姚 娟，高小平

（1.湖南省婦幼保健院特檢科，長沙 410008；2.湖南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，長沙 410002）

丁苯酞對Wistar大鼠血管性癡呆模型中海馬區(qū)OX-42的影響

姚 娟1，高小平2

（1.湖南省婦幼保健院特檢科，長沙 410008；2.湖南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，長沙 410002）

目的：通過檢測Wistar大鼠血管性癡呆模型中小膠質(zhì)細(xì)胞表面補(bǔ)體III型受體OX-42在腦海馬組織中的動態(tài)變化，探討丁苯酞在血管性癡呆中的作用。方法：雙側(cè)頸總動脈永久結(jié)扎術(shù)（2-VO）建立Wistar大鼠血管性癡呆模型。設(shè)立正常對照組、假手術(shù)組、VD模型組、藥物干預(yù)組。水迷宮試驗對大鼠進(jìn)行學(xué)習(xí)和記憶成績測試。應(yīng)用免疫組織化學(xué)法方法檢測OX-42的表達(dá)。結(jié)果：模型組大鼠學(xué)習(xí)和記憶成績下降，海馬區(qū)OX-42的表達(dá)較正常對照組、假手術(shù)組均明顯增加；藥物干預(yù)組大鼠學(xué)習(xí)記憶能力明顯改善，海馬區(qū)OX-42的表達(dá)下降，與模型組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：慢性腦缺血血管性癡呆大鼠海馬區(qū)OX-42表達(dá)升高；丁苯酞可能通過抑制了血管性癡呆大鼠海馬區(qū)OX-42的表達(dá)，從而改善大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

血管性癡呆；OX-42；丁苯酞；Wistar大鼠

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是因各種原因?qū)е碌哪X缺血缺氧性損害而引起的以認(rèn)知功能障礙為主的一組臨床綜合征，而慢性腦缺血是血管性癡呆形成和發(fā)展的重要前提。近年來，越來越多的學(xué)者開始認(rèn)為炎癥反應(yīng)對腦缺血后繼發(fā)神經(jīng)損傷、對血管性癡呆的發(fā)生發(fā)展起了重要作用［1］。海馬對慢性腦缺血缺氧最為敏感，海馬神經(jīng)元受損可能是認(rèn)知功能障礙的病理基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)［2］，慢性腦缺血后神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活動異?；钴S，對學(xué)習(xí)記憶有很大影響。小膠質(zhì)細(xì)胞（microglial cell，MG）在腦缺血后數(shù)小時內(nèi)即可被激活，24h達(dá)到高峰，同時，MG的活化程度與慢性腦灌注不足所致腦損害的嚴(yán)重性是相平行的［3］。OX-42是小膠質(zhì)細(xì)胞表面補(bǔ)體III型受體，激活小膠質(zhì)細(xì)胞可導(dǎo)致OX-42的顯著增加［4］。丁基苯酞（丁苯酞，3-n-butylphathlide，NBP）是我國自主開發(fā)的一類抗腦缺血藥物，對急性缺血性腦卒中有明顯療效［5］。然而大量臨床及動物研究表明［6-8］，丁苯酞具有改善微循環(huán)和腦血流、抑制血小板聚集、減少氧化損傷、抗缺血后炎癥反應(yīng)、改善腦組織能量代謝、

抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡等多種作用。因此推測其在血管性癡呆中可能具有抗炎癥反應(yīng)作用，其對OX-42表達(dá)的影響國內(nèi)外尚未見有文獻(xiàn)報道。本實驗以O(shè)X-42為指標(biāo)，研究它在不同時期海馬組織中的表達(dá)；探討丁苯酞對OX-42表達(dá)的影響，從而為臨床血管性癡呆的防治尋找新的思路及理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 實驗動物 健康雄性wistar大鼠88只，體重約250～300g，12～14周齡，由湖南省人民醫(yī)院動物實驗室提供。

1.2 主要藥品和試劑 OX-42小鼠抗大鼠單克隆抗體（sc-53086）；丁苯酞原液。

1.3 動物分組和模型的制作 Wistar大鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)一周后隨機(jī)分為4組：正常組8只、假手術(shù)組16只、VD模型組32只、藥物干預(yù)組32只，其中每組又隨機(jī)分為4個亞組：3天組、1周組、2周組、4周組，VD模型組和藥物干預(yù)組各亞組每組8只。采用改良的雙側(cè)頸總動脈永久結(jié)扎術(shù)制作VD模型：正常組不予手術(shù)；假手術(shù)組僅作頸部皮膚切開，暴露雙側(cè)頸總動脈即可，不結(jié)扎；其他各組均行雙側(cè)頸總動脈永久結(jié)扎術(shù)（2-VO）。藥物干預(yù)組予灌胃給藥，將丁苯酞原液（98.9%）預(yù)先在藥用植物油中稀釋，按6mg/kg每天灌胃兩次，于術(shù)后第2天即開始給藥；VD模型組和正常組、假手術(shù)組大鼠灌飼等體積的藥用植物油。

1.4 大鼠學(xué)習(xí)和記憶成績測試 正常組、假手術(shù)組、VD模型組、藥物干預(yù)組的4周組大鼠均在手術(shù)后第24天進(jìn)行水迷宮試驗，測試大鼠學(xué)習(xí)記憶成績；根據(jù)Morris水迷宮原理，自制簡易水迷宮。任意將水池分為4個象限。在任意一個象限內(nèi)置1個直徑為10cm，高15cm平臺，使平臺潛在水下約2cm，并在水中放入大量泡沫屑，使平臺隱蔽。試驗中環(huán)境保持不變，試驗時使水溫保持在25±2℃。將三角形、四方形、圓形等參照線索貼在水池周圍固定的位置，使大鼠用來定位平臺。試驗包括①適應(yīng)性訓(xùn)練：試驗前一天讓動物在無平臺的水中適應(yīng)性游泳2min。②定位航行試驗：歷時4天，每日3次，隨機(jī)從之前劃分的4個不同象限將大鼠面向池壁放入水中；倒計時120s，計算大鼠從入水到找到平臺并爬上站穩(wěn)的時間，即逃避潛伏期（Escape latency EL），站穩(wěn)后必須停留10s；如果大鼠在120s內(nèi)沒有找到平臺，我們則用手將大鼠牽引到平臺上，讓大鼠停留10s，再放回籠中，此情況成績則計為120s；將EL作為大鼠的學(xué)習(xí)成績，每天3次潛伏期的算術(shù)均值作為這一天的成績進(jìn)行統(tǒng)計分析。③空間探索試驗：所有大鼠在定位航行試驗全部完成后的第2天，任意選一個相同的入水點將大鼠放入池中，測定其120s內(nèi)跨越平臺的次數(shù)，此作為大鼠的記憶成績。

1.5 標(biāo)本的留取 3天組、1周組、2周組大鼠及4周組大鼠水迷宮實驗完成后分別斷頭取腦。先用10%水合氯醛，劑量為0.3mL/100g，進(jìn)行腹腔麻醉；迅速打開胸腔，暴露心臟；將9號穿刺針經(jīng)左心室行主動脈插管，剪開右心耳，灌注生理鹽水，至右心房流出的沖洗液轉(zhuǎn)清后換4%多聚甲醛快速灌注。當(dāng)頸部及前肢僵硬后開始斷頭取腦。取海馬區(qū)腦組織放入4%多聚甲醛固定液浸泡固定24 h后，乙醇梯度脫水，常規(guī)石蠟包埋，制成4微米連續(xù)冠狀切片。

1.6 觀察指標(biāo) 石蠟切片使用圖像分析軟件（Image-Pro Plus6.0 software）進(jìn)行數(shù)據(jù)測量，在高倍鏡下（×400）隨機(jī)選取3個視野，測定每個視野的陽性反應(yīng)面積百分比（陽性反應(yīng)面積/視野面積×100%），取平均值表示陽性染色強(qiáng)度。所有測量均在相同的條件下進(jìn)行。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理 所有實驗數(shù)據(jù)輸入SPSS13.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 大鼠學(xué)習(xí)和記憶成績測定結(jié)果 造模后第24天將4周組大鼠行Morris水迷宮實驗，歷時5天，將前4天測得的逃避潛伏期作為大鼠的學(xué)習(xí)成績，將第5天測得的大鼠穿越平臺的次數(shù)作為記憶成績，穿越次數(shù)越多表示記憶功能越好。與正常組及假手術(shù)組比較，VD模型組和藥物干預(yù)組的逃避潛伏期明顯延長，穿越平臺的次數(shù)明顯減少（P＜0.05）；與VD模型組比較，藥物干預(yù)組的逃避潛伏期縮短，穿越平臺的次數(shù)增多，兩者之間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 4組大鼠水迷宮實驗數(shù)據(jù)

2.2 OX-42免疫組化檢測結(jié)果 正常組（圖1 A）和假手術(shù)組（圖1 B）海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞活化數(shù)量少，僅見少量OX-42陽性細(xì)胞表達(dá)，胞體較小，分支少，染色較淺。

圖1 正常組和假手術(shù)組OX-42免疫組化檢測結(jié)果

VD模型3天組（圖A）OX-42陽性細(xì)胞表達(dá)開始增加；1周組（圖B）海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量明顯增多，胞體肥大，呈圓形，呈阿米巴狀或多分支狀，胞漿呈棕黃色深染，較3天組陽性細(xì)胞面積比明顯升高并達(dá)到高峰，2周組（圖C）、4周組（圖D）陽性細(xì)胞數(shù)逐漸減少；圖a-d分別是各時間點的藥物干預(yù)組，其陽性細(xì)胞表達(dá)較VD模型組均有減少。

圖2 VD模型3天組、1周組、2周組OX-42免疫組化檢測結(jié)果（DAB染色10×40）

2.3 各組大鼠海馬組織中OX-42陽性細(xì)胞面積百分比比較 OX-42為小膠質(zhì)細(xì)胞表面補(bǔ)體III型受體，大多在活化的小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，為細(xì)胞膜或細(xì)胞漿染色，以出現(xiàn)棕褐/黃色染色為陽性信號。正常組和假手術(shù)組海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞活化數(shù)量少，僅見少量OX-42陽性細(xì)胞表達(dá)，胞體較小，分支少，染色較淺，通過計算陽性細(xì)胞面積百分比，正常組和假手術(shù)組之間沒有顯著性差異（P＞0.05）；在VD模型3天組中OX-42陽性細(xì)胞表達(dá)開始增加，1周組較3天組陽性細(xì)胞面積比明顯升高并達(dá)到高峰，與正常組及假手術(shù)組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），與3天組比較，差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；2周組OX-42陽性細(xì)胞較1周組有所減少，4周組陽性細(xì)胞數(shù)較2周組也有明顯減少，與正常組及假手術(shù)組陽性細(xì)胞面積比的比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），與3天組、1周比較，差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。藥物干預(yù)組各個時間點的陽性細(xì)胞表達(dá)均比VD模型組的下降，并且下降的趨勢與峰值時間點均與VD模型組相似，各組小膠質(zhì)細(xì)胞的上述改變明顯減輕，與正常組及假手術(shù)組比較，陽性細(xì)胞面積比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；與VD模型組的各個相同時間點的陽性細(xì)胞面積比比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 各組大鼠海馬組織中OX-42陽性細(xì)胞面積百分比

3 討論

丁基苯酞（丁苯酞，3-n-butylphathlide，NBP）又名芹菜甲素，是從芹菜種籽中分離出的有效成分，是我國自主開發(fā)的一類抗腦缺血藥物，具有改善微循環(huán)和腦血流、抑制血小板聚集、減少氧化損傷、抗缺血后炎癥反應(yīng)、改善腦組織能量代謝、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡等多種作用。

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最小的一種膠質(zhì)細(xì)胞，約占全部膠質(zhì)細(xì)胞的5%，一般處于靜止或休眠狀態(tài)［9，10］。作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的免疫活性細(xì)胞，被視為“大腦中的清道夫”［4］。在一些病理改變?nèi)绺腥?、損傷、缺血和炎癥的作用下可被迅速激活［11］?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞呈阿米巴樣形態(tài)的轉(zhuǎn)變，促進(jìn)這些細(xì)胞遷徙

到損傷區(qū)域。OX-42是其表面補(bǔ)體III型受體，為活化的小膠質(zhì)細(xì)胞的特異性標(biāo)記。

作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理事件的傳感器，小膠質(zhì)細(xì)胞的活化是在損傷的早期階段。其在腦缺血后數(shù)小時內(nèi)即可被激活，24h達(dá)到高峰，刺激活化后，其抗原性增強(qiáng)，形態(tài)伸展呈阿米巴樣，發(fā)揮吞噬作用。小膠質(zhì)細(xì)胞激活后，能釋放和激活細(xì)胞毒性產(chǎn)物，如活性氧、氮、促炎癥因子、蛋白酶等，從而啟動炎癥反應(yīng)和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［12］。慢性腦缺血時，可通過以下途徑啟動炎癥級聯(lián)反應(yīng)：①慢性腦缺血時缺血腦組織（小膠質(zhì)細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元等）中存在的Toll樣受體可與內(nèi)源性配體（損傷、壞死的細(xì)胞產(chǎn)生的熱休克蛋白、胞外基質(zhì)降解產(chǎn)物、神經(jīng)介質(zhì)、細(xì)胞因子、DNA和RNA等物質(zhì)）相結(jié)合，受體-配體結(jié)合后通過細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路使轉(zhuǎn)錄因子NF-κB從細(xì)胞質(zhì)迅速轉(zhuǎn)入核內(nèi)，從而調(diào)節(jié)下游炎癥基因（TNF-α、IL-1β等）的表達(dá)，激活炎癥細(xì)胞，引起正反饋式的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，加重慢性腦缺血神經(jīng)元的損傷［13，14］；②慢性腦缺血后，由于內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子上調(diào)，促使炎癥細(xì)胞的浸潤（先中性粒細(xì)胞浸潤，進(jìn)而巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞），同時大腦中定植的小膠質(zhì)細(xì)胞與星型膠質(zhì)細(xì)胞等因能量障礙等各種因素被過度激活，引起促炎癥因子（TNF-α、IL-1β、IL-8等）及神經(jīng)毒素（NO、活性氧等）的釋放，從而引起神經(jīng)元的損害［15，16］。研究認(rèn)為［17］，小膠質(zhì)細(xì)胞激活、增殖后通過自分泌或旁分泌方式產(chǎn)生神經(jīng)毒物/炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞介素（interleukin，ILs）、干擾素（interferon）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNFs）、NO等；同時，由于缺血所產(chǎn)生的興奮性氨基酸、炎性因子、自由基、NO等，也反饋性加重小膠質(zhì)細(xì)胞活化的效應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致惡性循環(huán)。

本實驗免疫組化結(jié)果顯示，正常組和假手術(shù)組海馬區(qū)僅見少量OX-42陽性細(xì)胞表達(dá)，在VD模型3天組表達(dá)開始升高，隨著時間的延長至1周時OX-42陽性細(xì)胞表達(dá)達(dá)到高峰，之后呈逐漸下降趨勢，提示小膠質(zhì)細(xì)胞的活化不僅在腦缺血的早期發(fā)生反應(yīng)，而是貫穿于慢性腦缺血的整個病理過程。同時小膠質(zhì)細(xì)胞能調(diào)節(jié)腦內(nèi)免疫炎癥反應(yīng)，它分泌的抗炎物質(zhì)和神經(jīng)保護(hù)物質(zhì)如神經(jīng)營養(yǎng)因子又能促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能的恢復(fù)［18］。小膠質(zhì)細(xì)胞活化后產(chǎn)生的一系列細(xì)胞因子和神經(jīng)毒性物質(zhì)，在慢性腦缺血期能抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活性，減少炎癥介質(zhì)過度的釋放，小膠質(zhì)細(xì)胞在腦缺血的不同時間起到不同的作用，在慢性腦缺血后數(shù)天甚至數(shù)周有神經(jīng)保護(hù)作用［19］，因此OX-42的表達(dá)在慢性腦缺血后期呈逐漸下降趨勢。

本次實驗用2-VO法建立大鼠血管性癡呆模型，它能減少大鼠1/3的腦血流量，其中對海馬組織缺血影響較大［20］，而空間學(xué)習(xí)和記憶主要取決于海馬的完整性，因此能導(dǎo)致漸進(jìn)性的認(rèn)知功能下降。4周組水迷宮實驗結(jié)果顯示丁苯酞藥物干預(yù)組大鼠逃避潛伏期較模型組短，穿越平臺的次數(shù)多，可說明丁苯酞能減小慢性腦缺血所致的學(xué)習(xí)和記憶損害。Suh［21］等研究提出腦血流量的減少，以及慢性腦缺血伴隨的能量代謝障礙可導(dǎo)致選擇性的神經(jīng)損傷，尤其在對缺血敏感的海馬區(qū)。我們從免疫組化的結(jié)果中可發(fā)現(xiàn)，丁苯酞藥物干預(yù)組中OX-42的表達(dá)明顯低于VD模型組，說明丁苯酞可能通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，從而起到腦保護(hù)作用。

本實驗通過建立大鼠血管性癡呆模型，研究了慢性腦缺血后OX-42的表達(dá)變化及丁苯酞干預(yù)后兩者的表達(dá)情況。通過實驗結(jié)果我們可以看出，丁苯酞抑制了OX-42的表達(dá)，提示可能對腦神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用。

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The effect of NBP on the expression of OX-42 of hippocampus in wistar rats with vascular Dementia

Yao Juan1, Gao Xiao-ping2
(1. Hunan Provincial Maternal and child health care hospital, Changsha 410008, China; 2. Hunan Provincial People's Hospital, Changsha 410002, China)

Objective To investigate the dynamic variation of OX-42 in hippocampus tissue after vascular dementia(VD) model in Wistat rats, to explore their effects in vascular dementia. To investigate the effects of Butylphthalide(NBP)on OX-42 after VD model in rats, and clarify the possible mechanism of NBP. Methods The vascular dementia modelin Wistar rats were established bypermanentbilateral commoncarotid arteryocclusion method. Wistar rats were divided into 4 groups: normal group, sham-operated group, VD model groupand NBP treatment group. Then the learning and memory capabilities of rats were tested by Morris water maze. Meanwhile, the expression of OX-42were measured with methods of immunohistochemistry. Results Compared with the normal group and sham-operated group, the abilities of learning and memory apparently decresed in VD model group, and the expression of OX-42 significantly increased in VD model group. Besides, NBP treatment groupsignificantlyimproved learning and memory abilities, and compared with the VD model group, the expression of OX-42 significantlyreduced in NBP treatment group. Conclusion OX-42 expression were significantly increased in hippocampusof chronic cerebral ischemia rats. Butylphthalidemight reduced expression of OX-42, and could improve learning and memory abilities of VD rats.

vascular dementia; OX-42; butylphthalide; wistar rat

R743；R96

A

1673-016X（2016）05-0133-05

2016-07-26

高小平，E-mail:gaoxiaoping1962@126.com