林欽雄張秋團(tuán)鄭銳年譚銀多王在國(guó)作者單位：5000　　東莞　廣東省東莞市人民醫(yī)院/南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞市人民醫(yī)院腫瘤防治中心腫瘤內(nèi)科；廣東省東莞市高埗醫(yī)院內(nèi)科；廣東省東莞市人民醫(yī)院/南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞市人民醫(yī)院腫瘤防治中心腫瘤外科

臨床經(jīng)驗(yàn)

吉非替尼與厄洛替尼二線治療EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者的療效觀察

林欽雄1張秋團(tuán)2鄭銳年1譚銀多1王在國(guó)3
作者單位：523000東莞1廣東省東莞市人民醫(yī)院/南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞市人民醫(yī)院腫瘤防治中心腫瘤內(nèi)科；2廣東省東莞市高埗醫(yī)院內(nèi)科；3廣東省東莞市人民醫(yī)院/南方醫(yī)科大學(xué)附屬東莞市人民醫(yī)院腫瘤防治中心腫瘤外科

【摘要】目的 探討吉非替尼與厄洛替尼二線治療EGFR基因敏感突變非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者的臨床療效和安全性。方法 選擇我院2013年3月至2015年2月收治的一線化療失敗的EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者50例，按隨機(jī)數(shù)字表法平均分為兩組，一組接受吉非替尼（吉非替尼組）250 mg/d治療，另一組接受厄洛替尼（厄洛替尼組）150 mg/d治療，觀察無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）、總有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）和藥物的毒副反應(yīng)。結(jié)果吉非替尼組和厄洛替尼組的中位PFS、ORR、DCR分別為（6.5±1.2）個(gè)月、60%、92%和（7.2±0.9）個(gè)月、56%、88%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。吉非替尼組和厄洛替尼組的毒副反應(yīng)發(fā)生率分別為32%和60%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 吉非替尼和厄洛替尼均能有效地二線治療EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者，療效相當(dāng)，但吉非替尼治療的毒副反應(yīng)發(fā)生率明顯低于厄洛替尼。

【關(guān)鍵詞】肺腫瘤；吉非替尼；厄洛替尼；EGFR基因；突變位點(diǎn)

肺癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌較為常見(jiàn)的類型，約占肺癌的85%，確診時(shí)約85%已是晚期，5年生存率少于5%［1］。目前，臨床上對(duì)晚期NSCLC一線治療主要是以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案，但對(duì)于一線治療失敗后的再次治療仍沒(méi)有統(tǒng)一方案。吉非替尼和厄洛替尼等小分子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）的問(wèn)世，給晚期NSCLC患者的二線治療帶來(lái)了新的突破，兩者均能明顯延長(zhǎng)晚期NSCLC患者的生存時(shí)間，且毒副作用較輕［2］。然而，在EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者中，吉非替尼和厄洛替尼的療效尚未清楚，本研究對(duì)此進(jìn)行了初步探討?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　　資料與方法

1.1臨床資料

將2013年3月至2015年2月在東莞市人民醫(yī)院行一線化療失敗的EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者納為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：⑴年齡20～80歲；⑵ECOG評(píng)分為0～2分；⑶Ⅲb～Ⅳ期的局部晚期NSCLC患者（2009年AJCC分期第7版）；⑷有可評(píng)價(jià)病灶（RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）；⑸EGFR基因?yàn)橥蛔兠舾行停‥xon 19 del和 Exon 21L 858R）；⑹心電圖、血常規(guī)、肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室檢查基本正常。退組標(biāo)準(zhǔn)：⑴疾病進(jìn)展（PD）；⑵出現(xiàn)嚴(yán)重的不能耐受的3/4級(jí)毒副反應(yīng)；⑶患者要求退組或失訪。

按照以上標(biāo)準(zhǔn)共納入EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者50例，其中男性19例，女性31例，中位年齡63.5歲。將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為吉非替尼組和厄洛替尼組各25例。兩組患者的性別、年齡、ECOG評(píng)分、AJCC分期、EGFR基因突變位點(diǎn)等基線特征比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1　　兩組患者的基線特征

1.2治療方法

吉非替尼組應(yīng)用吉非替尼治療，250 mg/d，厄洛替尼組應(yīng)用厄洛替尼治療，150 mg/d。兩組均餐前1 h口服，直至疾病進(jìn)展。

1.3療效及毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1版進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。觀察指標(biāo)為中位無(wú)進(jìn)展生存期時(shí)間（PFS）、總有效率（ORR）和疾病控制率（DCR），以CR+ PR計(jì)算總有效率，DCR為CR+PR+SD。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所毒性評(píng)價(jià)分級(jí)3.0版進(jìn)行分級(jí)評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析，計(jì)量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，數(shù)據(jù)比較采用Χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　　結(jié)果

2.1近期療效

吉非替尼組獲完全緩解（CR）1例、部分緩解（PR）14例、穩(wěn)定（SD）8例、進(jìn)展（PD）2例；厄洛替尼組獲CR 2例、PR 12例、SD 8例、PD 3例。吉非替尼組和厄洛替尼組的ORR分別為60%和56%，DCR分別為92%和88.%。兩組總有效率和疾病控制率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.711、P=0.861）。

2.2遠(yuǎn)期療效

吉非替尼組患者中位PFS為（6.5±1.2）個(gè)月，厄洛替尼組患者中位PFS為（7.2±0.9）個(gè)月，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.293）。

2.3毒副反應(yīng)

兩組毒副反應(yīng)均為1～2級(jí)皮疹和腹瀉，未見(jiàn)3～4級(jí)毒副反應(yīng)。吉非替尼組的皮疹發(fā)生率為16%（4/25），腹瀉發(fā)生率為16%（4/25），總發(fā)生率為32%；厄洛替尼組的皮疹發(fā)生率為32%（8/25），腹瀉發(fā)生率為28% （7/25），總發(fā)生率為60%。兩組皮疹發(fā)生率、腹瀉發(fā)生率、總發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3　　討論

NSCLC的早期治療主要以手術(shù)為主，但多數(shù)患者就診時(shí)已處于晚期，喪失了手術(shù)機(jī)會(huì)，因此化療在NSCLC的治療中占有重要地位，但患者5年生存率低，晚期患者的中位PFS為8～11個(gè)月。因此，對(duì)于初始化療失敗的NSCLC患者行二線治療成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)之一。

吉非替尼和厄洛替尼等小分子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）的問(wèn)世，給晚期NSCLC的治療帶來(lái)了新的希望。多項(xiàng)多中心臨床研究［3，4］均證實(shí)了EGFRTKI在治療晚期NSCLC患者中的療效，吉非替尼和厄洛替尼均可以提高ORR和DCR，延長(zhǎng)中位PFS，且毒副反應(yīng)較小。Fukuoka等［3］研究表明，只有EGFR基因突變的患者才能取得臨床獲益，而野生型患者不能從EGFR-TKI治療中獲益，說(shuō)明EGFR基因敏感突變狀態(tài)與療效有關(guān)。

Kim等［5］對(duì)96例EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者進(jìn)行二線治療，結(jié)果顯示吉非替尼組和厄洛替尼組的RR及PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kim等［6］一項(xiàng)回顧性研究共納入342例EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC患者，分別接受吉非替尼和厄洛替尼二線治療，結(jié)果顯示吉非替尼組和厄洛替尼組的ORR、DCR、中位PFS均無(wú)明顯差異。本研究入組的50例均為一線化療失敗的EGFR基因敏感突變的NSCLC患者。結(jié)果顯示，吉非替尼組和厄洛替尼組的ORR分別為60%和56%；DCR分別為92%和88%；中位PFS分別為（6.5±1.2）個(gè)月和（7.2±0.9）個(gè)月，與以往的臨床研究結(jié)果基本一致［7～10］。

本研究結(jié)果還顯示吉非替尼組皮疹、腹瀉等毒副反應(yīng)發(fā)生率明顯低于厄洛替尼組（（P＜0.05）。與謝亞琳等［11］采用吉非替尼與厄洛替尼一線治療晚期NSCLC患者的研究結(jié)果一致。

綜上所述，吉非替尼和厄洛替尼均能有效地二線治療EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者，療效相當(dāng)，但吉非替尼組皮疹、腹瀉等毒副反應(yīng)，明顯低于厄洛替尼組。因此，一線化療失敗的晚期NSCLC患者行二線治療可優(yōu)先選擇吉非替尼。

參考文獻(xiàn)

［1］ Jemal A，Thomas A，Murray T，et al.Cancer statistics，2002［J］.CA Cancer J Clin，2002，52（1）：23-47.

［2］Lee DH，Park K，Kim JH，et al.Random-ized phaseⅢtrial of gefitinib versus docetaxel in non-small cell lung cancer patients who have previously received platinum-based chemotherapy［J］.Clin Cancer Res，2010，16（4）：1307-1314.

［3］Fukuoka M，Wu YL，Thongprasert S，et al.Biomarker analyses and final overall survival results froma phaseⅢ，randomized，open-label，firstline study of gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-cell lung cancer in Asia （IPASS）［J］.J Clin Oncol，2011，29（21）：2866-2874.

［4］Zhou C，Wu YL，Chen G，et al.Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer（OPTIMAL，CTONG-0802）：a multicentre，open-label，randomised，phase 3 study［J］.Lancet Oncol，2011，12（8）：735-742.

［5］ Kim S，Uhm JE，Lee J，et al.Randomized phase II study of gefitinib versus erlotinib in patients with advanced non-small cell lung cancer who failed previous chemotherapy［J］.Lung Cancer，2012，75（1）：82-88.

［6］Kim ST，Lee J，Kim JH，et al.Comparison of gefitinib versus erlotinib in patients with non small cell lung cancer who failed previous chemotherapy［J］.Cancer，2010，116（12）：3025-3033.

［7］Rosell R，Moran T，Queralt C，et al.Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer［J］.N Engl J Med，2009，361 （10）：958-967.

［8］ 張琴，周韶璋，黃明月，等.多西他賽或表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑二線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察［J］.中國(guó)癌癥防治雜志，2015，7（2）：94-98.

［9］ Yamada K，Aono H，Hosomi Y，et al.A prospective，multicentre phase II trial of low-dose erlotinib in non-small cell lung cancer patients withEGFRmutationspretreatedwithchemotherapy：Thoracic Oncology Research Group 0911［J］.Eur J Cancer，2015，51（14）：1904-1910.

［10］ Huang Y，Zhang L，Shi Y，et al.Efficacy of erlotinib in previously treated patients with advanced non-small cell lung cancer：analysis of the Chinese subpopulation in the TRUST study［J］.Jpn J Clin Oncol，2015，45（6）：569-575.

［11］謝亞琳，梁繼珍，蘇寧.吉非替尼與厄洛替尼在EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者一線治療中的療效比較［J］.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，35（3）：446-449.

［2016-01-11收稿］［2016-05-10修回］［編輯江德吉］

【中圖分類號(hào)】R734.2

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號(hào)】1674-5671（2016）03-03

DOI：10.3969/j.issn.1674-5671.2016.03.09

【基金項(xiàng)目】東莞市醫(yī)療衛(wèi)生科技計(jì)劃一般項(xiàng)目（201310515000310）

【通信作者】王在國(guó)。E-mail：Wangzaiguo@sina.com