余金泉　陳冬瑩　張麗君　謝燕　詹鐘平

518053 深圳，香港大學(xué)深圳醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(余金泉，張麗君，謝燕)；510080 廣州，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕內(nèi)科(陳冬瑩，詹鐘平)

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干燥綜合征診斷的無(wú)創(chuàng)性分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)研究

余金泉陳冬瑩張麗君謝燕詹鐘平

518053 深圳，香港大學(xué)深圳醫(yī)院風(fēng)濕免疫科(余金泉，張麗君，謝燕)；510080 廣州，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕內(nèi)科(陳冬瑩，詹鐘平)

【摘要】目的探討不依賴(lài)于唇腺活組織病理檢查(LSGB)的無(wú)創(chuàng)性積分(NIS)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)在干燥綜合征(SS)的臨床應(yīng)用價(jià)值。方法收集76例疑診SS患者的臨床資料，分別使用NIS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)、2002年SS國(guó)際分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)(AECG分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn))進(jìn)行診斷，并以患者的眼部及口腔癥狀、體征，自身免疫抗體、LSGB陽(yáng)性及后續(xù)隨訪(fǎng)結(jié)果確定SS的診斷。比較NIS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)、AECG分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)及LSGB對(duì)于SS的診斷效能。 結(jié)果最終診斷SS 42例，排除SS 34例。SS患者與非SS患者的眼部癥狀、口腔癥狀、角膜熒光染色、組織病理學(xué)、口腔體征、合并免疫性甲狀腺疾病陽(yáng)性率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，2組間Schirmer’sⅠ 試驗(yàn)、自身抗體陽(yáng)性率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。42例SS患者中，NIS 大于4分36例，小于4分1例，等于4分5例(入組患者中，等于4分共16例，其中6例LSGB陽(yáng)性、10例陰性，陽(yáng)性的6例中5例最終確定為SS，陰性的10例均非SS)。NIS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)診斷SS的敏感度和特異度分別為97.6%和94.1%，陰性預(yù)測(cè)值和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為97.0%和95.3%，診斷準(zhǔn)確率為96.1%。NIS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)診斷SS的ROC曲線(xiàn)下面積為0.959(0.905，1.000)，診斷效能優(yōu)于AECG分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)及LSGB(P<0.05)。 結(jié)論NIS 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)于AECG分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，具有更高的診斷效能。NIS小于4分及大于4分可分別用于排除及診斷SS，對(duì)于4分的患者進(jìn)一步行LSGB可明確診斷。

【關(guān)鍵詞】干燥綜合征；分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)；診斷；無(wú)創(chuàng)性；積分

干燥綜合征(SS)是主要累及外分泌腺體的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)性的慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為唾液腺及淚腺受累所致的口眼干癥狀、腮腺腫大、甲狀腺功能受損、高免疫球蛋白血癥及多種血清自身抗體陽(yáng)性[1-2]。SS的診斷缺乏特異性檢查[3-4]。目前臨床最廣泛應(yīng)用的2002年SS國(guó)際分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)(AECG分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn))的診斷效能也欠理想。AECG分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)在原發(fā)性SS的診斷方面雖診斷敏感度高達(dá)97.2%，但特異度僅為48.6%；在繼發(fā)性SS的診斷方面雖特異度高達(dá)97.2%，但敏感度僅為64.7%[5-7]。因此美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)于2012年提出了新的國(guó)際分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，大大地提高了診斷效能，診斷敏感度和特異度分別高達(dá)93%和95%[8- 9]。2012ACR分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的弊端則是過(guò)分依賴(lài)唇腺活組織病理檢查(LSGB)。因此，我們希望設(shè)定臨床上簡(jiǎn)單、實(shí)用的新分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)自行設(shè)定無(wú)創(chuàng)性積分(NIS)進(jìn)行診斷，以減少對(duì)LSGB的依賴(lài)。為此，本研究將NIS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)與AECG分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)SS的診斷效能進(jìn)行對(duì)比。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

2013年4月至2014年9月期間在香港大學(xué)深圳醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門(mén)診就診的疑診SS患者均納入研究，這些患者主因口眼干癥狀、腮腺腫大、相關(guān)外分泌腺受累表現(xiàn)及相關(guān)自身抗體陽(yáng)性而由全科、普通內(nèi)科、眼科及口腔科轉(zhuǎn)診。

二、NIS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定

本研究采用自行設(shè)計(jì)的NIS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定主要參考了2002年AECG分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)及2012年ACR分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中的特異度項(xiàng)目[5, 9]。近年研究提示SS患者往往合并免疫性甲狀腺疾病[10, 11]。故本研究將此項(xiàng)亦納入新分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中，詳見(jiàn)表1。 本研究的NIS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)為基于患者的口腔及眼部癥狀及體征、自身抗體譜、合并免疫性甲狀腺疾病的情況進(jìn)行權(quán)重及積分，總得分為各項(xiàng)最高分的總和，將積分大于4分定義為確定的SS， 小于4分可排除SS，對(duì)于積分等于4分的情況，建議進(jìn)一步行LSGB。NIS診斷SS的排除標(biāo)準(zhǔn)同2012ACR分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。

表1

NIS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)

三、SS診斷的確定

SS診斷的確定由風(fēng)濕免疫科專(zhuān)科醫(yī)師基于患者的眼部及口腔癥狀、體征，自身免疫抗體的情況，LSGB陽(yáng)性及后續(xù)隨訪(fǎng)結(jié)果確定。所有病例的診斷均由3名風(fēng)濕免疫科專(zhuān)科醫(yī)師(包括1名顧問(wèn)醫(yī)師及2名主治醫(yī)師)進(jìn)行回顧并達(dá)成一致確認(rèn)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果

一、SS與非SS患者的臨床特點(diǎn)比較

共納入76例疑診SS患者，其中最終診斷SS患者42例、排除SS患者34例。42例SS患者中，女40例、男2例，年齡(51.5±14.3)歲。2組患者的眼部癥狀、口腔癥狀、角膜熒光染色、組織病理學(xué)、口腔體征、合并免疫性甲狀腺疾病陽(yáng)性率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，2組間Schirmer’sⅠ 試驗(yàn)、自身抗體陽(yáng)性率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，NIS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性率高于AECG分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)(P均<0.01)，見(jiàn)表2。

表2

SS與非SS患者臨床特點(diǎn)比較　例(%)

注：與同組AECG分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)性率比較，χ2=9.722，aP=0.002

二、NIS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)、AECG分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)及LSGB檢查對(duì)SS的診斷效能比較

42例SS患者中，NIS大于4分36例，小于4分1例，等于4分5例(入組患者中，等于4分共16例，其中6例LSGB陽(yáng)性、10例陰性，陽(yáng)性的6例中5例最終確定為SS，陰性的10例均非SS)。3種診斷方法中，NIS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的ROC-AUC最大，為0.959 (0.905～1.000)，與AECG分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)及LSGB比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均< 0.01)。NIS對(duì)SS的診斷敏感度和特異度分別為97.6%(41/42)和94.1%(32/34)，陰性預(yù)測(cè)值(NPV)和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)分別為97.0%(32/33)和95.3%(41/43)，診斷準(zhǔn)確率為96.1%(72/76)，見(jiàn)表3。

表3

NIS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)、AECG分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)及LSGB檢查診斷SS的診斷效能分析

注：與AECG比較，Z=2.905、aP=0.004；與LSGB比較，Z=3.008、bP=0.003

討論

SS以女性多見(jiàn)，本組研究中女男比例為20∶1，略高于既往研究的9∶1[12-13]。SS可發(fā)生于各年齡段，但多在40～50歲發(fā)病[14]。本研究中，眼部及口腔癥狀及體征在SS組與非SS組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示我們應(yīng)將這些項(xiàng)目納入分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中。實(shí)際上，AECG分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)已將這些項(xiàng)目納入標(biāo)準(zhǔn)中。

本研究中，SS患者與非SS患者的自身抗體在組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是血清學(xué)抗體在新分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中仍考慮在內(nèi)，主要是為了提高診斷的敏感度。既往研究提示，自身抗體在SS的診斷中雖特異度不高但敏感度較好[1]。2012ACR標(biāo)準(zhǔn)中包括RF陽(yáng)性并且抗核抗體滴度≥1∶320項(xiàng)目，此項(xiàng)目并未包括在新分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中，主要因?yàn)楸狙芯看蟛糠諶F陽(yáng)性并且抗核抗體滴度≥1∶320的患者中，抗SSA或抗SSB或抗Ro-52抗體往往也是陽(yáng)性的。抗著絲點(diǎn)抗體被認(rèn)為與系統(tǒng)性硬化癥的特殊類(lèi)型CREST綜合征密切相關(guān)，但也有研究提示抗著絲點(diǎn)抗體與SS診斷相關(guān)性高，尤其當(dāng)抗著絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性，但抗dsDNA和抗Sm抗體陰性的情況下特異度更高，故建議應(yīng)作為SS診斷的血清學(xué)特異度標(biāo)志物[15]。因此，本研究亦將其納入自身抗體項(xiàng)目。

近年研究發(fā)現(xiàn)，SS常合并甲狀腺疾病，尤其是免疫性甲狀腺疾病，其中最常見(jiàn)的類(lèi)型是亞急性甲狀腺炎[10- 11, 16]。本研究中，SS與非SS組合并免疫性甲狀腺疾病情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮到此項(xiàng)敏感度低，故僅列為附加項(xiàng)。

SS組LSGB陽(yáng)性率明顯高于非SS組，LSGB診斷特異度較高，誤診率僅為14.7%，但敏感度低，漏診率高達(dá)31.0%。這些結(jié)果與Baeteman等[17]的研究結(jié)果相一致，在該研究中LSGB的診斷特異度甚至高達(dá)100%，但診斷敏感度僅為75.0%。綜合權(quán)衡診斷敏感度和特異度，雖然LSGB檢查對(duì)SS的診斷非常重要，但不應(yīng)該作為單一診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[18-19]。AECG分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的診斷準(zhǔn)確率僅為77.6%，誤診率和漏診率分別為17.6%和26.2%，診斷效能并不優(yōu)于使用LSGB作為單一診斷標(biāo)準(zhǔn)。

在3種診斷方法中，NIS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)SS的診斷效能最高，同時(shí)具有較高的診斷敏感度和特異度，診斷敏感度和特異度均高于AECG分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，提示對(duì)于SS的診斷NIS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)于AECG 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。并且，該研究中NIS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值均高達(dá)95.0%以上，提示NIS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)SS具有極好的診斷意義。本研究中，共納入76例疑診SS患者，根據(jù)NIS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，僅16例(21.1%) 為4分 需進(jìn)一步行LSGB檢查，對(duì)于積分為4分的患者，LSGB檢查能有效診斷SS。因此，使用NIS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，有80%的患者可避免有創(chuàng)的LSGB檢查。

綜上所述，NIS 分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)于AECG分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，具有更高的診斷效能。NIS積分小于4分及大于4分可分別用于排除及診斷SS，對(duì)于4分的患者，進(jìn)一步行LSGB可明確診斷。

參考文獻(xiàn)

[1]Kittridge A, Routhouska SB, Korman NJ. Dermatologic manifestations of Sj?gren syndrome. J Cutan Med Surg,2011,15(1):8-14.

[2]張曉, 湯美安. 干燥綜合征. 新醫(yī)學(xué), 1999, 30(5):290.

[3]van Stein-Callenfels D, Tan J, Bloemena E, van Vugt RM, Voskuyl AE, Santana NT, van der Waal I. The role of a labial salivary gland biopsy in the diagnostic procedure for Sj?gren’s syndrome; a study of 94 cases. Med Oral Patol Oral Cir Bucal,2014,19(4):e372-e376.

[4]Fisher BA, Brown RM, Bowman SJ, Barone F.A review of salivary gland histopathology in primary Sj?gren’s syndrome with a focus on its potential as a clinicaltrials biomarker.Ann Rheum Dis,2015,74(9):1645-1650.

[5]Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, Moutsopoulos HM, Alexander EL, Carsons SE, Daniels TE, Fox PC, Fox RI, Kassan SS, Pillemer SR, Talal N, Weisman MH; European Study Group on Classification Criteria for Sj?gren’s Syndrome.Classification criteria for Sj?gren’s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by theAmerican-European Consensus Group.Ann Rheum Dis,2002,61(6):554-558.

[6]Langegger C, Wenger M, Duftner C, Dejaco C, Baldissera I, Moncayo R, Schirmer M.Use of the European preliminary criteria, the Breiman-classification tree and the American-European criteria fordiagnosis of primary Sj?gren’s Syndrome in daily practice: a retrospective analysis.Rheumatol Int,2007,27(8):699-702.

[7]Tzioufas AG, Voulgarelis M. Update on Sj?gren’s syndrome autoimmune epithelitis: from classification to increased neoplasias. Best Pract Res Clin Rheumatol,2007,21(6):989-1010.

[8]Gálvez J, Sáiz E, López P, Pina MF, Carrillo A, Nieto A, Pérez A, Marras C, Linares LF, Tornero C, Climent A, Rosique J, Reyes Y.Diagnostic evaluation and classification criteria in Sj?gren’s Syndrome.Joint Bone Spine,2009,76(1):44-49.

[9]Shiboski SC, Shiboski CH, Criswell L, Baer A, Challacombe S, Lanfranchi H, Schi?dt M, Umehara H, Vivino F, Zhao Y, Dong Y, Greenspan D, Heidenreich AM,Helin P, Kirkham B, Kitagawa K, Larkin G, Li M, Lietman T, Lindegaard J, McNamara N, Sack K, Shirlaw P, Sugai S, Vollenweider C, Whitcher J, Wu A, Zhang S,Zhang W, Greenspan J, Daniels T; Sj?gren’s International Collaborative Clinical Alliance (SICCA) Research Groups.American College of Rheumatology classification criteria for Sj?gren’s syndrome: a data-driven, expertconsensus approach in the Sj?gren’s International Collaborative Clinical Alliance cohort.Arthritis Care Res (Hoboken),2012,64(4):475-487.

[10]Jara LJ, Navarro C, Brito-Zerón Mdel P, García-Carrasco M, Escárcega RO, Ramos-Casals M. Thyroid disease in Sj?gren’s syndrome. Clin Rheumatol,2007,26(10):1601-1606.

[11]D’Arbonneau F, Ansart S, Le Berre R, Dueymes M, Youinou P, Pennec YL.Thyroid dysfunction in primary Sj?gren’s syndrome: a long-term followup study.Arthritis Rheum,2003,49(6):804-809.

[12]Kassan SS, Moutsopoulos HM.Clinical manifestations and early diagnosis of Sj?gren’s syndrome. Arch Intern Med,2004,164(12):1275-1284.

[13]Patel R, Shahane A. The epidemiology of Sj?gren’s syndrome. Clin Epidemiol,2014,6:247-255.

[14]Luciano N, Valentini V, Calabrò A, Elefante E, Vitale A, Baldini C, Bartoloni E.One year in review 2015: Sj?gren’s syndrome.Clin Exp Rheumatol,2015,33(2):259-271.

[15]Hsu TC, Chang CH, Lin MC, Liu ST, Yen TJ, Tsay GJ. Anti-CENP-H antibodies in patients with Sj?gren’s syndrome. Rheumatol Int, 2006, 26(4):298-303.

[16]Antonelli A, Ferrari SM, Corrado A, Di Domenicantonio A, Fallahi P.Autoimmune thyroid disorders.Autoimmun Rev,2015,14(2):174-180.

[17]Baeteman C, Guyot L, Bouvenot J, Chossegros C, Cheynet F, Loudot C, Serratrice J, Attarian S.Should minor salivary gland biopsy still be performed? Rev Stomatol Chir Maxillofac,2008,109(3):143-147.

[18]Delli K, Vissink A, Spijkervet FK.Salivary gland biopsy for Sj?gren’s syndrome.Oral Maxillofac Surg Clin North Am,2014,26(1):23-33.

[19]Goules AV, Tzioufas AG, Moutsopoulos HM.Classification criteria of Sj?gren’s syndrome.J Autoimmun. 2014,48-49:42-45.

(本文編輯：林燕薇)

Study of non-invasive score classification criteria in diagnosis of Sj?gren’s syndrome

YuJinquan,ChenDongying,ZhangLijun,XieYan,ZhanZhongping.

DepartmentofRheumatology,theUniversityofHongKong-ShenzhenHospital,Shenzhen518053,China

【Abstract】ObjectiveTo compare the clinical values among non-invasive score (NIS), American-European Consensus Group’s classification criteria (AECG, 2002) and labial salivary gland biopsy (LSGB) in the diagnosis of Sj?gren’s syndrome (SS). MethodsClinical data of 76 cases suspected with SS were collected. NIS and AECG classification criteria were utilized for the diagnosis of SS, which was further validated by ocular and oral symptoms, physical signs, autoantibodies, positive LSGB outcomes and subsequent follow-up. The diagnostic values of NIS, AECG and LSGB were statistically compared. ResultsAmong 76 patients suspected with SS, 42 were definitely diagnosed with SS. Ocular and oral symptoms, corneal fluorescent staining, histopathological findings, physical signs, positive rate of complicated with autoimmune thyroid disorders significantly differed (all P<0.05), whereas Schirmer’sⅠtest and autoantibodies did not considerably differ between SS patients and healthy counterparts (both P>0.05). Among the 42 SS patients, there were 36 patients had NIS score > 4, 1 with NIS score < 4, and 5 with NIS score=4 (totally 16 with NIS score=4,6 with positive LSGB and 5 with SS, 10 with negative LSGB and none with SS). The sensitivity and specificity for the NIS classification criteria were 97.6% and 94.1% in the diagnosis of SS. The negative and positive predictive values were 97.0% and 95.3%, and the diagnostic accuracy was 96.1%. The area under the ROC curves for NIS classification criteria was 0.959 (0.905-1.000), significantly higher compared with those for the AECG classification criteria and LSGB (both P<0.05). ConclusionsNIS classification criterion yields higher accuracy than AECG in the diagnosis of SS. NIS score of 4 acts as the cut-off value for the diagnosis of SS. For patients with NIS score<4, LSGB is recommended to confirm the diagnosis.

【Key words】Sj?gren’s syndrome; Classification criteria; Diagnosis; Non-invasive; Score

(收稿日期：2015-11-25)

Corresponding author, Zhang Lijun, E-mail:zhanglj6@hku-szh.org

通訊作者，張麗君，E-mail：zhanglj6@hku-szh.org

基金項(xiàng)目：廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(2012B031800375,2012B031800457,2014A020221009)；廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)基金(B2014116)

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2016.04.008

·臨床研究論著·