彭娜　康馬飛　何少忠　劉秀麗

[摘要] 目的 觀察重組人白細胞介素11（rhIL-11）對非小細胞肺癌（NSCLC）轉(zhuǎn)移和生存的影響。 方法 回顧性分析比較2012年6月～2015年6月120例NSCLC患者化療過程中使用與不使用rhIL-11的患者的腫瘤遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率、發(fā)生轉(zhuǎn)移時間、腫瘤進展時間（TTP）和總生存期（OS）的差異。 結(jié)果 使用rhIL-11的患者60例（A組），未使用的患者60例（B組）。治療6個月后腫瘤轉(zhuǎn)移率比較：A組、B組為80.0%、63.3%，P=0.043。發(fā)生轉(zhuǎn)移時間比較：A組、B組為（5.3±1.3）個月、（5.8±1.2）個月，P=0.026。TTP比較：A組、B組為（4.1±0.8）個月、（4.7±0.8）個月，P=0.000；OS：A組（9.7±0.5）個月，B組（9.9±0.3）個月，兩組OS比較，無統(tǒng)計學差異（P=0.053）。 結(jié)論 rhIL-11可能促進NSCLC轉(zhuǎn)移。

[關(guān)鍵詞] 肺腫瘤/非小細胞肺癌；重組人白細胞介素11；轉(zhuǎn)移；預后

[中圖分類號] R734.2 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）11-0050-03

Effect of recombinant human interleukin 11（rhIL-11） on metastasis and survival of patients with non-small cell lung cancer （NSCLC）

PENG Na KANG Mafei HE Shaozhong LIU Xiuli

Department of Medical Oncology， the Affiliated Hospital of Guilin Medical College， Guilin 541001， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of recombinant human interleukin 11（rhIL-11） on metastasis and survival of patients with non-small cell lung cancer（NSCLC）. Methods Total of 120 patients with NSCLC patients from June 2012 to June 2015 were retrospectively analyzed and the differences of rate of metastasis， time of metastasis， time to progression （TTP） and the overall survival （OS） between patients treated with and did not with rhIL-11 were compared. Results There were 60 patients who treated with rhIL-11（group A） and 60 patients did not treat with rhIL-11（group B）. The rate of metastasis 6 months after starting treatment were 80.0% and 63.3%， P=0.043， and the time of metastasis was （5.3±1.3） months and（5.8±1.2） months， P=0.026， and the time of progresson（TTP） was （4.1±0.8） months and （4.7±0.8） months， P=0.000，respectively in group A and group B. The overall survival （OS） was （9.7±0.5） months in group A and（9.9±0.3） months in group B， there was no statistic difference （P=0.053）. Conclusion The finding suggests that rhIL-11 may promote metastasis of NSCLC.

[Key words] Lung neoplasmas/NSCLC； rhIL-11； Metastasis； Prognosis

近年來的研究顯示，白細胞介素11（IL-11）過表達與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)，在許多惡性腫瘤中顯著升高，考慮其為致腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的最重要細胞因子之一[1]。目前國內(nèi)外對外源性IL-11是否促進腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的研究報道較少。本研究回顧性分析了60例化療過程中使用重組人白細胞介素11（rhIL-11）升血小板治療非小細胞肺癌（NSCLC）患者的腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生率、發(fā)生轉(zhuǎn)移時間、腫瘤進展時間（TTP）和總生存期（OS），并與分期相同的60例未使用過rhIL-11的患者比較，從而探討臨床中使用rhIL-11影響患者預后的可能性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2012年6月～2015年6月收治的經(jīng)細胞學或組織學確診的初治或復治的化療過程中曾出現(xiàn)血小板減少并使用rhIL-11 治療的NSCLC患者作為觀察組（A組），同時，尋找病理、分期和化療方案相同、年齡和體能狀態(tài)評分（PS評分）及其他因素相近的未使用過rhIL-11治療的患者作為對照組（B組）。每組60例[ⅢB期（T3-4N2M0）6例，ⅢB期（T1-4N3M0）30例，Ⅳa期（T1-4N2-3M1a）24例[2]，腺癌48例，鱗狀細胞癌12例]。A、B兩組共120例。記錄所有患者的TTP（判斷腫瘤進展的標準為RECIST1.1標準）和OS。如果有遠處轉(zhuǎn)移的患者，則記錄出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的時間。納入標準：（1）PS評分按ECOG標準為0～2分。（2）有可測量病灶。（3）預計生存期≥3個月。（4）血紅蛋白≥95 g/L；白細胞≥4.0×109/L；血小板≥100×109/L。血清肌酐<正常上限的1.5倍。ALT、AST≤2.5倍正常值上限，血清總膽紅素≤1.5倍正常值上限。排除標準：（1）有腦轉(zhuǎn)移者。（2）PS評分3分以上者。

1.2 治療方法

按NCCN指南，A、B兩組的肺腺癌治療首選培美曲塞（德州德藥有限公司，國藥準字：H20080230，規(guī)格：200 mg/支）500 mg/m2，d1，聯(lián)合卡鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20020180，規(guī)格：100 mg/支）AUC 6，d1，q21d。肺鱗狀細胞癌治療首選吉西他濱（江蘇豪森制藥有限公司，國藥準字H20030104，規(guī)格：200 mg/支）1000 mg/m2，d1、8，聯(lián)合卡鉑，AUC 6，d1，q21d。A組給予rhIL-11（齊魯制藥有限公司，國藥準字S20053046，規(guī)格：1.5 mg/支）50 μg/kg體重，每日1次，至血小板計數(shù)≥100×109/L以上停藥。B組不予rhIL-11治療。

1.3 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件完成統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，兩組比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。兩組間TTP的比較用t檢驗，生存期用Kaplan-Meier法估計，生存曲線的比較用Log-rank檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組遠處率、轉(zhuǎn)移時間、TTP和OS比較

使用rhIL-11者（A組）與未使用rhIL-11者（B組）遠處轉(zhuǎn)移率分別為80.0%（48/60）和 63.3%（38/60），χ2=4.104，P=0.043，提示使用rhIL-11者的遠處轉(zhuǎn)移顯著高于未使用者。使用rhIL-11者的遠處轉(zhuǎn)移時間顯著早于未使用rhIL-11者，TTP顯著早于未使用rhIL-11者。使用與未使用rhIL-11患者的OS無顯著差異。見表1。

2.2 兩組生存曲線比較

見圖1。

3 討論

IL-11由Paul于1990年發(fā)現(xiàn)，1991年在美國基因克隆成功并轉(zhuǎn)入大腸桿菌中成功表達。IL-11是細胞因子IL-6家族中的成員之一，是骨髓基質(zhì)細胞產(chǎn)生的一種多效性的細胞因子，主要生物學活性是參與造血調(diào)控，支持和控制定向造血干細胞的增殖和分化，可刺激造血細胞（巨核細胞、粒系細胞、紅系細胞）的成熟分化，具有明顯的促進造血作用，此外，IL-11還參與骨、神經(jīng)發(fā)生和其他組織的生長[3]。

然而，越來越多的研究顯示，IL-11在腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起重要作用。IL-11刺激腫瘤細胞增殖、血管生成和遠處轉(zhuǎn)移[4-6]。IL-11通過激活STAT3信號通路促進癌轉(zhuǎn)移[7，8]，轉(zhuǎn)移機制可能與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）有關(guān)。許多與IL-11相關(guān)的信號通路激活，如HIF-1α誘導IL-11分泌增加，通過PI3K/Akt/GSK3β途徑[9]、miRNA-206/TWF1/MKL1-SRF/IL-11信號途徑[10]等，可增強EMT，促進轉(zhuǎn)移。

有研究認為，IL-11受體蛋白水解作為啟動和控制IL-11信號通路的開關(guān)[11]。抑制IL-11受體α可抑制STAT3的激活，從而抑制EMT[12]。故認為抑制IL-11信號途徑可能是治療腫瘤轉(zhuǎn)移的方法[13]?？傊?，基礎(chǔ)研究結(jié)果提示IL-11可能通過激活各種信號通路，促進EMT而使腫瘤轉(zhuǎn)移。

臨床研究顯示，腎透明細胞癌組織中，IL-11高表達是獨立的不良預后因素[14]。分期越晚，胃腺癌的IL-11表達越高，認為IL-11是胃癌侵襲和預后的指標[15]。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的患者IL-11表達顯著高于無骨轉(zhuǎn)移者，IL-11高表達的骨轉(zhuǎn)移患者的生存期顯著短于IL-11低表達的骨轉(zhuǎn)移患者[16]。IL-11高表達是獨立的預后因素[14]。這些研究均從臨床角度提示了IL-11促進腫瘤轉(zhuǎn)移的可能性。

上述基礎(chǔ)和臨床研究均提示，IL-11可促進腫瘤轉(zhuǎn)移，那么，臨床中使用rhIL-11是否有促進腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的可能性呢？本研究結(jié)果提示，使用rhIL-11的NSCLC患者6個月內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的機率顯著高于未使用者，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的時間明顯提前，TTP顯著短于未使用者，可能是rhIL-11促進腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移所致。OS沒有差異，提示使用rhIL-11可能不影響患者的總生存時間，但也可能與進展后的每個患者的后續(xù)治療不同而不能準確判斷OS有關(guān)?？傊?，肺癌患者的TTP和OS影響因素很多，要得出較肯定的結(jié)論，還需要前瞻性的臨床研究和多因素相關(guān)分析。

[參考文獻]

[1] Taniguchi K，Karin M. IL-6 and related cytokines as the critical lynchpins between inflammation and cancer[J]. Semin Immunol，2014，26（1）：54-74.

[2] Goldstraw P，Crowley J，Chansky K，et al. The IASLC lung cancer staging project：Proposals for revision of the TNM stage groupings in the forthcoming（Eighth） edition of the TNM classification for lung Cancer[J]. J Thorac Oncol，2016，11（1）：39-51.

[3] Guk KD，Kuprash DV. Interleukin-11，an IL-6 like cytokine[J].Mol Biol（Mosk），2011，45（1）：44-55.

[4] Johnstone CN，Chand A，Putoczki TL，et al. Emerging roles for IL-11 signaling in cancer development and progression：Focus on breast cancer[J]. Cytokine Growth Factor Rev，2015，26（5）：489-498.

[5] Awolaran O，Brooks SA，Lavender V. Breast cancer osteomimicry and its role in bone specific metastasis； an integrative，systematic review of preclinical evidence[J]. Breast，2016，30：156-171.

[6] Zhou C，Ji J，Cai Q，et al. MTA2 enhances colony formation and tumor growth of gastric cancer cells through IL-11[J]. BMC Cancer，2015，15：343.

[7] Sokolov AS，Kazakov AS，Solovyev VV，et al. Expression，Purification，and Characterization of Interleukin-11 Orthologues[J]. Molecules，2016，21（12）：E1632.

[8] Zheng H，Yang Y，Han J，et al. TMED3 promotes hepatocellular carcinoma progression via IL-11/STAT3 signaling[J]. Sci Rep，2016，6：37070.

[9] Zhong Z，Hu Z，Jiang Y，et al. Interleukin-11 promotes epithelial-mesenchymal transition in anaplastic thyroid carcinoma cells through PI3K/Akt/GSK3β signaling pathway activation[J]. Oncotarget，2016，7（37）：59652-59663.

[10] Samaeekia R，Adorno-Cruz V，Bockhorn J，et al. MicroRNA-206 inhibits stemness and metastasis of breast cancer by targeting MKL1/IL11 pathway[J]. Clin Cancer Res，2016，23（4）：1091-1103.

[11] Lokau J，Nitz R，Agthe M，et al. Proteolytic Cleavage Governs Interleukin-11 Trans-signaling[J]. Cell Rep，2016，14（7）：1761-1773.

[12] Winship AL，Van Sinderen M，Donoghue Jet al. Targeting Interleukin-11 Receptor-α impairs human endometrial cancer cell proliferation and invasion In vitro and reduces tumor growth and metastasis in Vivo[J]. Mol Cancer Ther，2016，15（4）：720-730.

[13] Putoczki TL，Ernst M. IL-11 signaling as a therapeutic target for cancer[J]. Immunotherapy，2015，7（4）：441-453.

[14] Pan D，Xu L，Liu H，et al. High expression of interleukin-11 is an independent indicator of poor prognosis in clear-cell renal cell carcinoma[J]. Cancer Sci，2015， 106（5）：592-597.

[15] Necula LG，Chivu-Economescu M，Stanciulescu EL，et al. IL-6 and IL-11 as markers for tumor aggressiveness and prognosis in gastric adenocarcinoma patients without mutations in Gp130 subunits[J]. J Gastrointestin Liver Dis，2012，21（1）：23-29.

[16] 任麗，于洋，王霞，等.乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者血清和癌組織白細胞介素11的表達水平與臨床意義研究[J].中華醫(yī)學雜志，2014，94（34）：2656-2660.

（收稿日期：2017-02-23）