王曉剛 彭也 宋曉露 藍建平

妊娠合并急性白血病化療緩解后行異基因造血干細胞移植術(shù)后長期緩解2例

王曉剛 彭也 宋曉露 藍建平

急性髓細胞白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）是一種具有高度異質(zhì)性的疾病群，不同分型的AML具有不同的生物學(xué)特征[1-2]。AML的發(fā)病率約占全部急性白血病的70%，患者完全緩解率僅為50%～70%。AML起病急驟、進展迅速，病情兇險，嚴重威脅患者健康。妊娠合并AML較為罕見，在孕婦中發(fā)生率為1.0/10萬[3-4]，對妊娠合并白血病患者的治療既不能延誤白血病的治療，同時又必須考慮對胎兒的影響，給臨床治療方案和藥物的選擇帶來諸多的難題。異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,Allo-HSCT）治療白血病已有60余年歷史，能明顯改善患者的預(yù)后并潛在治愈白血病。筆者在臨床上遇到2例妊娠合并急性白血病患者，經(jīng)化療緩解后行Allo-HSCT獲得長期生存，現(xiàn)結(jié)合文獻復(fù)習(xí)報道如下。

1 資料和方法

1.1 病例介紹例1 患者女，25歲。因“孕7＋個月，氣急1個月，發(fā)熱、咽痛伴咳嗽3d”入院。查體：重度貧血貌，胸骨壓痛（＋），兩肺呼吸音粗，兩肺聞及濕性啰音，腹膨隆如7個月大，胎心率160次/min。入院診斷：（1）AML-M2a；（2）孕7＋個月；（3）肺部感染。染色體核型46，XX，融合基因AML/ ETO-。在嚴密胎兒監(jiān)測情況下予DA方案（柔紅霉素40mg/m2，d1～3；阿糖胞苷150mg/d，d1～7）化療?；熀蠊撬枰种?，肺部感染加重，經(jīng)亞胺培南西司他丁鈉、萬古霉素、氟康唑等抗細菌、抗真菌及粒細胞集落刺激因子（G-CSF）升白細胞及營養(yǎng)等對癥支持治療，病情好轉(zhuǎn)。復(fù)查骨髓常規(guī)提示白血病緩解，原始粒細胞2%?；颊哂谠?5+周行剖宮產(chǎn)術(shù)，手術(shù)順利，娩出一男性活嬰，體重2 240g，Apgar評分10分，體檢未見畸形。患者產(chǎn)后再次入院化療時肺部CT檢查發(fā)現(xiàn)右肺感染伴空洞形成，多次痰培養(yǎng)示肺炎克雷伯菌肺炎亞種，予頭孢哌酮舒巴坦抗炎7周后復(fù)查CT示肺部感染基本吸收。隨后繼續(xù)化療2個療程，大劑量阿糖胞苷（4.5g/d，d1、3、5）和MA方案（米托蒽醌10mg/m2，d1～3；阿糖胞苷150mg/d，d1～7）各1個療程。每次化療前給予甲氨蝶呤+阿糖胞苷鞘內(nèi)注射預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。

例2 患者女，29歲。因“停經(jīng)32+周，皮膚瘀斑1個月，頭暈乏力4d”入院。入院診斷：AML-M4，染色體46，XX，融合基因CBFB/MYH11-。予DA方案化療，復(fù)查骨髓常規(guī)提示部分緩解：原始+幼稚細胞15%，隨后行剖宮產(chǎn)術(shù)，手術(shù)順利，娩出一男性活嬰，體重3 080g，Apgar評分10分?；颊弋a(chǎn)后再予IA方案（伊達比星8mg/m2，d1～3；阿糖胞苷150mg/d，d1～7）化療3個療程，每次化療前給予甲氨蝶呤10mg+阿糖胞苷50mg鞘內(nèi)注射預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。

2例患者完成上述鞏固、強化治療后行Allo-HSCT。

1.2 方法

1.2.1 造血干細胞的動員及采集 采用G-CSF 7.5μg/（kg·d）皮下注射4～5 d進行造血干細胞動員，第4～5天以血細胞分離機采集外周血干細胞。例1外周血造血干細胞由中華骨髓庫捐贈中心提供，HLA配型5.5/6位點相合，A亞位點不合，造血干細胞數(shù)量：單個核細胞（MNC）6.05×108/kg，CD34+細胞4.86×106/kg。例2外周血造血干細胞采自胞弟，HLA配型10/10位點相合，造血干細胞數(shù)量MNC為4.99×108/kg，CD34+細胞數(shù)為3.47× 106/kg。

1.2.2 預(yù)處理方案 2例患者均采用經(jīng)典Bu+Cy預(yù)處理方案，即馬利蘭3.2mg/（kg·d）靜脈輸注×4d，-7d至-4d；環(huán)磷酰胺60mg/（kg·d）靜脈輸注×2d，-3d，-2d。

1.2.3 移植物抗宿主?。℅VHD）的預(yù)防 例1采用短程MTX方案，環(huán)孢素A 5mg/（kg·d）從-7d開始，霉酚酸酯0.5 g/d，分2次口服，+1d至+28 d，然后減量，短期內(nèi)停藥，甲氨蝶呤10 mg/d分別在+1、+3、+6d應(yīng)用。例2采用經(jīng)典環(huán)孢素A聯(lián)合短程MTX預(yù)防GVHD。

1.2.4 其余并發(fā)癥的防治及支持治療 患者移植前全面體檢，清除口腔，耳鼻道，咽，肛周及呼吸道等感染灶；1∶2 000的氯己定藥浴后進入百級層流潔凈室，無菌飲食，口服腸道吸收抗生素，加強營養(yǎng)支持治療。環(huán)磷酰胺當(dāng)日始使用美司鈉，并予水化，間斷利尿，堿化尿液，使尿pH值維持在7～8以預(yù)防出血性膀胱炎。靜脈前列腺素E1脂質(zhì)微球預(yù)防肝靜脈阻塞病（VOD）。更昔洛韋預(yù)防巨細胞病毒感染，復(fù)方新諾明預(yù)防卡氏肺孢子蟲感染，丙戊酸鈉預(yù)防癲癇。根據(jù)血常規(guī)情況給予成分輸血治療，維持血紅蛋白≥70g/L、血小板≥20×109/L，所用血制品均經(jīng)白細胞過濾及輻照后輸注。

1.3 主要觀察指標(biāo) 移植后造血重建檢測、移植后治療療效及隨訪、移植相關(guān)并發(fā)癥及臨床轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.1 移植后造血重建 2例患者均獲得造血重建。例1移植后中性粒細胞絕對值增長超過0.5×109/L所需時間為13d，血小板增長超過20×109/L所需時間為16d。例2分別為11d和14d?；颊咭浦埠笱蜋z查、短串聯(lián)重復(fù)序列結(jié)合聚合酶鏈反應(yīng)（STR-PCR）檢測為完全供者型。2.2 移植相關(guān)并發(fā)癥 例1患者+10 d出現(xiàn)皮疹，考慮皮膚Ⅱ度急性GVHD，予甲強龍、霉酚酸酯等多種藥物治療后皮疹消退。例2患者未見GVHD表現(xiàn)。2例均無VOD、巨細胞病毒感染等并發(fā)癥出現(xiàn)，詳見表1。

表1 患者移植結(jié)果和并發(fā)癥觀察

2.3 隨訪 隨訪自造血干細胞回輸開始至2016年1月1日，2例患者均無病生存，時間分別為85、66個月，定期復(fù)查血常規(guī)及骨髓象未見異常，未出現(xiàn)慢性GVHD。2例患者所生男嬰均生長發(fā)育正常，年齡分別為7、5歲，智力與同年兒童相仿。

2.4 臨床轉(zhuǎn)歸 DNA多態(tài)性檢查2例患者均轉(zhuǎn)為供者型骨髓（完全嵌合），提示植入成功，患者均恢復(fù)正常工作生活。

3 討論

妊娠期合并白血病臨床表現(xiàn)與普通白血病無異，但由于其少見，妊娠反應(yīng)又掩蓋了部分白血病的癥狀與體征，常導(dǎo)致診斷延誤。白血病對妊娠有明顯損害，對母兒危害較大，主要表現(xiàn)為：（1）白血病患者常伴有血細胞異常，如貧血、血小板減少、白細胞過多及感染等情況，患者在孕期和圍生期發(fā)生彌漫型血管內(nèi)凝血（DIC）、顱內(nèi)出血、產(chǎn)后出血、敗血癥、腦栓塞的風(fēng)險明顯增加。（2）患者合并病理性妊娠的機會增多，如妊高征，胎盤早剝、先兆流產(chǎn)等。（3）白血病容易導(dǎo)致胎盤機能不足，加上白血病治療，患者發(fā)生流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長遲緩、胎兒畸形、死胎、早產(chǎn)等的概率明顯增加。綜合文獻報道[5-7]，妊娠合并白血病的患者診斷后宜盡早治療，拖延治療反而容易導(dǎo)致患者病情惡化，喪失治療機會，增加病死率，對胎兒也造成不利影響。

妊娠期合并白血病患者的治療應(yīng)根據(jù)不同的孕期采取不同的對策，目前主張早期妊娠合并白血病者應(yīng)中止妊娠，中、晚期妊娠者聯(lián)合化療對胎兒影響較小，可化療同時繼續(xù)妊娠?；煼桨缚蛇x擇AML的標(biāo)準化療方案（柔紅霉素+阿糖胞苷）[4]。如果臨近分娩時進行化療可能造成新生兒全血細胞減少，所以建議患者化療結(jié)束3周后分娩[4,8]。Avilés等[9]對84例母親妊娠期間接受了化療的兒童進行了長期隨訪，隨訪內(nèi)容包括生長發(fā)育、神經(jīng)發(fā)育、性成熟、生育能力、學(xué)習(xí)能力等方面，該研究認為化療對子代沒有影響。Cardonick等[10]也得出了類似的結(jié)論，認為母親孕中晚期接受化療的子代同正常人群沒有區(qū)別。但有些學(xué)者持不同意見，Reynoso等[11]對58例合并急性白血病的妊娠患者（39例AML，19例急性淋巴細胞白血?。┻M行分析，共有53例母親在孕期接受了化療，其子代中早產(chǎn)28例，低體重新生兒4例，1例患兒先天性畸形最后發(fā)展成神經(jīng)母細胞瘤。本文報道2例患者均為妊娠中晚期合并急性白血病，診斷后予以抗白血病治療，例1獲得完全緩解，例2獲得部分緩解，貧血、血小板減少、感染等癥狀糾正，為繼續(xù)妊娠和后期剖宮產(chǎn)創(chuàng)造了條件，同時也保證了胎兒的正常發(fā)育。患者結(jié)束妊娠后獲得足量化療獲得緩解。2例患者分別為AML-M2和AML-M4，染色體核型正常，融合基因陰性，屬于中危，具有移植適應(yīng)癥，并且均找到合適供者。例1為A位點的亞位點不合的無關(guān)供者，例2供者為胞弟且全相合，經(jīng)Allo-HSCT獲得長期無病生存，獲得臨床治愈。她們的子代隨訪至今生長發(fā)育也均正常。

對于妊娠合并急性白血病的患者，應(yīng)及時診斷、盡早開始聯(lián)合化療以提高緩解率和可能的治愈率。由于例數(shù)尚少，隨訪時間不夠長，妊娠期間接受化療對子代有無影響可能需要進一步的病例積累及長期隨訪才能得出結(jié)論。

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2016-04-20）

（本文編輯：胥昀）

310014 杭州，浙江省人民醫(yī)院血液科

藍建平，E-mail：lanjp@163.com