魏 文，湯坤龍，陳文軒，李黎明，林 毅

（1．天津醫(yī)科大學研究生院，天津300070；2.天津醫(yī)科大學總醫(yī)院泌尿外科，天津300052）

論著

單側腎上腺切除術治療雙側腎上腺大結節(jié)增生療效分析

魏 文1，2，湯坤龍2，陳文軒2，李黎明2，林 毅2

（1．天津醫(yī)科大學研究生院，天津300070；2.天津醫(yī)科大學總醫(yī)院泌尿外科，天津300052）

目的：探討單側腎上腺切除術治療雙側腎上腺大結節(jié)增生（AIMAH）的可行性。方法：回顧性分析確診為AIMAH的19例患者（男性11例，女性8例）的臨床表現(xiàn)、實驗室及影像學檢查、病理結果、治療及預后。結果：內(nèi)分泌檢查血漿皮質醇晝夜節(jié)律變化消失，24 h尿游離皮質醇升高，促腎上腺皮質激素釋放激素（ACTH）受抑制或正常，小劑量地塞米松抑制試驗均不受抑制，8例大劑量地塞米松抑制試驗受到抑制。18例行單側腎上腺切除術治療，病理示腎上腺皮質結節(jié)性增生。10例臨床型庫欣綜合征患者單側腎上腺切除術后3～6個月庫欣綜合征消失，平均隨訪3年，庫欣綜合征無復發(fā)。另外2例臨床型庫欣綜合征患者術后復發(fā)分別予對側腎上腺全切除術、次全切除術，術后庫欣癥狀緩解，給予糖皮質激素替代治療。6例亞臨床庫欣綜合征患者，術后高血壓高血糖均有改善。結論：單側腎上腺切除術治療雙側腎上腺大結節(jié)增生是有效安全的手段。

雙側腎上腺大結節(jié)增生；庫欣綜合征；單側腎上腺切除術

雙側腎上腺大結節(jié)增生（AIMAH）是導致皮質醇增多的一種罕見原因，以往認為采取雙側腎上腺切除治療可以獲得根治，但這種方法近年來已少用。因患者術后需要終身服用糖皮質激素替代，并且容易出現(xiàn)腎上腺皮質功能低下。目前普遍認為單側腎上腺切除術治療雙側AIMAH效果確切，術后皮質醇增多癥表現(xiàn)消失，而且不用長期激素替代，同時提高了生活質量，為多數(shù)患者所接受。本文回顧性分析我院2000年1月-2013年12月確診為雙側AIMAH的19例患者的臨床資料，進一步探討單側腎上腺切除術治療雙側AIMAH的可行性。

1 對象與方法

1.1 一般資料 本組19例，術前腎上腺CT提示雙側腎上腺多發(fā)大小不等結節(jié)，最大側腎上腺直徑大于3 cm。腎上腺內(nèi)分泌檢查提示促腎上腺皮質激素非依賴型皮質醇增多。術后病理回報結節(jié)樣或腺瘤樣增生，確診為雙側腎上腺大結節(jié)增生。男性11例，女性8例，年齡40～73歲，平均年齡52歲，其中12例患者以滿月臉、水牛背、向心性肥胖、皮膚紫紋等典型庫欣綜合征表現(xiàn)就診，另外7例患者因影像學檢查發(fā)現(xiàn)雙側腎上腺病變伴有高血壓或糖尿病、四肢乏力等非典型庫欣綜合征表現(xiàn)就診，臨床上將缺乏典型庫欣綜合征表現(xiàn)的患者稱為亞臨床型。19例患者收縮壓150～190 mmHg，舒張壓110～130 mmHg。

1.2 輔助檢查

1.2.1 實驗室檢測 8∶00血漿皮質醇：476～1320nmol/L，平均值：865.05 nmol/L，標準差：235.95 nmol/L；夜間0點血皮質醇：384～1100nmol/L，平均值：700.42nmol/L，標準差：172.56nmol/L（正常值：138～688nmol/L）。24 h尿游離皮質醇：247～3250nmol，平均值：973.31nmol，標準差：794.60 nmol（正常值：80～294 nmol/24 h）。促腎上腺皮質激素釋放激素（ACTH）：2.7～19 pmol/L，平均值：11.68 pmol/L，標準差：4.97 pmol/L（正常值：0～10 pmol/L）。小劑量地塞米松抑制試驗均不受抑制，8例大劑量地塞米松抑制試驗受到抑制。其中6例患者伴有低血鉀，血鉀：2.4～3.4 mmol/L，平均值：2.87mmol/L，標準差：0.38 mmol/L；臥位血漿醛固酮范圍：409.96～678.65 pmol/L，平均值：462.59 pmol/L，標準差：116.34pmol/L（正常值：138.5～484.75pmol/L）；血漿腎素：0.4～0.76ng/mL，平均值：0.66 ng/mL，標準差：0.08 ng/mL（正常值：0.05～0.79 ng/mL）

1.2.2 影像學檢查 19例患者均行腎上腺CT平掃及強化，均顯示雙側腎上腺多發(fā)軟組織結節(jié)密度影，最大結節(jié)直徑為7 cm，其中7例患者單側腎上腺結節(jié)大于4 cm，失去了正常腎上腺的形態(tài)。CT強化表現(xiàn)為：輕度均勻強化，早期強化后迅速廓清。見圖1。

1.3 治療方法 19例患者中18例行后腹腔鏡下單側腎上腺全切術，依據(jù)CT檢查結果，擇有最大腎上腺結節(jié)側做首次腎上腺切除。雙側腎上腺結節(jié)大小差別不大時（＜1 cm），擇右側腎上腺切除作為首次腎上腺切除。其中2例單側腎上腺切除術后分別予對側腎上腺切除術、次全切除術治療。1例拒絕行手術治療，行密切隨訪觀察治療。

圖1 雙側腎上腺CT強化表現(xiàn)

2 結果

術后剖開腎上腺標本，見金黃色均勻一致多發(fā)結節(jié)，其內(nèi)未見到色素沉著。一側腎上腺標本重量23～65 g（正常腎上腺重量約5 g），見圖2。術后病理回報:腎上腺組織切面可見多個大小不等金黃色結節(jié)，結節(jié)直徑2．8～7 cm，腎上腺皮質結節(jié)樣增生。光鏡下可以見到增生的結節(jié)主要由大透明細胞及小致密細胞組成。結節(jié)間皮質未見萎縮。

18例患者行CT檢查提示較大側腎上腺切除術，其中10例臨床型庫欣綜合征患者，術后3個月到半年內(nèi)，庫欣綜合征表現(xiàn)消失，平均隨訪3年，未再出現(xiàn)滿月臉、水牛背、皮膚紫紋等典型的庫欣表現(xiàn)，復查血尿皮質醇均恢復正常。術后3個月、之后1年復查1次CT，對側腎上腺較前無顯著改變（腎上腺結節(jié)直徑改變＜0．5 cm）；另外2例臨床型患者分別術后2個月、1年庫欣綜合征復發(fā)，分別給予對側腎上腺全切術、次全切除術，隨訪至今，未出現(xiàn)庫欣綜合征及腎上腺皮質功能低下的表現(xiàn)，如惡心、嘔吐等。術后均給予口服糖皮質激素替代治療。雙側腎上腺全切除患者未出現(xiàn)尼爾森綜合征。6例患者為亞臨床型庫欣綜合征，以高血壓或糖尿病控制差等癥狀為主，術后5例患者血壓恢復到正常范圍，1例患者降壓藥物的使用劑量下調(diào)。其中3例伴有糖尿病，2例空腹血糖恢復正常范圍，1例繼續(xù)胰島素治療。1例患者為老年73歲亞臨床型雙側腎上腺大結節(jié)增生，首次CT檢查發(fā)現(xiàn)右側腎上腺結節(jié)大小約3．0 cm，左側腎上腺結節(jié)大小約2．5 cm，該患者行保守密切觀察治療，隨訪至今6年，復查雙側腎上腺CT未見結節(jié)明顯增大?；颊呷晕闯霈F(xiàn)典型的庫欣綜合征表現(xiàn)。尿24 h皮質醇檢測結果為683 nmol/L。血漿皮質醇晝夜節(jié)律變化消失。

圖2 AIMAH患者一側腎上腺切除大體標本

3 討論

雙側腎上腺大結節(jié)增生是導致皮質醇增多癥中的一種罕見的病因類型[1]。作為促腎上腺皮質激素釋放激素非依賴型的一種，其在促腎上腺皮質激素非依賴型庫欣綜合征患者中占到＜2%。發(fā)病機制尚不明確，研究表明可能與多種異位受體的表達及遺傳有關。其中包括抑胃肽、兒茶酚胺、血管升壓素、促黃體生成素、5羥色胺等受體的異常激活[2]。男女發(fā)病比例大致為1∶1。在本研究中，男女比例分布大致符合。

臨床上根據(jù)有無典型的庫欣綜合征表現(xiàn)，如滿月臉、皮膚紫紋、向心性肥胖、多血質面容分為臨床型及亞臨床型，腎上腺內(nèi)分泌通常有血漿皮質醇晝夜節(jié)律消失，血皮質醇升高，24 h尿游離皮質醇超出正常范圍，小劑量地塞米松抑制試驗不被抑制；由于受到來自雙側腎上腺過度分泌的皮質醇的負反饋調(diào)節(jié)，垂體分泌的ACTH多處于抑制狀態(tài)，實驗室檢查表現(xiàn)為小于5 pmol/L。血漿ACTH是隨著皮質醇分泌的升高而逐漸被抑制的，當ACTH完全被抑制時，ACTH＜5 pmol/L，此時大劑量地塞米松抑制試驗不被抑制[3]。本組ACTH2．7～19 pmol/L，平均11．7 pmol/L，其中11例＞10 pmol/L，這些患者受到皮質醇升高的負反饋，ACTH未完全受到抑制，大劑量地塞米松抑制試驗未完全受到抑制。對于具有典型臨床表現(xiàn)的雙側腎上腺大結節(jié)增生患者，通過腎上腺內(nèi)分泌檢查可以確診。由于B超及CT查體的普及，腎上腺偶發(fā)瘤的患者逐漸增加。因影像學檢測發(fā)現(xiàn)雙側腎上腺結節(jié)，不伴有典型的庫欣綜合征的表現(xiàn)，多出現(xiàn)高血壓或糖尿病等非典型表現(xiàn)，仍可以發(fā)現(xiàn)血漿皮質醇晝夜節(jié)律、尿24 h游離皮質醇、ACTH、大小劑量地塞米松抑制試驗出現(xiàn)異常加以診斷。因為缺乏庫欣綜合征的臨床表現(xiàn)，亞臨床型雙側腎上腺大結節(jié)增生的病人是臨床診斷工作中的一個難題，此類病人ACTH不完全受到抑制，在進行CRH試驗時ACTH升高。有報道由亞臨床進展到臨床型歷時很長，可以7年[4]，有可能造成延誤治療。因此定義亞臨床型為血皮質醇輕中度升高，尿24 h游離皮質醇升高，小劑量地塞米松抑制試驗不受抑制，ACTH可以大于10 pmol/L[5]。腎上腺皮質分泌亢進主要是由于腎上腺皮質細胞數(shù)目的增多而并非單個細胞皮質醇合成能力旺盛。在AIMAH中，糖皮質激素合成相對來說是低效率的過程，這緣于在類固醇合成過程中幾個關鍵酶表達水平下降，同時我們發(fā)現(xiàn)血漿中皮質醇合成的前體物質增加，這證明了單個腎上腺細胞合成激素的過程是低效率的[3，6]。盡管雙側腎上腺多發(fā)結節(jié)樣增生，但是單個皮質細胞的激素合成效率降低，這種不協(xié)調(diào)可以解釋那些缺乏臨床表現(xiàn)的亞臨床型患者。

影像學檢查可見到雙側腎上腺受累，CT檢查可以顯示雙側腎上腺彌漫性增厚，側肢增厚，面積增大，并且可以見到多發(fā)結節(jié)，整體觀類似“生姜樣”[7]。當雙側腎上腺結節(jié)大于5 cm，正常腎上腺形態(tài)通常消失，表現(xiàn)為腎上腺極不規(guī)則。腎上腺增生通常需要與垂體微小腺瘤引起促腎上腺皮質激素釋放激素的過度分泌導致的雙側腎上腺增生及原發(fā)性色素性腎上腺結節(jié)性增生（PPNAD）相互鑒別，前者通過檢測ACTH及垂體MRI可以鑒別。對于后者，腎上腺結節(jié)的大小一般1 cm左右，發(fā)病年齡較輕，多見于青春后期或成年早期[8]，術中標本剖面可見到色素沉著，不同于原發(fā)性腎上腺大結節(jié)增生的均勻一致的金黃色。除此之外，與非ACTH依賴最常見的腎上腺皮質腺瘤的區(qū)別在于，由于一側腎上腺皮質醇激素分泌旺盛，繼發(fā)引起對側腎上腺的皮質功能低下，切除腎上腺皮質腺瘤術后需要常規(guī)補充糖皮質激素，而對于原發(fā)性腎上腺大結節(jié)性增生，切除一側腎上腺后，由于對側腎上腺皮質醇分泌處于分泌增強，無需使用激素替代。本研究對象中16例行單側腎上腺切除術，15例術后均未行糖皮質激素的補充，術后1年內(nèi)均未出現(xiàn)皮質醇功能低下的癥狀。復查尿24 h游離皮質醇110～173 nmol，只有1例亞臨床型患者，術后出現(xiàn)了乏力、惡心、嘔吐的癥狀，行靜脈補充氫化可的松治療，癥狀改善，分析其原因，術前對側腎上腺最大結節(jié)大小約1.8 cm，與首次切除側腎上腺最大結節(jié)大小2.8 cm相比，增生程度較輕有關。原發(fā)性腎上腺大結節(jié)增生行雙側腎上腺切除術后，不會發(fā)生尼爾森綜合征，此種現(xiàn)象間接證明了其為非ACTH依賴性這一特點[9]。

雙側腎上腺大結節(jié)增生導致腎上腺皮質分泌功能增強，主要表現(xiàn)在束狀帶過度分泌糖皮質激素，其次當腎上腺皮質功能亢進時，也會導致鹽皮質激素的過度分泌，由于醛固酮的保鈉排鉀作用，患者可以伴有低血鉀。本組研究患者中有6例患者伴有四肢乏力的表現(xiàn)，血鉀最低2.4 mmol/L。臥位血漿醛固酮范圍：409.96～678.65 pmol/L，血漿腎素：0.4～0.76 ng/mL。分析其原因，與醛固酮水平正常高值或高于正常有關，血漿腎素無明顯減低。

雙側腎上腺切除術一直以來被認為是治療雙側腎上腺大結節(jié)增生的金標準，國外學者Venanzi[10]報道了45例雙側腎上腺大結節(jié)增生患者，行腹腔鏡雙側腎上腺切除術后，庫欣綜合征表現(xiàn)消失，無手術相關并發(fā)癥出現(xiàn)。術后給予終身糖皮質激素替代治療，效果滿意。國內(nèi)學者鐘山[11]報道了3例雙側腎上腺切除治療AIMAH患者，其中1例術后7 d內(nèi)發(fā)生皮質功能危象死亡，另外2例患者術后終身糖皮質激素替代治療。但是隨著研究的深入，其安全受到挑戰(zhàn)。眾所周知，糖皮質激素替代和增加疾病的發(fā)病率及降低預期壽命有關，并且不會消除由于壓力因素導致腎上腺危象的風險[12]。本研究中18例患者行單側腎上腺切除術，其中12例有臨床型庫欣綜合征的表現(xiàn)，10例術后3個月到半年內(nèi)，滿月臉、皮質紫紋、向心性肥胖等庫欣癥狀消失，平均隨訪3年，庫欣綜合征的表現(xiàn)無復發(fā)，復查血尿皮質醇均恢復正常。另外2例臨床型庫欣患者單側腎上腺切除術后復發(fā)分別予對側腎上腺全切術、次全切除術。此2例患者術前CT檢查雙側腎上腺大結節(jié)最大直徑相差不大，其中1例保留側腎上腺最大結節(jié)大?。?.5 cm）與首次切除一側腎上腺大?。?.0 cm）相比體積明顯超出正常范圍，仍保持皮質醇分泌過度升高，繼而導致庫欣綜合征復發(fā)。因為AIMAH中，皮質醇增多主要由于腎上腺皮質細胞數(shù)目增多引起，而非單個腎上腺細胞類固醇激素合成功能亢進所導致。6例亞臨床患者，術后5例患者血壓恢復到正常范圍，1例患者降壓藥物的使用劑量下調(diào)，其中3例伴有糖尿病患者，2例空腹血糖恢復正常范圍，1例血糖仍需胰島素治療，可能與原發(fā)性2型糖尿病有關。術后1年內(nèi)未出現(xiàn)腎上腺皮質功能低下。復查尿24 h游離皮質醇及血漿皮質醇晝夜節(jié)律變化均正常。所有單側腎上腺切除術后患者復查CT均未見到對側腎上腺進行性增大。我們可以認為單側腎上腺切除術是安全有效的治療雙側腎上腺大結節(jié)增生的手段。雙側腎上腺切除術最大的弊端在于迫使患者終身服用糖皮質激素替代治療，并且使得他們很容易出現(xiàn)腎上腺皮質不全危象。

雙側腎上腺切除已不再是雙側腎上腺大結節(jié)增生外科治療的唯一手段，通過研究發(fā)現(xiàn)，單側腎上腺切除術后，患者療效確切，通過切除一側腎上腺可以將腎上腺皮質醇的分泌降低到正常范圍，術后少有對側復發(fā)的情況，并且此術式保留了一側腎上腺器官，不用擔心糖皮質激素替代的問題。綜合上述可見，單側腎上腺切除術在治療雙側腎上腺大結節(jié)增生中是有效安全的。

[1]張學斌，李漢忠.腎上腺大結節(jié)增生的外科治療[J].中華泌尿外科雜志，2007，28（2）：80

[2] Maghrabi A,Yaqub A,Denning K L,et al.Challenges in the diagnostic work-up and management of patients with subclinical Cushing’s syndrome and bilateral adrenal masses[J].Endocr Pract, 2013,19(3):515

[3] Lacroix A.ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia [J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2009,23(2):245

[4] Ohashi A,Yamada Y,Sakaguchi K,et al.A natural history of adrenocorticotropin-independent bilateral adrenal macronodular hyperplasia(AIMAH)from preclinical to clinically overt Cushing’s syndrome[J].Endocr J,2001,48(6):677

[5] Albiger N M,Ceccato F,Zilio M,et al.An analysis of different therapeutic options in patients with Cushing’s syndrome due to bilateral macronodu lar adrenal hyperplasia:a single-centre experience[J].Clin Endocrinol(Oxf),2015,82(6):808

[6] Shen W T,Lee J,Kebebew E,et al.Selective use of steroid replacement after adrenalectomy:lessons from 331 consecutive cases[J].Arch Surg,2006,141(8):771

[7]宋琦,周薇薇,蘇頸為,等.ACTH非依賴性大結節(jié)樣腎上腺增生的多層螺旋CT表現(xiàn)[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2012，28（4）:335

[8] Xu Y,Rui W,Qi Y,et al.The role of unilateral adrenalectomy in corticotropin-independent bilateral adrenocortical hyperplasias[J]. World J Surg,2013,37(7):1626

[9] Louiset E,Duparc C,Young J,et al.Intraadrenal corticotropin in bilateral macronodular adrenal hyperplasia[J].N Engl J Med,2013, 369(22):2115

[10]De Venanzi A,Alencar G A,Bourdeau I,et al.Primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,2014,21(3):177

[11]鐘山，孫?？?，劉定益，等.促腎上腺皮質激素非依賴性腎上腺皮質大結節(jié)樣增生的外科治療[J].中華泌尿外科雜志，2011，32（11）:746

[12]Grossman A,Johannsson G,Quinkler M,et al.Therapy of endocrine disease:Perspectives on the management of adrenal insufficiency: clinical insights from across Europe[J].Eur J Endocrinol,2013,169 (6):R165

（2015-11-17收稿）

R736.6

A

1006-8147（2016）03-0262-04

魏文（1988-），男，碩士在讀，研究方向：腎上腺腫瘤的診治；通信作者：林毅，E-mail:linyi6312@hotmail.com。