袁小玲， 郭偉洪， 呂燕華， 繆卓峰， 林宇鵬， 夏秀瓊， 黃錫坤

·病例報(bào)告·

肺移植術(shù)后肺接合菌病1例

袁小玲， 郭偉洪， 呂燕華， 繆卓峰， 林宇鵬， 夏秀瓊， 黃錫坤

肺移植術(shù)； 接合菌病，肺； 診斷； 治療

肺接合菌?。▃ygomycosis）是接合菌屬侵襲肺部引起的較罕見的真菌病。近期本院收治1例肺移植術(shù)后并發(fā)肺接合菌病患者，用泊沙康唑口服聯(lián)合兩性霉素B霧化治療獲得成功，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　臨床資料

患者男，69歲。反復(fù)氣促4年余，再發(fā)加重3 d于2015年7月27日入院。入院診斷：①特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓； ②肺動(dòng)脈血栓形成；③慢性肺源性心臟病，心律失常，竇性心動(dòng)過速，偶發(fā)室性早搏， 心功能Ⅲ級(jí)?；颊哂蟹我浦策m應(yīng)證，于2015年7月29日在我院行雙側(cè)序貫式同種異體肺移植聯(lián)合右側(cè)肺動(dòng)脈切開取栓術(shù)。

術(shù)后第5天出現(xiàn)低熱，體溫38 ℃，無咳嗽、咯痰（考慮與移植肺的咳嗽反射消失有關(guān)），查血象，WBC 12.12×109/L，NE 0.894 1，Hb 120 g/ L，PLT：87 ×109/L，胸部CT示右下肺內(nèi)側(cè)基底段小片狀實(shí)變?cè)睿吘壞：?，?nèi)見結(jié)節(jié)狀內(nèi)容物及“空氣半月征”，周圍肺野伴磨玻璃樣滲出灶，考慮右下肺真菌感染（曲霉球），見圖1。術(shù)后第1和第5天氣管鏡見右側(cè)支氣管血性分泌物流出，右側(cè)支氣管吻合口及以下覆蓋壞死物，黏膜表面可見霉菌樣短毛絨樣物，見圖2。 微生物檢查：分別于8月1日、8月5日、8月7日、8月11日先后4次經(jīng)支氣管鏡留取右側(cè)支氣管及其以下呼吸道分泌物、支氣管黏膜壞死物，分離培養(yǎng)出霉菌，菌種鑒定均為同一菌種：毛霉科，犁頭霉屬，藍(lán)色犁頭霉，未分離出其他致病菌。血、尿、導(dǎo)管等細(xì)菌及真菌培養(yǎng)無菌生長。

圖1　胸部CT圖像Figure 1 Chest CT scan image

術(shù)后抗感染經(jīng)驗(yàn)性覆蓋細(xì)菌（哌拉西林-他唑巴坦4.5 g，靜脈滴注，每8小時(shí)1次，連續(xù)12 d）、病毒（更昔洛韋0.25 g/d，靜脈滴注，連續(xù)21 d）、真菌（米卡芬凈100 mg，靜脈滴注，兩性霉素B25 mg 霧化吸入每日2次），予他克莫司、嗎替麥考酚酯、甲潑尼龍抗排斥，并定期纖維支氣管鏡（纖支鏡）清理氣道壞死物及對(duì)癥治療。術(shù)后5 d發(fā)現(xiàn)右側(cè)支氣管吻合口及以下覆蓋霉菌樣短毛絨樣物并分離出霉菌后，臨床高度懷疑毛霉感染，因米卡芬凈抗菌譜不能覆蓋毛霉菌，遂加用泊沙康唑400 mg，口服，每日2次，微生物結(jié)果回報(bào)為犁頭霉感染后停用米卡芬凈，繼續(xù)泊沙康唑聯(lián)合兩性霉素B目標(biāo)治療。 8 d后支氣管鏡下見右側(cè)支氣管吻合口短毛絨樣物消失，壞死物及血性分泌物減少。治療2個(gè)月后于10月8日復(fù)查胸部CT示右下肺感染及胸腔積液吸收。泊沙康唑連續(xù)使用4個(gè)月后停藥，總劑量96 000 mg。兩性霉素B連續(xù)霧化吸入2周后減量（25 mg 霧化吸入，每日2次，周1、3、5療法），持續(xù)3個(gè)月后停藥，共使用4個(gè)月。治療期間患者他克莫司FK506濃度有波動(dòng)，每周根據(jù)FK506濃度調(diào)整他克莫司藥量，治療期間無惡心、嘔吐等不良反應(yīng)出現(xiàn)，肝腎功能正常，痰菌清除。

圖2　支氣管鏡檢查圖像Figure 2 Bronchoscopy examination

2　討論

肺接合菌病是罕見的且有較高病死率的肺部真菌感染，早期文獻(xiàn)報(bào)道病死率可達(dá)100 %[1]。接合菌病的致病菌屬大多為接合菌綱下的毛霉目。由毛霉目引起的病變稱為毛霉病，最常見的致病種屬為毛霉屬、根霉屬和犁頭霉屬。

毛霉病是人類最常見的接合菌病，病情較重，主要發(fā)生在免疫抑制宿主。實(shí)體器官移植尤其是肺移植、應(yīng)用免疫抑制劑、糖尿病等是該病的易感人群。該病一般急性或亞急性起病，病情通常比較嚴(yán)重。臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、咳嗽、咯血、胸痛和呼吸困難等，常見的影像學(xué)表現(xiàn)為進(jìn)行性、均質(zhì)性肺葉或肺段的實(shí)變，也可表現(xiàn)為單個(gè)或多發(fā)性肺結(jié)節(jié)或腫塊，上葉病變多見，其次為下葉，超過40 %患者出現(xiàn)空洞，空氣半月征較曲霉肺炎少見，一旦出現(xiàn)上述表現(xiàn)提示患者有可能出現(xiàn)大咯血，但預(yù)后卻相對(duì)良好[2]。真菌抗原檢測(cè)如G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)等在接合菌感染時(shí)均為陰性。痰液、針吸液及支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)陽性率均小于5 %，血培養(yǎng)的陽性率更低。對(duì)病原菌種屬的鑒定主要依靠菌落形態(tài)和真菌的顯微鏡下形態(tài)，組織病理學(xué)是接合菌病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。本例患者為肺移植術(shù)后，屬易感人群，術(shù)后5 d即表現(xiàn)出明顯感染跡象，起病急，我們對(duì)其早期進(jìn)行影像學(xué)及纖支鏡檢查，早期發(fā)現(xiàn)病變并準(zhǔn)確分離出病原菌，是該病例治療成功的關(guān)鍵之一。

根據(jù)歐洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協(xié)助組和美國國立變態(tài)反應(yīng)和感染病研究院真菌病研究組（EORTC/MSG）共識(shí)組侵襲性真菌病修訂定義[3]， 本例患者符合侵襲性真菌病擬診標(biāo)準(zhǔn)，擬診為：肺接合菌?。鼓棵箍评珙^霉屬藍(lán)色犁頭霉感染）。擬診依據(jù)如下：①宿主因素。肺移植患者，正在使用抗排斥免疫抑制藥物。②臨床標(biāo)準(zhǔn)。患者有發(fā)熱，雖無咳嗽咯血癥狀，但支氣管鏡檢發(fā)現(xiàn)右側(cè)支氣管血性分泌物流出，胸部CT發(fā)現(xiàn)右下肺片狀實(shí)變?cè)?，?nèi)見結(jié)節(jié)狀內(nèi)容物及“空氣半月征”，周圍肺野伴磨玻璃樣滲出灶，符合霉菌肺炎特征；纖支鏡下改變：右側(cè)支氣管黏膜表面見霉菌樣短毛絨樣物。③微生物標(biāo)準(zhǔn)。送檢的右側(cè)支氣管及其以下呼吸道分泌物、支氣管黏膜壞死物分離出藍(lán)色犁頭霉。接合菌病確診的金標(biāo)準(zhǔn)是組織病理學(xué)和組織培養(yǎng)，遺憾的是我們未對(duì)其進(jìn)行組織活檢及培養(yǎng)。

對(duì)肺接合菌病，無論體內(nèi)還是體外藥敏試驗(yàn)均表明兩性霉素B仍然是最有效的首選藥物，尤其是器官移植患者有較高的有效率，其次就是泊沙康唑。伏立康唑、氟康唑、5-氟胞嘧啶和棘白霉素類則對(duì)接合菌無效[4-7]。

靜脈應(yīng)用兩性霉素B對(duì)接合菌病有良好的臨床療效，卻有較大的不良反應(yīng)，我們術(shù)后使用的是兩性霉素B霧化療法，按照藥物說明書，推薦局部用藥劑量是5～10 mg/次，配成0.01 %～0.02 %的濃度，每日2～3次，我們短期內(nèi)使用較大劑量25 mg每日2次，2周后減量。雖然患者用藥期間未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，且給藥前簽署超劑量藥物使用知情同意書，但建議臨床仍需按藥物說明書推薦的劑量使用。

泊沙康唑是2006年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的新型廣譜抗真菌藥物，對(duì)接合菌的抗菌活性僅次于兩性霉素B。泊沙康唑在機(jī)體內(nèi)不通過肝CYP酶代謝，主要以化合物原形通過糞便排出，不良反應(yīng)明顯低于兩性霉素B。本例患者應(yīng)用泊沙康唑（400 mg口服每日2次）治療，療程共4個(gè)月，總劑量96 000 mg。至病灶完全吸收好轉(zhuǎn)。泊沙康唑是CYP3A4的強(qiáng)效抑制劑，因此可以增加主要通過CYP3A4代謝的藥物（如他克莫司）的血漿濃度，在使用泊沙康唑期間我們嚴(yán)格監(jiān)測(cè)他克莫司FK506濃度，在開始泊沙康唑治療時(shí)，將他克莫司的劑量減至初始劑量的約三分之一，并根據(jù)監(jiān)測(cè)的他克莫司全血濃度谷值調(diào)整他克莫司的劑量。患者在使用泊沙康唑期間未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

綜上所述，本例患者治療成功在于根據(jù)影像學(xué)結(jié)果，早期給于纖支鏡檢查，及時(shí)清除壞死組織，并獲得有意義的微生物培養(yǎng)結(jié)果，及時(shí)給于經(jīng)驗(yàn)性泊沙康唑口服聯(lián)合兩性霉素B霧化吸入抗肺接合菌病治療方案，最終獲得滿意的臨床療效。泊沙康唑口服聯(lián)合兩性霉素B霧化吸入對(duì)肺接合菌病治療國內(nèi)報(bào)道極少，因此其有效性尚需積累更多的臨床經(jīng)驗(yàn)。

[1] RIBES JA， VANOVER-SAMS CL， BAKER DJ. Zygomycetes in human disease[J]. Clin Microbiol Rev，2000，13（2）：236-301.

[2] 牟向東. 接合菌病的診斷和治療現(xiàn)狀[J]. 實(shí)用皮膚病學(xué)雜志，2011，4（4）：193-196.

[3] 曹江紅，李光輝. 侵襲性真菌病修訂定義——?dú)W洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協(xié)作組和美國國立變態(tài)反應(yīng)和感染病研究院真菌病研究組（EORTC/MSG）共識(shí)組[J]. 中國感染與化療雜志，2008，8（5）：321-324.

[4] ALMYROUDIS NG， SUTTON DA， FOTHERGILL AW， et al. In vitro susceptibilities of 217 clinical isolates of zygomycetes to conventional and new antifungal agents[J]. Antimicrob Agents Chemother，2007，51（7）：2587-2590.

[5] SABATELLI F， PATEL R， MANN PA， et al. In vitro activities of posaconazole， fl uconazole， itraconazole， voriconazole， and amphotericin B against a large collection of clinically important molds and yeasts[J]. Antimicrob Agents Chemother，2006，50（6）：2009-2015.

[6] KONTOYIANNIS DP， LEWIS RE. How I treat mucormycosis[J]. Blood，2011，118（5）：1216-1224.

[7] 王思卜，萬喆，李若瑜，等. 泊沙康唑?qū)εR床來源接合菌的體外抗菌活性研究[J]. 中國真菌學(xué)雜志，2012，7（3）：142-145.

One case report of zygomycete infection after lung transplantation

YUAN Xiaoling, GUO Weihong, Lü Yanhua, MIAO Zhuofeng, LIN Yupeng, XIA Xiuqiong, HUANG Xikun. （Department of Respiratory Medicine, People's Hospital of Zhongshan City, Zhongshan Guangdong 528403, China）

R519

D

1009-7708 ( 2016 ) 06-0794-03

10.16718/j.1009-7708.2016.06.022

廣東省中山市人民醫(yī)院呼吸科，廣東中山 528403。

袁小玲（1962—），女，學(xué)士，主任醫(yī)師，主要從事哮喘及肺部感染診治研究。

袁小玲，E-mail：bonnieyzs@126.com。

2015-12-09

2016-06-04