陳 麗，胡國瑜，袁朝暉

（株洲市中心醫(yī)院血液科，株洲 412000）

改良的硼替佐米聯(lián)合方案治療多發(fā)性骨髓瘤患者的療效評價(jià)

陳 麗，胡國瑜，袁朝暉

（株洲市中心醫(yī)院血液科，株洲 412000）

目的：探討改良的硼替佐米聯(lián)合方案治療多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床價(jià)值。方法：選取我院2010年4月～2016年4月多發(fā)性骨髓瘤患者共60例，其中改良組28例采用改良的硼替佐米聯(lián)合化療方案，常規(guī)組32例采用硼替佐米常規(guī)方案治療，觀察其療效和不良反應(yīng)。結(jié)果：隨訪3～48（平均23）個(gè)月后，改良組有效率為78.6%，與對照組有效率78.1%比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。硼替佐米不良反應(yīng)主要包括周圍神經(jīng)病變（PN）、血小板減少、粒細(xì)胞減少、皰疹、肺部感染、胃腸道反應(yīng)等。改良組PN發(fā)生率10.7%，明顯低于對照組PN發(fā)生率31.3%，其它不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。對照組1例因肺部嚴(yán)重感染搶救無效死亡，觀察組無死亡病例。結(jié)論：多發(fā)性骨髓瘤患者采用改良的硼替佐米聯(lián)合方案不影響療效，且不良反應(yīng)少，安全性更高，患者耐受性更好。

多發(fā)性骨髓瘤；硼替佐米；不良反應(yīng)

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是屬于漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，是中老年人群常見的血液腫瘤之一。中位發(fā)病年齡57～63歲，其發(fā)病率隨年齡增加而增加［1］。隨著MM新藥的開發(fā)和應(yīng)用，極大的提高了多發(fā)性骨髓瘤的療效，其中以硼替佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案更是使MM的有效率得到很大的提高，生存時(shí)間明顯的延長［2-3］。但其也存在一些嚴(yán)重不良反應(yīng)如周圍神經(jīng)病變、感染、帶狀皰疹等，甚至影響多發(fā)性骨髓瘤患者的繼續(xù)治療。怎么選取一種有效，且患者能很好耐受的化療方案是保證患者治療、延長患者生存期的關(guān)鍵。在本研究中，我們在常規(guī)的硼替佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案的基礎(chǔ)上對其改良，調(diào)整硼替佐米的用藥頻率、劑量和給藥方式，并與常規(guī)硼替佐米聯(lián)合方案進(jìn)行對比，觀察其療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取于2010年4月～2016年4月在我院接受硼替佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療的多發(fā)性骨髓瘤患者共60例。診斷依據(jù)國際骨髓瘤工作組（IMWG）2003年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，分期分別采用Durie-Salmon（D-S）分期和2005年IMWG提出的國際分期系統(tǒng)（ISS）。其中男35例，女25例，初治43例，復(fù)發(fā)/難治17例。接受硼替佐米改良方案（改良組）28 例，硼替佐米常規(guī)方案32例（常規(guī)組），組間一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 實(shí)驗(yàn)分組與處理 將60例多發(fā)性骨髓瘤患者分為改良組和常規(guī)組，觀察組（28 例），采用硼替佐米1.6mg/m2/d，于第1、8天皮下注射，地塞米松 20mg/d，第1～4、9～12天靜脈滴注。對照組（32例），采用硼替佐米 1.3mg/m2/d，第1、4、8、11天靜脈注射，地塞米松20mg/d 第1～2、4～5、8～9、11～12天靜脈滴注。兩組患者均加用蒽環(huán)類藥物或環(huán)磷酰胺。所有病例均21天為1個(gè)療程。治療期間若出現(xiàn)嚴(yán)重的感染或是IV級骨髓抑制，需在基本控制感染和血象達(dá)標(biāo)后再行化療。若出現(xiàn)嚴(yán)重不能耐受的不良反應(yīng)須停藥。

1.3 療效判定和不良反應(yīng)評價(jià) 療效判斷參照國際多發(fā)性骨髓瘤（IMWG）標(biāo)準(zhǔn)［4］，每個(gè)療程結(jié)束后進(jìn)行評估。療效分為CR即完全緩解，VGPR即非常好的部分緩解，PR即部分緩解，MR即輕微反應(yīng)，SD即病情穩(wěn)定，PD即病情進(jìn)展。有效率為CR+VGPR+PR，不良反應(yīng)參照美國國立癌癥腫瘤研究所常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（NCICTCAE）3.0版進(jìn)行判定［5］。所有患者通過隨訪觀察治療效果，隨訪時(shí)間不一，短則3個(gè)月，長則48個(gè)月，平均為23個(gè)月。有效例數(shù)為CR、VGPR、PR總和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采取統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS16.0對上述數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式表示，實(shí)施t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)采取率（%），組間率對比采取χ2檢驗(yàn)，對比以P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 通過治療后隨訪3～48個(gè)月不等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，改良組28例患者治療有效例數(shù)為22例，有效率為78.6%，而常規(guī)組32例患者治療有效例數(shù)為25例，有效率為78.1%，兩組比較無明顯差異（P＞0.05）。結(jié)果見表1。

表1 兩組患者的療效比較

表2 兩組初治、復(fù)發(fā)難治患者療效比較

2.2 兩組初治、復(fù)發(fā)難治患者療效比較 表2結(jié)果顯示，對于初治患者來說，改良組21例，有效例數(shù)為18例，有效率為85.7%，常規(guī)組22例，有效例數(shù)為19例，有效率為86.4%，兩組比較無明顯差異（P＞0.05）；在復(fù)發(fā)難治患者中，改良組7例，有效例數(shù)為4例，有效率為57.1%，常規(guī)組10例，有效例數(shù)6例，有效率為60%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。中位顯效時(shí)間分別為4（2～6）周和4（3～6）周，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較 硼替佐米不良反應(yīng)主要包括周圍神經(jīng)病變（PN）、血小板減少、粒細(xì)胞減少、皰疹、肺部感染、胃腸道反應(yīng)等。表3結(jié)果顯示，改良組血小板減少、粒細(xì)胞減少、皰疹、肺部感染和胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率，與常規(guī)組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；改良組PN發(fā)生率明顯低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。改良組中有1例出現(xiàn)3級以上PN，經(jīng)對癥治療后癥狀緩解，接受繼續(xù)治療。常規(guī)組中有3例發(fā)生3級以上PN不良反應(yīng)，經(jīng)對癥治療后，1例癥狀好轉(zhuǎn)，2例終止治療；常規(guī)組1例因肺部嚴(yán)重感染搶救無效死亡，觀察組無死亡病例。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是血液系統(tǒng)第二常見惡性腫瘤，對患者的生命構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。傳統(tǒng)藥物治療時(shí)代，MM患者的中位生存期僅為3～4年，CR率低，僅為3%～10%［6］。隨著新藥如硼替佐米和造血干細(xì)胞移植術(shù)的應(yīng)用，MM的治療有效率獲得了極大的提高，CR率達(dá)30%～50%［7］。但作為目前仍不能治愈的疾病，延長MM患者生存期、提高患者生存質(zhì)量至關(guān)重要，近期研究顯示，延長治療方案可改善MM患者的預(yù)后［8］。而硼替佐米治療相關(guān)毒性反應(yīng)的發(fā)生，使部分MM患者的治療用藥減量甚至終止，影響患者的生存期和生活質(zhì)量。

硼替佐米的不良反應(yīng)包括周圍神經(jīng)病變（PN）、骨髓抑制、皰疹、感染、胃腸道反應(yīng)等，其中最主要的不良反應(yīng)為外周神經(jīng)毒性，2級以上的PN往往致殘，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，甚至導(dǎo)致患者不能繼續(xù)接受治療。San Miguel 等［9］報(bào)道MM誘導(dǎo)治療應(yīng)用硼替佐米聯(lián)合馬法蘭、強(qiáng)的松（VMP），接近一半（46%）出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，近1/3中止VMP或硼替佐米的治療。另外一些報(bào)道顯示，在一些新診斷的MM中，硼替佐米導(dǎo)致的PN發(fā)生率達(dá)到47%～64%，其中14%～30%的患者藥物減量或停藥［10-11］。為減少藥物不良反應(yīng)，國內(nèi)外不少學(xué)者嘗試改變硼替佐米的給藥時(shí)間、給藥劑量和給藥方式，確保患者能堅(jiān)持用藥，延長治療時(shí)間，從而為改善患者的預(yù)后提供機(jī)會(huì)。一項(xiàng)研究［12］顯示硼替佐米單藥靜脈注射，1.6mg/m2，每周1次，治療復(fù)發(fā)難治的MM，其有效率為55%，大部分患者耐受性好，骨髓抑制作用輕，嚴(yán)重PN發(fā)生率低。Donna［13］等報(bào)道，分別應(yīng)用硼替佐米1.6mg/ m2，每周1次，應(yīng)用4周，休息1周，每35天為一個(gè)療程；以及硼替佐米1.3 mg/m2每周2次，每21天為一個(gè)療程，治療復(fù)發(fā)的原發(fā)淀粉樣變性，兩組起效時(shí)間為2.1和3.2個(gè)周期，有效率類似（78.8%和75.5%），1年無疾病進(jìn)展率為72.2%和74.6%，1年總生存率為93.8%和84%，不良反應(yīng)導(dǎo)致終止治療比例為38%和53%，顯示硼替佐米1.6mg/m2每周1次方案更好的耐受性及更高的安全性。國內(nèi)魏道琳等［14］報(bào)道硼替佐米1.6mg/m2.d，第1，8天靜脈注射，與常規(guī)方案相比，療效類似，安全性好。在改變用藥方式上，Moreau 等［15］觀察兩組MM分別接受靜脈注射與皮下注射1.3mg/m2的硼替佐米，

顯示兩組的總緩解率相同，而PN發(fā)生率分別為53%與38%，提示皮下注射硼替佐米不影響療效，且能降低藥物毒性，允許患者接受繼續(xù)治療。

基于以上研究結(jié)果，我們嘗試改變硼替佐米的用藥方式，單次用藥劑量，以及延長硼替佐米兩次用藥的時(shí)間間隔。在療效上比較，無論在初治和復(fù)發(fā)/難治患者，改良組與常規(guī)方案組相比，患者的CR率、VGPR率和有效率比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，改良方案初治患者有效率為85.7%，復(fù)發(fā)/難治有效率57.1%，總有效率與國外報(bào)道［9，10，12］類似，顯示出改良方案在MM的治療中顯著的療效。

而在不良反應(yīng)方面，改良組骨髓抑制（粒細(xì)胞減少、血小板減少）、帶狀皰疹、肺部感染、胃腸道反應(yīng)等發(fā)生率與常規(guī)方案組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但改良組的PN發(fā)生率10.7%，低于常規(guī)方案組31.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Hainsworth［12］等觀察的結(jié)果類似，顯示在改變硼替佐米用藥方式（皮下注射）、用藥劑量（1.6mg/ m2/d）和給藥頻率（每周1次）后，可能會(huì)減少周圍神經(jīng)病變等不良反應(yīng)的發(fā)生，其不良反應(yīng)的減少可能與延長硼替佐米兩次給藥間隔時(shí)間有關(guān)（每周1次），今后尚需進(jìn)行大樣本的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。在本研究中，改良組在治療過程中未發(fā)生死亡病例，1例發(fā)生3級以上的PN，經(jīng)治療后癥狀緩解，允許患者能進(jìn)行更長期的治療，從而為改善患者的預(yù)后可能提供了機(jī)會(huì)。同時(shí)與常規(guī)方案相比，改良方案的成本較低，能減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

綜上所述，采用硼替佐米1.6mg/m2/d，第1，8天皮下注射，同時(shí)聯(lián)合吡柔比星或環(huán)磷酰胺、地塞米松，可顯著改善MM患者療效，同時(shí)能減少不良反應(yīng)發(fā)生率，降低患者的治療費(fèi)用，為MM患者的治療提供了一種新的選擇。

［1］ Siegel R, Ma J, Zou Z, et al. Cancer statistics, 2014［J］. CA Cancer J Clin, 2014, 64(1): 9-29.

［2］ Kumar S, Flinn I, Richardson PG, et al. Randomized, multicenter, phase 2study(EVOLUTION)of combinations of bortezomib, dexamethasone, cyclophosphamide, and lenalidomide in previously untreated multiple myeloma［J］. Blood, 2012, 119(19): 4375-4382.

［3］ 趙冰冰, 王焰, 糜堅(jiān)青, 等. 硼替佐米為主的化療方案對改善初治多發(fā)性骨髓瘤患者生存的作用［J］. 上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2011(12): 1793-1796.

［4］ Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma［J］. Leukemia, 2006, 20(9): 1467-1473.

［5］ Trotti A, Colevas AD, Setser A, et al. CTCAE v3.0: development of a comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment［J］. Semin Radiat Oncol, 2003, 13(3): 176-181.

［6］ 李佳麗, 劉耀, 曾東風(fēng), 等. 硼替佐米聯(lián)合地塞米松和沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究［J］. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào), 2012, 34(24): 2515-2517.

［7］ 侯健, 劉肸. 新藥時(shí)代多發(fā)性骨髓瘤的治療目標(biāo)［J］. 中國腫瘤臨床, 2014, 41(13): 823-826.

［8］ Mateos MV, Richardson PG, Dimopoulos MA, et al. Effect of cumulative bortezomib dose on survival in multiple myeloma patients receiving bortezomib-melphala-prednisone in the phase III VISTA study［J］. Am J Hematol, 2015, 90(4): 314-319.

［9］ San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma［J］. N Engl J Med, 2008, 359(9): 906-917.

［10］ Dimopoulos MA, Richardson PG, Schlag R, , et al. VMP(Bortezomib, Melphalan, and Prednisone)is active and well tolerated in newly diagnosed patients with multiple myeloma with moderately impaired renal function, and results in reversal of renal impairment: cohort analysis of the phase III VISTA study［J］. J Clin Oncol, 2009, 27(36): 6086-6093.

［11］ Richardson PG, Xie W, Mitsiades C, et al. Single-agent bortezomib in previously untreated multiple myeloma: efficacy, characterization of peripheral neuropathy, and molecular correlations with reponse and neuropathy［J］. J Clin Oncol, 2009, 27(21): 3518-3525.

［12］ Hainsworth JD, Spigel DR, Barton J, et al. Weekly treatment with bortezomib for patients with recurrent or refractory multiple myeloma: a phase 2 trial of the Minnie Pearl Cancer Research Network［J］. Cancer, 2008, 113(4): 765-771.

［13］ Reece DE, Hegenbart U, Sanchorawala V, et al. Efficacy and safety of once-weekly and twice-weekly bortezomib in patients with relapsed systemic AL anyloidosis: results of a phase 1/2 study［J］. Blood, 2011, 118(4): 865-873.

［14］ 魏道林, 趙初嫻, 趙昱, 等. 改良的以硼替佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床療效［J］. 中華血液學(xué)雜志, 2014, 35(9): 854-856.

［15］ Moreau P, Pylypenko H, Grosicki S, et al. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: A randomized, phase 3, noninferiority study［J］. Haematologica, 2015, 100(5): e207-210.

Clinical efficacy of modified bortezomib-based combination therapy treating Multiple myeloma

Chen li, Hu Guo-yu, Yuan Zhao-hui
(Department of Hematology, the Central Hospital of Zhuzhou, Zhuzhou 412000, China)

Objective To evaluate the clinical value of the modified bortezomib-based combination therapy treating multiple myeloma(MM). Methods Sixty patients with MM from April 2010 to April 2016 were analyzed retrospectively.28 patients were treated with modified bortezomib-based combination chemotherapy(modified group).32 patients were treated with normal bortezomib-based combination therapy(Control group). Observing the efficacy and adverse events of the two groups. Results The median follow-up time was 23 months(3～48). The effective rate was 78.6% in the modified group, the effective rate of the control group was 78.1%, there was no statistical significance in two groups. The major adverse events during treatment were peripheral neuropathy(PN), gastrointestinal disorder, herpes zoster, infection and hematology toxicity. The incidence of peripheral neuropathy was 10.7% in the modified group is Significantly lower the control group(31.3%). In the control group, 1 patient had died because of severe pulmonary infection, 3 patients developed grade 3/4 PN, 2 of them discontinued therapy. Conclusion The modified bortezomib-based combination therapy is well tolerated and ia an effective regimen in treatment of MM, The adverse effects are lighter than the normal regimen of bortezomib-based combination therapy.

multiple myeloma; bortezomib; adverse events

R473.73

A

1673-016X（2016）05-0129-04

2016-07-29

陳麗，E-mail:39522482@qq.com