功能包括神經(jīng)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，與腦的可塑性的密切相關(guān)，因而其對學習和記憶有一定的促進作用。

2 腦源性生長因子與抑郁癥

Duman等在2006年提出“神經(jīng)營養(yǎng)假說學”，認為神經(jīng)網(wǎng)絡對外界環(huán)境變化的適應性發(fā)生異常，從而產(chǎn)生情緒的異常。根據(jù)此學說，而腦部BDNF表達降低和功能下調(diào)可能導致其發(fā)生，那么包括BDNF的各種神經(jīng)營養(yǎng)因子都直接影響了抑郁癥的發(fā)病[8].Campbell S等指出，BDNF濃度下降導致海馬復合體HC體積縮小，神經(jīng)突出減少，角質(zhì)細胞減少，細胞毒性增加等，這些都是導致抑郁癥發(fā)病的危險因素[9]。 田競等認為BDNF影響抑郁癥神經(jīng)元前體細胞的分化和遷移而影響抑郁癥可能是通過調(diào)控大鼠海馬神經(jīng)元前體細胞微管相關(guān)蛋白DCX的表達而達到的[10]。王丹認為BDNF的抗抑郁作用可能是通過抑制細胞內(nèi)一氧化氮合酶iNOS的表達，從而保護腦組織而起作用的[11]。

大量的動物實驗證明，BDNF與抑郁癥有密切的關(guān)系。心理性和物理性的應激能使小鼠海馬BDNF的表達下降。Dwivedi研究發(fā)現(xiàn)長期注射皮質(zhì)酮和束縛應激的大鼠海馬BDNF表達減少，BDNFmRNA表達下降，并出現(xiàn)海馬萎縮[12]。Duman等發(fā)現(xiàn)，給小鼠3周左右抗抑郁劑及ECT治療，其海馬部位的BDNFmRNA表達增加[8]。夏薇、趙華等對20只SD大鼠進行CUMS造模，與正常對照組10只大鼠進行行為學研究對比和免疫組化法檢測海馬BDNF基因的表達，發(fā)現(xiàn)抑郁組BDNF陽性細胞數(shù)量與正常對照組相比減少，提示抑郁癥大鼠海馬BDNF基因水平表達降低[13]。

多項臨床實驗研究也表明BDNF在抑郁病人發(fā)病的過程中發(fā)揮著重要的作用。Lee B H等比較未治療患者組與對照組的血清BDNF濃度，結(jié)果顯示，患者組的血清BDNF濃度低于對照組[14]。Karege F等比較性別年齡均衡的抑郁癥治療組與對照組的血清BDNF濃度。結(jié)果顯示，患者組的血清BDNF濃度低于對照組[15]。李莉?qū)σ钟舭Y患者和健康對照者進行血清BDNF檢測比較，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血清BDNF呈現(xiàn)異常狀態(tài)，低于健康對照組[16]。

通過對重癥自殺抑郁患者的尸檢研究，檢測其腦部組織，特別是海馬、前額皮質(zhì)中的BDNF發(fā)現(xiàn)，BDNF顯著低于正常人群，而死前進行了抗抑郁藥物治療的患者海馬的BDNF水平居中[17]。D Taliaz等對重癥抑郁患者死后大腦進行尸檢，發(fā)現(xiàn)長期服用抗抑郁藥的患者海馬區(qū)BDNF表達增加，服用過抗抑郁藥物的重癥患者海馬區(qū)BDNF免疫反應比未服藥者增強[18]。

3.BDNF與抑郁癥的性別差異性

3.1 BDNF的性別差異

抑郁癥的發(fā)病具有明顯的性別差異，研究發(fā)現(xiàn)女性的患病率幾乎是男性的兩倍[19]。

Monteggia LM.等研究發(fā)現(xiàn)，將BDNF基因敲除，雄性小鼠表現(xiàn)活躍但并沒有出現(xiàn)抑郁的相關(guān)行為，而雌性小鼠的抑郁樣行為則顯著增加，且BDNF基因的缺失對抗抑郁藥地昔帕明的治療作用有削弱[20]。在正常健康人群中，血清BDNF濃度并無明顯的性別差異[21-24] 。Huang等研究發(fā)現(xiàn)BDNF血漿水平的降低及在服用抗抑郁藥后升高只在女性患者中才有統(tǒng)計學意義[21]。有學者發(fā)現(xiàn)，在抑郁癥患者的人群中，女性的比例比男性大，男性的BDNFmRNA水平比女性要高[22]。李洪毅對首發(fā)重癥抑郁癥和正常對照組進行統(tǒng)計研究，發(fā)現(xiàn)病例組血清BDNF濃度低于正常組，而女性的血清BDNF濃度高于男性[23]。但是，也有研究提示BNDF并無明顯的性別特異性。李曉照等在臨床中發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者血清BDNF水平?jīng)]有明顯的性別差異[24]。夏天光等對性別年齡不同的抑郁癥患者和健康對照者進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)血清BDNF濃度與性別沒有明顯的相關(guān)性[25]。王俊對抑郁癥患者進行漢密爾頓抑郁量表及貝克抑郁自評量表進行評分，發(fā)現(xiàn)治療前抑郁癥組血漿BDNF濃度明顯低于正常人群，而與性別無明顯相關(guān)[26]。

BDNF濃度在抑郁癥患者人群中是否具有性別差異性，BDNF濃度的改變是否對抑郁癥不同性別的患者具有臨床治療指導意義，目前尚有爭議，因此對BDNF的進一步研究非常有意義和必要。

3.2 BDNF的基因多態(tài)性

BDNF具有多個基因多態(tài)性位點，目前與抑郁癥相關(guān)且受關(guān)注的主要是G196A和Val66Met基因。李含秋等采用病例對照研究的方法，對抑郁癥患者和正常對照人群檢測BDNF G196A基因，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者BDNF基因A等位基因的頻率高于對照組，BDNF G196A等位基因是抑郁癥的發(fā)病危險因素[27]。李娜等對陜西省抑郁癥患者與健康對照組進行對比研究，發(fā)現(xiàn)Val66Met在患者中的分布無差異，但其可能與抑郁癥患者的認知功能有關(guān)[28]。Aguilera和Wichers等的基因研究顯示BDNF Va166Met多態(tài)性的人群更易罹患抑郁癥[29-30].Franklin T B等研究發(fā)現(xiàn)，BDNF Va166mMet多態(tài)性對男性重癥抑郁癥的發(fā)生較女性有更加重要的作用[31]。

女性抑郁癥發(fā)病率高于男性以及抗抑郁癥藥物的性別差異，因為缺失新的方法和思路來觀察應用研究，性別差異一直影響著臨床診療水平的提升。如果把BDFN作為抗抑郁的靶點，應用于對抑郁癥動性別發(fā)病機制研究，對進行BDNF蛋白和BDNFmRNA基因表達變化分析，發(fā)現(xiàn)其表達變化的規(guī)律或性別差異表達，鑒定出與抑郁癥發(fā)病直接相關(guān)基因和雌性易感性?？梢酝黄茊螐闹袠羞f質(zhì)變化無法發(fā)現(xiàn)男女性別差異的困惑。

4 中醫(yī)藥對策

有多項實驗研究發(fā)現(xiàn)，BDNF腦內(nèi)含量的增加和BDNFmRNA表達的增加，對抑郁癥有一定的治療作用。海馬內(nèi)灌流BDNF能在抑郁模型動物，包括習得性無助和強迫游泳應激模型大鼠產(chǎn)生明顯的抗抑郁效應。田競等向成功建立抑郁癥模型的30只大鼠腦室注射0.5μgBDNF，取腦組織，經(jīng)相應技術(shù)手段檢測后發(fā)現(xiàn)，注射組大鼠海馬區(qū)域的海馬神經(jīng)元前體細胞微管相關(guān)蛋白Doublecortin陽性細胞數(shù)相對于為注射組明顯增多[32]。類似的實驗，Shirayama等亦將BDNF蛋白直接灌注到抑郁模型大鼠腦中，強迫游泳實驗和習得模型實驗顯示，注射BDNF具有抗抑郁作用[33]。Berton等對大腦基因表達譜的測量顯示，抗抑郁劑與阻礙BDNF的分子通道有相當程度的重疊。敲掉BDNF基因，對抑郁癥有一定的影響，類似于慢性抗抑郁藥物的治療效果[34]。

最近有研究顯示BDNF水平對重癥抑郁癥的治療和預后有指標性的作用。研發(fā)抗抑郁癥的中藥頗多。中醫(yī)講究辨證論治，一人一方。對于抑郁癥能夠分型論治，臨床根據(jù)個人的情況不同會有藥物的加減化裁。柴胡疏肝散可明顯改善大鼠抑郁狀態(tài)的表現(xiàn)，其機制可能與增加海馬、額葉、杏仁核區(qū)、BDNF及其受體TrkB mRNA表達有關(guān)[35]。解憂方能明顯上調(diào)慢性應激性抑郁模型大鼠海馬BDNF、TrkB的表達，通過對BDNF和其受體的表達調(diào)控，發(fā)揮其營養(yǎng)神經(jīng)元、抗抑郁的作用[36]。枳菊解憂湯的抗抑郁作用可能海馬與前腦皮層BDNF表達的上調(diào)有關(guān)[37]等等。

由此可見中醫(yī)藥藥效學作用良好，與中醫(yī)重視辨證論治密不可分。早有葉天士提出“女子以肝為先天”的理論，將個人差異特別是性別差異考慮進來，治療時方劑有化裁加減。如果BDNF是中醫(yī)藥作用于抑郁癥的靶點之一，那么中醫(yī)藥的藥效學作用是否是通過提高BDNF的含量而起到作用的，BDNF的含量差異是否是導致抑郁癥性別差異的原因之一，中藥療效的性別差異性是否也是因為BDNF的性別差異而引起的。把BDNF作為抑郁癥性別差異的靶點具有一定的開創(chuàng)性意義，為抑郁癥發(fā)病理論和治療提供新理論、新思路和新方向，再發(fā)現(xiàn)“女子以肝為先天”理論的物質(zhì)載體，提高中藥臨床應用的針對性、指向性、準確性，也可以為中藥藥效學研究開辟新途徑。

【參考文獻】

[1]Barde YA， Edgar D，Thoenen H.Purification of a new neurotrophic factor from mammalian brain[J].EMBO JOUR NAL，1982，1（5）：549-553.

[2]Ozcelik T， Rosenthal A， Francke U. Chromosomal mapping of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 genes in man and mouse[J].Genomics，1991，10（3）：569-575.

[3]Timmusk T， Palm K. Lendahl U， et al. Brain-derived neurotrophic factor expression in vivo is under the control of neuron-restrictive silencer element[J].J Biol Chem， 1999，274（2）：1078-1084.

[4]武衡，黎杏. 群腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與神經(jīng)干細胞[J].國外醫(yī)學腦血管疾病分冊，2003，11（2）：128-131.

[5]Anita E.Autry，Lisa M. Monteggia，Brain-derived neurotrophic factor and neuropsychiatric disorders[J].Pharmacol Rev. 2012，64（2）：238-258.

[6]曾趙軍. 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子對神經(jīng)損傷的修復與再生[J]. 國外醫(yī)學：生理、病理科學與臨床分冊，2001，21（4）：317-319.

[7]周子恩，丁文龍. 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及其在中樞神經(jīng)損傷修復中的作用[J].解剖科學進展，2009，15（3）：324-328.

[8]Duman RS， Monteggia LM. A neurotrophic model for stress-related mood disorders[J]. Bio Psychiatry，2006， 59（12）：1116-1127.

[9]Campbell S， Macqueen G. The role of the hippocampus in the pathophysiology of major depression[J].J Psychiatry Neurosci. 2004，29（6）：417-426.

[10]田競，楊忠，吳喜貴等. 腦室注射BDNF對抑郁癥大鼠海馬神經(jīng)元前體細胞微管相關(guān)蛋白Doublecortin表達的影響，免疫學雜志[J]. 2009，25（3）：353-356.

[11]王丹. 海馬BDNF和iNOS與慢性應激抑郁的關(guān)系[J].信陽師范學院學報，2010，23（2）：237-241.

[12]Dwivedi Y， Brain-derived neurotrophic factor role in depression and suicide[J].Neuropsychiatr Dis Treat.2009； 5（4）： 433-449.

夏薇，趙華等. 實驗性抑郁癥大鼠韁核和海馬BDNF基因表達[J]. 中國免疫學雜志，2005，21（4）：277-279.

[14]Lee BH， Kim H， Park SH， et al. Decreased plasma BDNF level in depressive patients. Journal of Affect Disord[J]. 2007，101（1-3）：239-244.

[15]Karege F， Bondolfi G， Gervasoni N， et al. Low brain-derived neurotrophic factor（BDNF） levels in serum of depressed patients probably results from lowered platelet BDNF release unrelated to platelet reactivity[J].Biol Psychiatry，2005，57（9）：1068-1072.

[16]李莉. 抑郁癥患者血清CRP、BDNF及微量元素變化的研究[J].中國當代醫(yī)藥，2014，21（17）：99-103.

[17]Martinowich K， Manji H， Lu B. New insights into BDNF function in depression and anxiety[J].Nat Neurosci.2007，10（9）：1089-1093.

[18]D Taliaz， N Stall， et al. Knockdown of brain-derived neurotrophic factor in specific brain sites precipitates behaviors associated with depression and reduces neurogenesis[J].Molecular Psychiatry，2010，15（1）：80-92.

[19]Mohammadi MR， Davidian H， Noorbala AA， et al. An epidemiological survey of psychiatric disorders in Iran[J]. Clinical Practice and Epidemiology in Metal Health. 2005，26：1-16.

[20]Monteggia L M， Luikart B， Barrot M， et al. Brain-derived neurotrophic factor conditional knockouts show gender differences in depression-related behaviors[J].Biol Psychiatry，2007，61（2）：187-197.

[21]Huang T L， Lee C ， Liu Y L. Serum brain-derived neurotrophic factor levels in patients with major depression： effects of antidepressants[J]. J Psychiatr Res ， 2008， 42（7）：521-525.

[22]董愛國，趙麗麗等.BDNF在抑郁癥發(fā)病機制中的作用及其抗抑郁作用機制的研究進展[J]，中國醫(yī)療前沿，2011，6（6）：16-18.

[23]李洪毅. 首發(fā)抑郁癥患者血清BDNF濃度，Val66Met多態(tài)性及臨床癥狀關(guān)聯(lián)研究[D]，昆明醫(yī)學院，2011

[24]李曉照，陳澤奇，胡隨瑜等.抑郁癥患者血清BDNF水平與相關(guān)因素分析[J]. 中國臨床心理學雜志，2005，3（13）：312-342。

[25]夏天光. 抑郁癥患者血清腦源性神經(jīng)生長因子、皮質(zhì)醇及其比值的變化和臨床意義[D]，河北醫(yī)科大雜志，2013.

[26]王俊. 抑郁癥患者血漿腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平及基因的相關(guān)性研究[D]，2012.

[27]李含秋，王西林等.腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子G196A基因多態(tài)性與抑郁癥及認知功能的關(guān)系[J]，新醫(yī)學，2012，43（7）：466-470.

[28]李娜、高成閣、陳策等.BDNF基因多態(tài)性與抑郁癥及認知功能的關(guān)聯(lián)研究[J]，西安交通大學學報，2012，33（6）：756-759.

[29]A guilera M ，Arias B， Wichers M ，et al. Early adversity and 5-HTT/BDNF genes： new evidence of gene-environment interactions on depressive symptoms in general population[J]. Psychol Med，2009，39（9）：1425-1432.

[30]Wichers M， Kenis G， Jacobs N， et al. The BDNF Val（66）Met×5-HTTLPR×child adversity interaction and depressive symptoms： an attempt at replication[J]. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet，2008，147B（1）：120-123.

[31]Franklin T B， Perrot Sinal T S. Sex and ovarian steroids modulate brain-derived neurotrophic factor（BDNF） protein levels in rat hippocampus under stressful and non-stressful conditions[J].Psychoneuroendocrinology，2006，31（1）：38-48.

[32]田競、楊忠、吳喜貴等.腦室注射BDNF對抑郁癥大鼠海馬神經(jīng)元前體細胞微管相關(guān)蛋白Doublecortin表達的影響，免疫學雜志[J].2009，25（3）：353-356.

[33]Shirayama Y， Chen AC， Nakagawa S， et al. Brain-derived neurotrophic factor produces antidepressant effects in behavioral models of depression[J]. J Neuroscl，2002，22（8）：3251-3261.

[34]Berton O， Mcclung CA， Dileone RJ， et al. Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress[J]. Science， 2006， 311（5762）： 864-868.

[35]鄧穎、張春虎等.柴胡疏肝散及其拆方對抑郁模型大鼠行為及海馬、杏仁核、額葉BDNF及其受體TrkB的影響[J]。中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011；10（31）：1373-1378.

[36]徐向東，鄭三霞，解憂方對抑郁大鼠模型海馬BDNF及受體TRKB表達的影響[J]. 遼寧中醫(yī)藥大學學報，2008；10（8）：161-162.

[37]孔宏，宋倩等.枳菊解郁湯對抑郁模型小樹學習記憶能力及海馬和前腦皮層BDNF表達的影響[J]。曲阜師范大學學報，2010，36（2）：113-117.