劉頌平，殷新明，溫　堅

(江蘇大學第四附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇鎮(zhèn)江　212001)

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◇臨床研究◇

血清CA125聯(lián)合ALDH1檢測在子宮內(nèi)膜異位癥診斷和術(shù)后隨訪中的應(yīng)用

劉頌平，殷新明，溫堅

(江蘇大學第四附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇鎮(zhèn)江212001)

摘要：目的探討血清糖類抗原125(CA125)、乙醛脫氫酶1(ALDH1)聯(lián)合檢測在子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)的診斷及術(shù)后隨訪中的應(yīng)用價值。方法研究組選取2011年1月～2013年6月于我院婦科經(jīng)手術(shù)及病理切片證實為EMs的患者105例，對照組選取同期于我院健康體檢的育齡期女性100例，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測兩組患者血清CA125、ALDH1水平。結(jié)果研究組術(shù)前血清CA125、ALDH1均高于對照組(P<0.05)，Ⅰ、Ⅱ期EMs患者血清ALDH1水平高于對照組(P<0.05)，但血清CA125水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。以血清CA125≥35 U/mL、ALDH1≥2.0 pg/mL為陽性臨界值，兩者聯(lián)合診斷的特異度、靈敏度、陽性預測值、陰性預測值分別為87.1%、91.6%、84.6%和89.3%。研究組隨訪發(fā)現(xiàn)術(shù)后1個月血清CA125、ALDH1較術(shù)前明顯下降(P<0.05)，但仍高于對照組(P<0.05)，術(shù)后6個月血清CA125、ALDH1下降至正常水平，與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。術(shù)后1年1例復發(fā)，術(shù)后2年6例復發(fā)，復發(fā)患者血清ALDH1水平均高于對照組，但血清CA125水平僅2例高于對照組。結(jié)論血清CA125、ALDH1聯(lián)合檢測較CA125單獨檢測能顯著提高EMs診斷的敏感性，且血清ALDH1水平在輕度EMs及復發(fā)患者中均升高，有望成為早期診斷及監(jiān)測復發(fā)更好的指標。

關(guān)鍵詞：子宮內(nèi)膜異位癥；血清糖類抗原125(CA125)；乙醛脫氫酶1(ALDH1)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis, EMs)的早期診斷及術(shù)后復發(fā)的預測一直缺乏有效手段[1-2]，CA125是目前應(yīng)用最為廣泛的血清學指標，但單一指標檢測的靈敏度及特異度有待改進，多指標聯(lián)合檢測能夠彌補單一指標檢測的不足，成為EMs早期診斷和術(shù)后隨訪的新嘗試[3-4]。我院在前期基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)[5]，EMs患者血清ALDH1水平明顯高于對照組，遂自2011年1月開始，我們采用血清CA125、ALDH1聯(lián)合檢測對EMs進行診斷及術(shù)后隨訪，取得良好效果。

1資料與方法

1.1一般資料研究組選取2011年1月至2013年6月于我院婦科就診，并經(jīng)手術(shù)及病理切片證實為EMs的患者105例，其中Ⅰ期7例，Ⅱ期13例，Ⅲ期38例，Ⅳ期47例；對照組選取同期于我院健康體檢的育齡期女性100例，肝、腎功能正常，無其他合并癥，3個月內(nèi)未服用過激素類藥物，非月經(jīng)期。兩組年齡、孕產(chǎn)次及體重指數(shù)等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會通過，患者知情同意，簽署知情同意書。

1.2標本采集及檢測研究組于術(shù)前1 d、術(shù)后1月、6月、1年、2年5個時間點分別采血，對照組于體檢時采血，空腹抽取肘靜脈血3～5 mL，置于無抗凝劑的一次性干燥試管內(nèi)靜置1 h，3 000 r/min離心3 min，取血清放置于-70 ℃冰箱保存，成批檢測。

血清CA125及ALDH1檢測均采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，前者試劑盒由瑞典康耐格生物工程有限公司提供，后者由武漢博士德生物工程有限公司提供，結(jié)果以血清CA125≥35 U/mL、ALDH1≥2.0 pg/mL為陽性判斷標準，分別計算特異性、敏感性、陽性預測值及陰性預測值。

1.3EMs復發(fā)的診斷根據(jù)文獻所述[6]，EMs經(jīng)手術(shù)及規(guī)范藥物治療后出現(xiàn)：①術(shù)后臨床癥狀緩解3個月后病情復發(fā)并加重；②術(shù)后盆腔陽性體征消失后再次出現(xiàn)或加重至術(shù)前水平；③術(shù)后B超檢查發(fā)現(xiàn)新的異位癥病灶；④血清CA125下降后又復升高，且除外其他疾病。符合上述②、③、④項之一且伴或不伴有①項者診斷為復發(fā)。

1.4統(tǒng)計學方法采用統(tǒng)計軟件SPSS 17.0對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組數(shù)據(jù)先進行方差齊性檢驗，方差齊性的兩獨立樣本的計量資料采用兩獨立樣本的t檢驗，同一研究對象不同時間點比較的計量資料采用配對t檢驗，方差不齊者采用秩和檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1血清CA125和ALDH1水平的比較研究組術(shù)前血清CA125、ALDH1水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；術(shù)后1個月較術(shù)前明顯下降，達正常水平或接近正常水平，但仍高于對照組(P<0.05)；術(shù)后6個月降至正常，與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)。

表1研究組和對照組血清CA125、ALDH1水平的比較

Tab.1Serum CA125 and ALDH1 levels in study group and control group

組別例數(shù)血清CA125(U/mL)血清ALDH1(pg/mL)研究組105 術(shù)前79.5±42.6*2.9±0.7* 術(shù)后1月30.4±12.5*△2.1±0.3*△ 術(shù)后6月23.9±9.1△1.3±0.6△對照組10023.7±10.21.4±0.5

與對照組比較，*P<0.05；與術(shù)前比較，△P<0.05。

2.2血清CA125、ALDH1水平與r-AFS臨床分期的關(guān)系研究組血清CA125、ALDH1水平均隨r-AFS臨床分期增高而升高，但血清CA125水平在Ⅰ、Ⅱ期患者中與對照組比較無顯著性差異(P>0.05)，在Ⅲ、Ⅳ期患者中明顯高于對照組(P<0.05)，而血清ALDH1水平在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者中均明顯高于對照組(P<0.05，表2)。

2.3血清CA125、ALDH1聯(lián)合檢測的特異度、靈敏度、陽性預測值、陰性預測值以血清CA125≥35 U/mL、ALDH1≥2.0 pg/mL為陽性判斷標準，CA125、ALDH1單獨及聯(lián)合檢測的特異度、靈敏度、陽性預測值、陰性預測值見表3。

2.4血清CA125、ALDH1水平與EMs復發(fā)的關(guān)系研究組隨訪過程中，術(shù)后1年失訪3例，術(shù)后2年失訪8例。術(shù)后1年有1例復發(fā)，術(shù)后2年有5例復發(fā)，6例復發(fā)者血清ALDH1水平均明顯升高，而血清CA125水平僅2例高于正常參考值(表4)。

表2研究組血清CA125、ALDH1水平與r-AFS臨床分期的關(guān)系

Tab.2Relationship of serum CA125 and ALDH1 levels with r-AFS stage in study group

組別例數(shù)血清CA125(U/mL)血清ALDH1(pg/mL)研究組105 Ⅰ期725.3±9.72.2±0.4* Ⅱ期1326.8±11.62.3±0.7* Ⅲ期3875.7±22.3*2.5±0.6* Ⅳ期47101.3±40.5*2.9±0.8*對照組10023.7±10.21.4±0.5

與對照組比較，*P<0.01。

表3研究組血清CA125、ALDH1聯(lián)合檢測與CA125、ALDH1單獨檢測的比較

Tab.3Combined detection and separated detection of serum CA125 and ALDH1 levels in study group

檢測方法特異度(%)靈敏度(%)陽性預測值(%)陰性預測值(%)CA125單獨檢測87.068.183.573.5ALDH1單獨檢測86.590.283.488.7CA125、ALDH1聯(lián)合檢測87.191.684.689.3

表4研究組術(shù)后血清CA125、ALDH1水平與EMs復發(fā)的關(guān)系

Tab.4Relationship of serum CA125 and ALDH1 levels with postoperative recurrence of EMs in study group

組別例數(shù)血清CA125(U/mL)血清ALDH1(pg/mL)研究組 術(shù)后1年復發(fā)134.72.6 術(shù)后1年未復發(fā)10122.5±8.71.5±0.4 術(shù)后2年復發(fā) 532.3±5.52.7±0.5 術(shù)后2年未復發(fā)9223.1±9.61.4±0.6對照組10023.7±10.21.4±0.5

3討論

近年來研究發(fā)現(xiàn)[7-8]，EMs發(fā)病年齡日益年輕化，發(fā)病率亦呈明顯上升趨勢，嚴重影響廣大婦女身心健康及生活質(zhì)量。但其相關(guān)癥狀并無明顯特異性，通常需要手術(shù)方可完全確診，目前認為腹腔鏡是其診斷的金標準，但由于手術(shù)具有侵入性，費用高，且其對輕微病變及深部浸潤型病變診斷價值有限，也不能用于治療效果的觀察，很難作為一種常規(guī)檢查方法進行推廣[8-9]。同時，EMs術(shù)后具有高復發(fā)率，如何對術(shù)后復發(fā)進行預測從而在臨床復發(fā)前進行干預和治療亦缺乏有效的手段[10-11]。因此，尋求簡便和微創(chuàng)的檢測方法用于診斷和術(shù)后隨訪一直以來是眾多研究者的共同目標。

血清CA125是一種腫瘤相關(guān)抗原，自1986年BARBIERI等[12]首次報道EMs患者血清中CAl25水平較正常對照組明顯升高，并隨病情的嚴重程度而增加以來，血清CAl25測定逐漸成為EMs重要的輔助診斷方法之一。近年來，國內(nèi)外學者對測定血清CAl25水平診斷內(nèi)異癥的價值進行研究，因陽性取值標準不同，敏感性與特異性尚不一致。大多數(shù)報道以CAl25≥35 U/mL為陽性判斷標準，診斷EMs的敏感性為70%左右，特異性為90%左右。研究顯示[12-13]，血清CAl25對Ⅲ期、Ⅳ期EMs的診斷較為敏感，而對于Ⅰ期、Ⅱ期的EMs及深部浸潤型EMs的診斷并不敏感。目前，EMs的發(fā)病機制尚不清，不同部位的EMs病灶的形成機制不同，它們釋放入血的CAl25的量也不相同。同時，CAl25作為一種細胞表面糖蛋白，在80%以上的非黏液性上皮性卵巢癌的疾病中有較高水平的表達，在一些良性疾病，如感染、妊娠、染色體異常的自然流產(chǎn)中也有中度升高，故其診斷的特異性受影響。因此，血清CAl25對EMs的診斷價值一直也存在著爭議，還需尋求與其他指標聯(lián)合測定以期提高敏感性和特異性。

隨著醫(yī)學技術(shù)的不斷發(fā)展，新的檢驗指標及方法層出不窮。國內(nèi)有學者采用血清FS(卵泡抑素)、CA125聯(lián)合檢測對卵巢EMs與卵巢良性腫瘤進行鑒別診斷，發(fā)現(xiàn)在FS=1.53 mg/L，CA125=25.42 U/L時，二者聯(lián)合鑒別診斷的敏感度為93.26%，特異度為94.41%，準確度為97.14%，優(yōu)于單用CA125[14]。國外學者BILIBIO等[4]采用血清泌乳素聯(lián)合CA125診斷腹膜型EMs，在對63例患者及34例健康女性的研究中發(fā)現(xiàn)，取血清泌乳素=14.8 ng/mL和CA125=19.8 U/L，其敏感性、特異性和陰性預測值分別可達77%、88%和97%。

乙醛脫氫酶1(aldehyde dehydrogenase 1, ALDH1)是將細胞內(nèi)乙醛氧化為乙酸的細胞溶質(zhì)酶，通過使氧化視黃醇轉(zhuǎn)變?yōu)橐朁S酸參與基因的表達和組織分化，同時也在正常干細胞與腫瘤干細胞生長和分化中起重要作用，是目前最具應(yīng)用前景的干細胞通用標記物之一。CAO等[15]采用ELISA法檢測了100例非小細胞肺癌患者、60例肺部良性疾病患者及60例健康志愿者的血清ALDH1水平，并比較肺癌患者術(shù)前及術(shù)后血清ALDH1的變化，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測血清ALDH1和CEA能夠顯著提高非小細胞肺癌診斷的準確性，并有助于預后觀察。有關(guān)ALDH1和EMs的關(guān)系，已有研究結(jié)果顯示[16]，ALDH1在EMs患者異位和在位內(nèi)膜組中的表達均高于對照組。我院在前期基礎(chǔ)研究中[5]不僅同樣證實ALDH1在EMs異位和在位內(nèi)膜組中的表達高于對照組，而且發(fā)現(xiàn)EMs患者血清ALDH1水平明顯高于對照組，且與腹腔沖洗液中ALDH1水平呈正相關(guān)，認為ALDH1與EMs的發(fā)病有關(guān)，有望單獨或聯(lián)合用于EMs的診斷和隨訪。將這一研究結(jié)論進一步應(yīng)用于臨床，在本項研究中發(fā)現(xiàn)EMs患者血清ALDH1水平在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者中均明顯高于對照組，對于Ⅰ期、Ⅱ期EMs診斷的敏感性高于CA125，ALDH1與CA125聯(lián)合檢測較單獨檢測CA125能夠有效提高EMs診斷的敏感性和早期診斷率。同時，血清ALDH1在復發(fā)患者中均高于正常，而CA125僅在部分復發(fā)患者中升高，可以認為兩者聯(lián)合檢測能夠?qū)Ms術(shù)后復發(fā)進行更為有效的預測。由于目前隨訪時間有限，復發(fā)患者例數(shù)不多，因此有待在更多復發(fā)患者中進一步驗證兩者聯(lián)合檢測預測復發(fā)的有效性。隨著研究的不斷深入及樣本量的不斷增加，更加合理的確定血清ALDH1在EMs診斷中的參考值，血清CA125聯(lián)合ALDH1檢測將有望成為EMs早期診斷和術(shù)后隨訪更加有效的手段。

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(編輯韓維棟)

收稿日期：2015-07-05修回日期：2015-10-24

基金項目：江蘇省自然科學基金資助項目(No.BK20140502)；江蘇省“六大人才高峰”資助項目(No.2015-WSW-088)；吳階平醫(yī)學基金資助項目(No.320.6755.15023)

通訊作者：劉頌平. E-mail: spliu0619@163.com

中圖分類號：R711.71

文獻標志碼：A

DOI:10.7652/jdyxb201604022

Serum CA125 and ALDH1 levels for diagnosis and postoperative follow-up of endometriosis

LIU Song-ping, YIN Xin-ming, WEN Jian

(Department of Obstetrics and Gynecology, the Fourth Affiliated Hospital of Jiangsu University, Zhenjiang 212001, China)

ABSTRACT:ObjectiveTo investigate CA125 and ALDH1 levels in diagnosis and postoperative follow-up of endometriosis (EMs). MethodsSerum CA125 and ALDH1 levels were tested by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) in 105 patients with EMs and 100 healthy subjects who came to our hospital between January 2011 and June 2013.ResultsThe preoperative serum CA125 and ALDH1 levels of EMs patients were significantly higher than those in the control group (P<0.05). Serum ALDH1 levels in stages I and II of EMs were significantly higher than those in the control group (P<0.05), but there was no difference in serum CA125 level between the two groups (P>0.05). Taking CA125≥35 U/mL and ALDH1≥2.0 pg/mL as the boundary values, the specificity, sensitivity, positive predictive value and negative predictive value of serum CA125 combined with ALDH1 for diagnosis of EMs were 87.1%, 91.6%, 84.6% and 89.3%, respectively. One month after operation, serum CA125 and ALDH1 levels of EMs patients were decreased significantly (P<0.05), but they were still higher than those in the control group (P<0.05). Six months after operation, their serum CA125 and ALDH1 levels did not differ from those in the control group (P>0.05). Relapse occurred in 1 patient 1 year after treatment and in 6 patients 2 years after treatment; all these patients had a higher serum ALDH1 level than the control group, but only 2 of them had a higher serum CA125 level. ConclusionThe combined detection of serum CA125 and ALDH1 has a higher sensitivity in diagnosis of EMs. Serum ALDH1 level increases in stages Ⅰ and Ⅱ and recurrent patients and can become a better serum marker for early diagnosis and detection of the recurrence of EMs in patients.

KEY WORDS:endometriosis; CA125; ALDH1

Supported by the Natural Science Foundation of Jiangsu Province(No.BK20140502), Six Talent Peaks Project of Jiangsu(No.2015-WSW-088), and Wu Jieping Medical Foundation (No.320.6755.15023)

優(yōu)先出版：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20160615.1035.018.html(2016-06-15)