張帆++劉健++端淑杰

【摘 要】 近年來(lái)，Th1/Th2免疫反應(yīng)狀態(tài)是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)之一。強(qiáng)直性脊柱炎是一種伴有高炎性狀態(tài)的自身免疫性疾病?，F(xiàn)以Th1/Th2平衡漂移、失衡為研究，探討其與強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病之間的關(guān)系，通過(guò)研讀1986年至2016年，且主要為近5年CNKI收錄的有關(guān)Th1、Th2論文，總結(jié)概括近年來(lái)有關(guān)Th1/Th2平衡漂移、失衡相關(guān)研究及其與強(qiáng)直性脊柱炎之間的關(guān)系。

【關(guān)鍵詞】 脊柱炎，強(qiáng)直性；Th1/Th2平衡；綜述

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種全身性免疫性疾病，主要以骶髂關(guān)節(jié)和脊柱附著點(diǎn)炎癥為主，晚期可引起脊柱的強(qiáng)直和纖維化，甚至造成嚴(yán)重功能性損傷，病理改變?yōu)轫g帶附著點(diǎn)和肌腱炎癥，不及時(shí)診治可發(fā)生脊柱強(qiáng)直和關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形。正常情況下，機(jī)體中Th1/Th2細(xì)胞處于相對(duì)平衡的狀態(tài)；但當(dāng)機(jī)體發(fā)生感染、慢性炎癥損傷或遺傳異常時(shí)，Th1/Th2之間的平衡狀態(tài)被打破，可能造成人體細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)平衡被破壞，進(jìn)而引起許多疾病的產(chǎn)生和發(fā)展。目前研究表明，免疫細(xì)胞調(diào)控失衡與AS發(fā)病及病情進(jìn)展具有密切的關(guān)系。

1 Th1/Th2平衡漂移、失衡

1986年，Mosmann等[1]研究CD4+T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子時(shí)發(fā)現(xiàn)，CD4+T分泌的細(xì)胞因子可分為T(mén)h1、Th2這2種類型。從此，越來(lái)越多學(xué)者著手研究Th1、Th2及其之間的關(guān)系，并逐漸探討Th1/Th2平衡漂移與疾病之間的關(guān)系。

1.1 Th1、Th2 Th1這類細(xì)胞因子的作用主要有介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答和抗病毒。研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-2（IL-2）、γ-干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、腫瘤壞死因子-β（TNF-β）是其主要分泌的細(xì)胞因子[2-3]。其中IFN-γ可以促使免疫球蛋白G（IgG）的生成，抑制IgE的合成；并在巨噬細(xì)胞活化中起到關(guān)鍵性作用，其作用主要是增強(qiáng)吞噬細(xì)胞吞噬、殺傷病原體的能力[4]。并且IFN-γ可以誘導(dǎo)Th0向Th1轉(zhuǎn)化，但也有研究發(fā)現(xiàn)在Th1轉(zhuǎn)化過(guò)程中IL-12起到了關(guān)鍵性作用[5-6]。

Th2這類細(xì)胞因子的作用：①介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答[2-3]。②參與超敏反應(yīng)。而CD4+則在IL-4的引導(dǎo)下向Th1轉(zhuǎn)化，并且IL-4在B細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞的活化和分化過(guò)程中起到正向調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)其產(chǎn)生IgE、IgG[7]。而IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13則是Th2主要分泌的細(xì)胞因子。

1.2 Th1/Th2平衡漂移 Th1/Th2平衡，也被稱為促炎/抗炎平衡[8]。兩者的前體細(xì)胞是Th0，Th1、Th2也可看作為T(mén)h0分化的2個(gè)極點(diǎn)[9]。在正常人體中，Th1/Th2處于一種動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)；但當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)病變，或者免疫系統(tǒng)出現(xiàn)異常時(shí)，Th1/Th2這種動(dòng)態(tài)平衡會(huì)遭到一定的破壞，并呈現(xiàn)偏向Th1或者Th2，Th1/Th2比值會(huì)出現(xiàn) > 1或者 < 1的情況。

研究發(fā)現(xiàn)，很多疾病在病程中出現(xiàn)了Th1/Th2失衡，向Th1漂移并導(dǎo)致比例上調(diào)，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、大鼠潰瘍性結(jié)腸炎、特應(yīng)性皮炎、銀屑病、腦/脊髓損傷、慢性阻塞性肺病、原因不明性復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)

等[10-18]。而對(duì)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、宮頸癌、非小細(xì)胞肺癌、兒童病毒性心肌炎、重癥肺炎支原體肺炎、小兒支氣管哮喘、肝炎、IgA腎病、變應(yīng)性鼻炎等疾病，則以Th2漂移為主，Th1/Th2比例下調(diào)[7，19-28]。

也有學(xué)者針對(duì)中醫(yī)不同證型，探討每種證型的Th1/Th2體現(xiàn)的狀態(tài)[29-32]。研究發(fā)現(xiàn)，以Th1細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì)的有陰虛陽(yáng)亢證（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）、肝氣郁結(jié)證、脾虛濕熱證。有研究者將57例慢性淺表性胃炎及消化性潰瘍患者分為脾胃濕熱組（33例）及脾氣虛組（24例），并設(shè)正常對(duì)照組15例。采用ELISA法測(cè)定血清細(xì)胞因子IL-4和IFN-γ水平，并比較IFN-γ/IL-4值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，脾胃濕熱組IL-4值均較脾氣虛組和正常對(duì)照組明顯降低，IFN-γ/IL-4比值升高。這一結(jié)論提示了慢性淺表性胃炎和消化性潰瘍中脾胃濕熱證患者機(jī)體Th1/Th2細(xì)胞免疫失衡，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)紊亂，并以Th1細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)；而以Th2細(xì)胞因子為優(yōu)勢(shì)的有氣虛血瘀證（研究者為老年患者）、脾虛證（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）。

2 Th1/Th2平衡飄移、失衡與AS

AS是一種全身性免疫性疾病[33]。目前本病病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確，大多認(rèn)為與內(nèi)分泌失調(diào)、遺傳、自身免疫功能環(huán)境因素有關(guān)[34]。其病理改變主要為韌帶附著點(diǎn)和肌腱炎癥。其病程中主要呈現(xiàn)的是炎癥、骨破壞、新骨形成這3種病理性改

變[35]。Szánto等[36]研究發(fā)現(xiàn)，AS炎癥的形成是由多方面因素導(dǎo)致的，其中一個(gè)比較重要的因素則是T淋巴細(xì)胞亞群的改變。如今在研究Th1/Th2細(xì)胞平衡的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)其與自身免疫性疾病具有較高的相關(guān)性?，F(xiàn)已有一些學(xué)者開(kāi)始研究在AS患者外周血Th1/Th2呈現(xiàn)什么樣的狀態(tài)，在本病發(fā)展變化過(guò)程中起到了怎樣的作用。

2.1 Th1/Th2比例上調(diào) 李軍霞等[37]在研究甲潑尼龍對(duì)難治性AS患者外周血T輔助細(xì)胞活化狀態(tài)及其細(xì)胞因子分泌的影響中，選取30例AS患者作為治療組，10例健康志愿者作為對(duì)照組。治療組采用甲潑尼龍治療4個(gè)療程，觀察患者治療前后外周Th細(xì)胞、細(xì)胞因子。發(fā)現(xiàn)在AS發(fā)病過(guò)程中，患者偏向于Th1細(xì)胞偏移，Th1/Th2比例呈現(xiàn)上調(diào)。并且該研究還發(fā)現(xiàn)，治療組IFN-γ、TNF-α相對(duì)于對(duì)照組也出現(xiàn)較高的水平，且與疾病的紅細(xì)胞沉降率、超敏C-反應(yīng)蛋白等呈正相關(guān)。高靜等[38]

在AS患者血清Th1、Th2相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)水平的研究中，選取42例AS患者，40例健康對(duì)照者，用ELISA檢測(cè)AS患者及健康對(duì)照者外周血IL-4、IL-12、TNF-α、IFN-γ，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AS患者TNF-α、IFN-γ水平高于健康對(duì)照者。

鐘乃峰等[39]在研究AS患者外周血Th1、Th2、Th17細(xì)胞的臨床意義中，設(shè)定72例AS患者，并以30例健康者為對(duì)照組，同時(shí)將這72例AS患者又分為疾病高活動(dòng)組和低活動(dòng)組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低活動(dòng)組、高活動(dòng)組患者體內(nèi)的Thl相對(duì)于對(duì)照組升高，且與疾病活動(dòng)度相關(guān)。楊清銳等[40]研究AS患者Th1/Th2相關(guān)細(xì)胞因子的檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，IFN-γ、TNF-α mRNA細(xì)胞水平是上升的，并且兩者的升高還與AS炎性活動(dòng)、關(guān)節(jié)破壞呈正比例關(guān)系。

2.2 Th1/Th2比例下調(diào) 但也有一些研究發(fā)現(xiàn)，AS患者的Th1細(xì)胞水平是降低的。如Jandus等[41-42]研究發(fā)現(xiàn)，Th1在活動(dòng)組AS患者是下降的，并隨著疾病緩解逐漸恢復(fù)。而許秀秀[43]在AS患者外周血Th1/Th17/Treg比率及其相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞因子表達(dá)水平的研究中，設(shè)定50例AS患者，并且以26例為活動(dòng)組，24例為穩(wěn)定組，并設(shè)22例健康體檢者為健康對(duì)照組，測(cè)定患者外周血Th1、Th17、Treg及其相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)水平，最終得出與Jandus等[41-42]相同的結(jié)果，即AS患者的Th1相對(duì)于健康對(duì)照組是降低的。

3 結(jié) 語(yǔ)

縱觀近些年學(xué)者對(duì)Th1/Th2細(xì)胞平衡做出一些相應(yīng)的研究，觀察Th1/Th2在疾病發(fā)生、發(fā)展中所處的狀態(tài)，并研究、研制一些能夠穩(wěn)定或者調(diào)節(jié)Th1、Th2細(xì)胞水平，使其恢復(fù)到相對(duì)平衡狀態(tài)的藥物及方法，從而達(dá)到治療疾病的目的。目前專門(mén)針對(duì)Th1/Th2細(xì)胞平衡水平在AS疾病過(guò)程中的研究較少，且分別出現(xiàn)以Th1或Th2細(xì)胞偏移的

2種學(xué)說(shuō)，今后Th1/Th2平衡漂移在AS發(fā)病過(guò)程中的機(jī)制是學(xué)者們一個(gè)研究前景。

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收稿日期：2016-04-27；修回日期：2016-08-12