王　軍，王效春，張　輝，譚　艷，秦江波，王　樂，徐文基，閆　蕾

非高斯擴散MR成像在輕度認知障礙和阿爾茨海默病中的應用價值

王軍1，王效春2，張輝2，譚艷2，秦江波2，王樂2，徐文基2，閆蕾2

1．山西醫(yī)科大學(太原 030001)，E-mail：443833424@qq．com；2．山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院

摘要：目的應用非高斯擴散MR成像——擴散峰度成像(DKI)技術研究輕度認知障礙(MCI)病人和阿爾茨海默病(AD)病人腦組織微觀結構的差異，為早期臨床診斷提供影像學依據(jù)。方法選取AD病人20例(AD組)，MCI病人20例(MCI組)及正常老年人20例(NC組)，使其性別、年齡及受教育程度相匹配，對其行MRI常規(guī)掃描及DKI掃描，分析所得DKI參數(shù)：MK值、MD值及FA值間的差異性。結果海馬灰質的MK值在三組間兩兩比較的差異有統(tǒng)計學意義，MD值在NC與AD組間及MCI與AD組間的差異具有統(tǒng)計學意義；顳、頂葉、后扣帶回白質、胼胝體壓部的MK、MD、FA在NC與AD組間差異有統(tǒng)計學意義；后扣帶回白質的MK值、FA值在NC與MCI組間差異具有統(tǒng)計學意義；后扣帶回白質的MK值、MD值、FA值在MCI與AD組間差異均具有統(tǒng)計學意義。結論DKI技術可以早期發(fā)現(xiàn)MCI及AD病人腦微觀結構的變化，為早期臨床診斷提供重要影像學依據(jù)。

關鍵詞：阿爾茨海默??；輕度認知障礙；擴散峰度成像

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease AD)是一種以認知障礙為主要表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。據(jù)2014年數(shù)據(jù)顯示全球有4 440萬例癡呆病人[1]，其中AD占60%～70%[2]，中國一項調查顯示[3]，65歲以上人群中癡呆患病率達到5．14%，其中AD病人約占62%，AD已成為嚴重威脅我國老年人健康狀況的原因之一。目前對于AD還沒有有效的治療措施，所以早期診斷及合理干預尤為重要，而輕度認知障礙(mild cognitive Impairment，MCI)則是正常老年人發(fā)展為AD的過渡階段，所以能早期發(fā)現(xiàn)MCI并行臨床干預，就成了有效延緩及預防AD的關鍵。

目前確診AD僅依靠活檢及尸檢，病理金標準仍為檢測出老年斑與神經(jīng)元纖維纏結[4]，然而這并不適用于臨床診斷。目前臨床還是以神經(jīng)心理學評估為主，輔以簡單的生物學指標[5]，但這些無法為早期診斷提供幫助。常規(guī)MRI及功能MRI技術如磁共振波譜成像(MRS)、血氧水平依賴功能磁共振成像(BOLD-fMRI)、擴散張量成像(DTI)等對于該病已有多年研究，并取得了一定的成果[6-8]。而磁共振新技術——DKI[9]技術目前對于該病的研究尚未深入，但該技術有其自身優(yōu)勢，以人體組織內水分子擴散呈非高斯分布為基礎，真實反映了腦組織的微觀結構[10]，為早期診斷MCI及AD提供了更多影像學依據(jù)。本研究旨在探討DKI在MCI及AD中的應用價值。

1資料與方法

1．1臨床資料選取2014年1月—2015年8月在山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院確診為AD的病人20例，年齡60歲～85歲(73歲±8歲)。入選標準：①2011年NINCDS-ADRDA標準[11]中診斷為“可能AD”；②簡易智能狀態(tài)量表(MMSE)≤23分；③Hachinski缺血指數(shù)量表<4分。MCI病人20例，年齡72歲±9歲，符合：①主訴記憶力下降，伴部分認知減退，② MMSE評分為24分～27分；③無癡呆；④能保持日常生活能力。同時選取20名年齡、性別及教育程度相匹配的健康志愿者作為對照組(NC組)。以上人員均除外顱腦手術、腦外傷、腦腫瘤及腦血管疾病等其他病史。

1．2掃描方法采用GE3．0T超導型磁共振成像儀，對病人行常規(guī)解剖結構掃描，包括矢狀位T1WI，軸位T1WI、T2WI-FLAIR及T2WI掃描。然后行擴散峰度成像(DKI)掃描，選用平面回波EPI序列，掃描參數(shù)：30個擴散敏感梯度場，b值分別為0、1 000 s/mm2、2 000s/mm2，TR：6 500 ms，TE：115 ms，F(xiàn)OV=24 cm，層厚：6．0 mm。

1．3數(shù)據(jù)處理將所得原始DKI數(shù)據(jù)傳至工作站(GE Advantage Workstation4．4)，利用FUNCTOOLS圖像處理軟件進行處理，得到平均峰度(Mean kurtosis，MK)圖、平均擴散(mean diffusivity，MD)圖、各向異性分數(shù)(fractional anisotraphy，F(xiàn)A)圖。分別于雙側額葉、顳葉、頂葉、后扣帶回、胼胝體壓部的白質區(qū)域及海馬灰質設置類圓形感興趣區(qū)(ROI)，面積15 mm2～30 mm2，除胼胝體壓部外均采用鏡面對照的方式設置，同一位置行三次重復測量，最終取測量的均值。

2結果

2．1三組間MK值比較NC組與AD組間比較，額、顳、頂葉、后扣帶回白質、胼胝體壓部及海馬灰質的MK值均下降且差異有統(tǒng)計學意義(P<0．05)；NC組與MCI組間比較，后扣帶回白質、海馬灰質的MK值均下降且差異有統(tǒng)計學意義(P<0．05)；MCI組與AD組間比較，額、顳、頂葉、后扣帶回白質及海馬灰質的MK值均下降且差異有統(tǒng)計學意義(P<0．05)。詳見表1。

表1　NC組、MCI組及AD組不同部位腦組織中MK值比較(±s)

2．2三組間MD值的比較NC -AD組間比較，額、顳、頂葉、后扣帶回白質、胼胝體壓部及海馬灰質的MD值均上升且差異有統(tǒng)計學意義(P<0．05)；MCI組、AD組間比較，后扣帶回白質、海馬灰質的MD值同樣上升且差異有統(tǒng)計學意義(P<0．05)。詳見表2。

表2　NC組、MCI組及AD組不同部位腦組織中MD值比較(±s)

2．3三組間FA值的比較NC組與AD組間比較，顳葉、頂葉、后扣帶回白質、胼胝體壓部的FA值均減小，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0．05)；NC組與MCI組間比較，顳葉、后扣帶回白質的FA值減小且差異有統(tǒng)計學意義(P<0．05)；MCI -AD組間比較，后扣帶回白質、胼胝體壓部的FA值減小且差異也有統(tǒng)計學意義(P<0．05)。

表3　NC組、I組及AD組不同部位腦組織中FA值的比較

3討論

阿爾茨海默病是中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變疾病，早期表現(xiàn)為近記憶力減退，逐漸發(fā)展為認知功能障礙、人格改變、生活不能自理等，嚴重危害老年人生活。其病理學改變包括細胞外β淀粉樣蛋白沉積形成的老年斑，神經(jīng)纖維髓鞘成分異常改變導致的神經(jīng)元纖維纏結，以及由各種病理因素導致的神經(jīng)元缺失。Brun等[12]研究還發(fā)現(xiàn)在AD病人的腦組織中存在如少突膠質細胞及軸突的減少、脫髓鞘以及反應性膠質細胞增生等腦白質的改變。而AD所導致腦微觀結構的改變原因至今仍未完全清楚，也缺乏有效治療方法，故早期診斷并行有效臨床干預成為預防和延緩AD唯一方法。MCI是介于正常與AD之間的過渡狀態(tài)，其病理改變與AD相類似，只是在腦組織中的分布與程度不同[13]，故MCI則是最適合臨床干預的時期。然而由于該病早期缺乏相應的臨床表現(xiàn)及大體解剖結構的改變，故診斷十分困難。但其腦組織的微觀結構的病理改變發(fā)生早于臨床表現(xiàn)，這就為早期診斷提供了契機。

近年來，磁共振技術不斷發(fā)展更新，為我們提供了更多手段去診斷該疾病，如MRS[6]、DWI 、DTI[7]、BOLD等[8]，其中DTI[7]的研究比較深入，DTI是通過檢測組織內水分子擴散的變化來反映組織微觀結構的改變，其基礎是假設水分子在人體內擴散呈高斯分布，但這一假設顯然不符合真實的人體情況，由于體內復雜的環(huán)境，以及細胞膜、細胞器等的存在都使得水分子的擴散在人體內呈非高斯分布；同時DTI是二階三維成像，無法解決多纖維交叉的問題；對于如腦灰質這種擴散呈相對各向同性的組織DTI也無法發(fā)揮其作用。DKI是DTI基礎上的延伸，以人體內的水分子擴散呈非高斯分布為基礎，并引入了MK這個無量綱參數(shù)來表述人體內真實水分子擴散與理想高斯擴散的位移偏離程度，這樣就能更真實描述人體組織的微觀結構；同時DKI還在二階成像公式的基礎上通過引入一個四階修正項來解決多纖維交叉的問題；并且DKI的檢測不受白質和灰質的限制，這就為診斷提供了更多可選擇的區(qū)域。MK值作為DKI的代表參數(shù)可以反應組織微觀結構的復雜程度，即組織內水分子受限越明顯，MK值越大，表明組織結構越復雜，反之亦然。所以較DTI而言，DKI能夠更敏感、更全面的檢出腦組織微觀結構的改變，為AD的早期診斷提供了新的手段。

本研究結果顯示，在灰質區(qū)域，海馬的MK值在三組間比較差異均具有統(tǒng)計學意義，而且從NC組到MCI組再到AD組，其值呈下降趨勢，這是因為疾病在早期就累積海馬，與文獻報道相符[14]。隨著病程的逐漸加重，海馬內的神經(jīng)元受累也逐漸加重，由早期的神經(jīng)細胞變性、脫髓鞘逐漸發(fā)展為神經(jīng)細胞的丟失與凋亡，其結構的復雜性逐漸減低，這與MK值的下降相吻合。但這與Vanhoutte等[15]對于小鼠模型的研究結果有所不同，在其研究中海馬的MK值未發(fā)生明顯變化，是因為Aβ沉積增加了其復雜性。本研究結果與其不同的原因可能是由于雙方的研究對象有所不同，即小鼠模型與人體在本病中的改變并不完全一致；也可能是由于疾病的不同時期，病理改變的程度并不相同，當病程發(fā)展到一定階段，海馬由于神經(jīng)元變性、缺失等引起的復雜性下降的程度超過了由于Aβ沉積增加復雜性的程度，導致海馬總體復雜性減低，MK值也相應減低。而MD值在NC-AD組間與MCI-AD組間呈上升趨勢，說明在病變發(fā)展到AD期，水分子的擴散受限才有明顯減低，這與袁理想等[16]研究結果相一致。該結果表明在病變早期，海馬的微觀結構就有已經(jīng)發(fā)生了改變，而該改變僅體現(xiàn)在MK值的減低，充分說明DKI能敏感的檢測出腦灰質微觀結構的改變。

對于白質區(qū)域的研究結果顯示，MK值在不同部位三組間兩兩比較結果不同，其中后扣帶回是唯一一個在NC-MCI組間有統(tǒng)計學差異的部位，這與既往DTI的研究結果相類似[17]，說明后扣帶回的改變在病變早期就開始發(fā)生，其組織微觀結構的復雜程度減低，MK值下降。同時，F(xiàn)A值的差異也得到了同樣的結果，進一步證明該部位可以作為早期發(fā)現(xiàn)MCI的可選部位之一。其余部位的FA值在病變的不同時期也呈下降趨勢，說明疾病在發(fā)展過程中損傷了不同部位的白質纖維束的完整性，使該值減低。MD值在NC-MCI組間的比較并沒有發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學差異的區(qū)域，而在AD組與其余兩組則有存在統(tǒng)計學差異的部位，說明MD值在病程發(fā)展到中后期才能表現(xiàn)出差異，究其原因可能是MD值主要反映水分子的整體擴散水平，由于AD病程發(fā)展緩慢，雖然早期就有神經(jīng)細胞的變化，但對于整體的擴散并未有明顯的影響，故MD值在早期未能有明顯差異。

在本研究中，從認知正常到MCI，再發(fā)展到AD，腦組織的MK值呈下降趨勢，MD值呈上升趨勢，F(xiàn)A值也呈下降趨勢，其中MK值在病變早期就發(fā)生明顯改變，尤其是在海馬及后扣帶回，而MD值與FA值則在病變發(fā)展到中后期才有明顯差異。這與以往的報道相類似，如Maria 等[18]研究發(fā)現(xiàn)前額葉白質的MK值的差異性有助于提示病程的發(fā)展；又如Gong等[19]研究，發(fā)現(xiàn)AD病人的腦灰質、白質均受累，其中AD病人頂葉腦白質的MK值有顯著下降。由此證明MK值對于早期AD及MCI的腦微觀結構的改變更加敏感。

隨著磁共振DKI技術逐步應用于研究及臨床，其獨特的優(yōu)勢會進一步得以體現(xiàn)和完善，尤其是無創(chuàng)地顯示真實腦組織微觀結構的能力，將為AD及MCI的早期診斷提供更多有價值的影像學依據(jù)。

參考文獻：

[1]王蔭華，紀勇．世界阿爾茨海默病發(fā)展現(xiàn)狀[J]．中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2015(7)：507-511．

[2]Prince M，Bryce R，Albanese E，et al．The global prevalence of dementia： a systematic review and meta analysis [J]．Alzheimers Dement，2013，9(1)： 63-75．

[3]Jia J，Wang F，Wei C，et al．The prevalence of dementia in urban and rural areas of China[J]．Alzheimers Dement，2014，10(1)： 1-9．

[4]Leinonen V，Koivisto AM，Savolainen S，et al．Amyloid and tau proteins in cortical brain biopsy and Alzheimer’s disease[J]．Ann Neurol，2010，68(4)： 446-453．

[5]Dubois B，F(xiàn)eldman HH，Jacova C．Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer’s disease： the IWG-2 criteria[J]．Lancet Neurol，2014，13：614-629．

[6]Laakso MP，Jukarainen NM，Veps?l?inen J．Diagnosis of dementias by high-field 1H MRS of cerebrospinal fluid[J].Neurol Neurosurg Psychatry，2015，86(12)：1286-1290．

[7]Demirhan A，Nir TM，Zavaliangos-Petropulu A，et al．Feature selection improves the accuracy of classifying Alzheimer disease using diffusion tensor images[J]．Proc IEEE Int Symp Biomed Imaging，2015：126-130．

[8]李坤成．阿爾茨海默病神經(jīng)影像學研究進展[J]．中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2014(3)：176-180．

[9]Steven AJ，Zhuo J，Melhem ER．Diffusion kurtosis imaging： an emerging technique for evaluating the microstructural environment of the brain [J]．Am J Roentgenol，2014，202(1)：W26-33．doi： 10．2214/AJR．13．11365．

[10]Blockx I，Verhoye M，Van Audekerke J，et al．Identification and characterization of Huntington related pathology： an in vivo DKI imaging study[J]．Neuroimage，2012，63： 653-662．

[11]Jack CR ，Albert MS，Knopman DS，et al．Introduction to the recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease[J]．Alzheimers Dement，2011，7(3)： 257-262．

[12]Brun A，Englund E．A white matter disorder in dementia of the Alzheimer type： apathoanatomical study[J]．Ann Neurol，1986，19：253-262．

[13]Schmitt FA，Davis DG，Wekstein DR，et al．Preclinical AD revisited：Neurpathology of cognitively normal older adult[J]．Neurology，2000，55(3)：370-376．

[14]Wang ZQ，Zhao C，Yu L，et al．Regional metabolic changes in the hippocampus and posterior cingulate area detected with 3-Tesla magnetic resonance spectroscopy in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer disease[J]．Acta Radiol，2009，50： 312- 319．

[15]Vanhoutte G，Pereson S，Delgado Y ，et al．Diffusion kurtosis imaging to detect amyloidosis in an APP/PS1 mouse model for Alzheimer’s disease[J]．Magn Reson Med，2013，69(4)：1115-1121．

[16]袁理想，孫曼，陳元園，等．早期阿爾茨海默病腦組織非高斯擴散變化的擴散峰度成像研究[J]．中華放射學雜志，2015(8)：566-571．

[17]孫燁，杜湘珂，孫治國，等．MR擴散張量成像在阿爾茨海默病評估中的作用[J]．中華放射學雜志，2005(1)：43-45．

[18]Maria F，F(xiàn)alangola，Jens H，et al．Non-Gaussian diffusion MRI Assessment of brain microstructure in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease[J]．Magnetic Resonance Imaging，2013，31：840-884．

[19]Gong NanJie，Wong Chun Sing ，et al．Correlations between microstructural alterations and severity of cognitive deficiency in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment： a diffusional kurtosis imaging study[J]．Magnetic Resonance Imaging，2013，31： 688-694．

(本文編輯王雅潔)

基金項目：山西省科技廳基礎研究項目(No.2012011043-2)；山西省科技攻關項目(No.20130313020-5)；山西省科技廳基礎研究項目(No.2015011092)

通訊作者：王效春，E-mail：2010xiaochun@163．com

中圖分類號：R749R255

文獻標識碼：B

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．03．027

文章編號：1672-1349(2016)03-0304-05

(收稿日期：2015-11-25)