?國(guó)外醫(yī)學(xué)動(dòng)態(tài)?

精神病病人和服用精神類藥物病人接受和長(zhǎng)期接受阿片類藥物治療：國(guó)家級(jí)商業(yè)保險(xiǎn)索賠研究

越來越多的證據(jù)表明，美國(guó)的阿片類處方正遵循一種“逆向選擇”模式，這種模式使得接受阿片類藥物長(zhǎng)期治療的病人更可能處于阿片類藥物不良反應(yīng)的最大風(fēng)險(xiǎn)中，特別是那些物質(zhì)使用障礙(SUD)和其他精神病病人。本研究調(diào)查了10311961位填寫阿片類處方病人的醫(yī)療保險(xiǎn)索賠情況，特別比較了患精神病及行為異常（比如阿片類和非阿片類SUD、自殺傾向或自殘行為、機(jī)動(dòng)車事故、抑郁癥、焦慮癥和睡眠障礙）和未患精神病及無行為異常病人、服用精神類藥品（如抗抑郁藥、苯二氮?類藥物、安眠藥、鎮(zhèn)定劑、抗精神病藥品和用于治療SUD、煙草戒斷、多動(dòng)癥的藥物）和未服用精神類藥品病人之間接受阿片類藥物治療的區(qū)別。相對(duì)于對(duì)照組，有精神病或服用精神類藥品的病人隨后須接受阿片類藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)稍高，特別是，接受阿片類藥物長(zhǎng)期治療的風(fēng)險(xiǎn)更高。利用校正型Cox回歸模型可知，多動(dòng)癥病人接受阿片類藥物長(zhǎng)期治療的風(fēng)險(xiǎn)是無多動(dòng)癥病人的1.5倍（危險(xiǎn)比(HR) = 1.53，95%可信區(qū)間：1.48-1.58），非阿片類SUD病人風(fēng)險(xiǎn)約是無此疾患病人的3倍（危險(xiǎn)比(HR) = 3.15，95%可信區(qū)間：3.06-3.24），阿片類使用障礙病人的風(fēng)險(xiǎn)是無此疾患病人的9倍（危險(xiǎn)比(HR) = 8.70，95%可信區(qū)間：8.20-9.24）。總而言之，本研究發(fā)現(xiàn)有精神疾病狀態(tài)的商業(yè)保險(xiǎn)病人更可能接受阿片類藥物治療。未來關(guān)于阿片類藥物行為結(jié)局的研究需考慮病人的先存精神疾病狀況。

逆向選擇流行病學(xué)；醫(yī)療保險(xiǎn)索賠；阿片類處方

1.引言

隨著阿片類鎮(zhèn)痛藥物使用的增加，與阿片類藥物潛在不良反應(yīng)相關(guān)的發(fā)病率和死亡率受到了越來越廣泛的關(guān)注。為準(zhǔn)確評(píng)估阿片類藥物不良反應(yīng)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，了解哪些病人會(huì)選擇或被選擇接受阿片類藥物治療十分重要。因此，本研究納入了幾個(gè)被看作是阿片類藥物潛在的不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)（如SUDs，抑郁癥，自殺傾向或自殘行為，機(jī)動(dòng)車事故），來評(píng)估他們與病人隨后接受阿片類藥物治療的相關(guān)程度。

2.方法

（1）數(shù)據(jù)來源

使用2003～2013年期間MarketScan數(shù)據(jù)庫(kù)的記錄。MarketScan數(shù)據(jù)庫(kù)包括了美國(guó)去識(shí)別化的住院病人、門診病人和填寫處方索賠的商業(yè)保險(xiǎn)病人。最近的一年（2013年），數(shù)據(jù)庫(kù)納入了四千三百萬人的注冊(cè)數(shù)據(jù)，其中51.3%是女性，78.1%有藥物處方藥保險(xiǎn)。納入的時(shí)間是MarketScan數(shù)據(jù)庫(kù)中注冊(cè)者購(gòu)買有處方保險(xiǎn)的時(shí)間，以確保這些病人有資格獲取處方保險(xiǎn)索賠。本研究被芝加哥大學(xué)的機(jī)構(gòu)委員會(huì)檢查通過，因?yàn)樗蠱arketScan數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于病人的記錄都是去識(shí)別化的。

（2）阿片類藥物接受者的樣本

建立了一個(gè)阿片類藥物接受者（如新近使用阿片類藥物治療的病人）的隊(duì)列來進(jìn)行分析。這樣定義阿片類藥物接受者：提出過任意阿片藥物處方索賠的病人，在MarketScan數(shù)據(jù)庫(kù)中，用藥物名稱和先前的阿片類藥物研究中所使用的國(guó)家藥品編碼標(biāo)注。日期缺失或無效以及用藥時(shí)間缺失或不可靠（如超過180天）的索賠被排除。認(rèn)為阿片類藥物之一的丁丙諾啡屬阿片使用障礙(OUD)的治療藥物（經(jīng)皮注射除外）。美沙酮一般用于治療OUD而非治療疼痛，不太可能被記錄在處方索賠中，因此，本研究對(duì)先前研究中把美沙酮當(dāng)作阿片類鎮(zhèn)痛藥物的進(jìn)行隨訪，盡管這種情況并不常見（隨訪中有67 210個(gè)處方，占所有阿片類藥物使用的0.2%）。

（3）阿片類藥物長(zhǎng)期治療

在上述研究中，通過兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)來定義阿片類藥物的長(zhǎng)期治療。第一，要求病人在6個(gè)月的窗口期中，填寫阿片類處方超過90天（如183天）。計(jì)入所有填寫的處方作為窗口期的處方量，一旦處方的日期超出了6個(gè)月的窗口期，只記錄窗口期內(nèi)的處方日期。第二，為保證阿片類藥物的治療是持續(xù)進(jìn)行的，要求在窗口期內(nèi)，病人的兩個(gè)相鄰處方的間隔不超過32天。

（4）精神病和行為預(yù)測(cè)指標(biāo)

從住院病人和門診病人的索賠中納入診斷（按國(guó)際疾病分類第九次修訂版臨床修改代碼記錄）。將其分為以下七類：OUD，非阿片類SUD，抑郁癥，未明確的自殺傾向或/和自殘行為，睡眠障礙和機(jī)動(dòng)車事故（機(jī)動(dòng)車交通事故代碼）。在MarketScan數(shù)據(jù)庫(kù)的準(zhǔn)備中，通過篩選和編輯診斷編碼來提高有效性。不符合國(guó)際疾病分類第九次修訂版臨床修改代碼的編碼被視為缺失。

本研究也把以下11個(gè)精神藥品納入了處方索賠中：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑，其他抗抑郁藥，精神安定劑，抗精神病藥，苯二氮 類藥物，非苯二氮?類催眠藥（如艾佐匹隆、扎萊普隆、唑吡坦），用于治療OUD、酒精使用障礙(AUD)、煙草戒斷和多動(dòng)癥的藥物（如丁丙諾啡，羥嗎啡酮）。我們將三環(huán)類抗抑郁藥和其他常用于鎮(zhèn)痛的抗抑郁藥（如度洛西?。┡懦?。此外，考慮到很多精神安定劑也常用于治療疼痛，只納入了拉莫三嗪和鋰鹽這兩種藥物。

病人要求精神病診斷或精神類藥品的索賠時(shí)間在其首次填寫阿片類處方的月份之前，即滿足符合預(yù)測(cè)指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)。病人年齡必須至少達(dá)到13歲，而針對(duì)機(jī)動(dòng)車事故這一指標(biāo)，病人年齡至少須達(dá)到18歲，因此才有資格在美國(guó)各州考取駕駛證。

3.結(jié)果

（1）阿片類處方接受者和非阿片類處方接受者的比較

本研究的首個(gè)目的是評(píng)估精神病、機(jī)動(dòng)車事故和使用精神藥品這些預(yù)測(cè)指標(biāo)可預(yù)測(cè)隨后使用阿片類處方事件的程度。精神疾病的患病率之間存在差異，抑郁癥最常見（占治療組8.5%），自殺傾向和自殘行為最少見（0.1%）。然而，針對(duì)所有的診斷項(xiàng)目，治療組的患病率均高于對(duì)照組。如，治療組OUD和非阿片類SUD的患病率較對(duì)照組分別高16%和11%?？偟膩碚f，兩組之間的差異并不大，而在自殺傾向和自殘行為方面，兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究體現(xiàn)了治療組與對(duì)照組在首次填寫阿片類處方前的精神藥品使用差異。這些精神藥品之間的使用率也不同，治療組中使用SSRI處方的占12.5%，而使用治療AUD處方的為0.1%。與上述精神病情況相似，治療組使用治療AUD藥物和戒煙藥物的幾率比對(duì)照組分別高19%和64%。特別是苯二氮 類藥物的使用，治療組較對(duì)照組高52%。在此方面，兩組間的差異仍然不是很大，但是治療組每種藥物的使用幾率均高于對(duì)照組?？偟膩碚f，先存精神疾病或服用精神藥品的病人接受阿片類藥物治療的幾率稍高一些。

（2）阿片類藥物長(zhǎng)期治療

本研究的第二個(gè)目的就是評(píng)估先存精神病、機(jī)動(dòng)車事故和使用精神藥品等預(yù)測(cè)指標(biāo)能預(yù)測(cè)病人將長(zhǎng)期接受阿片類藥物治療的程度。在隨訪中，10311961個(gè)使用阿片類藥物治療的病人中，只有1.7%（n= 177 816）轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)期接受阿片類藥物治療。根據(jù)K-M評(píng)價(jià)，首次填寫阿片類處方后1.5年內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)期治療的概率位1.3%，3年內(nèi)為2.1%，6年內(nèi)為3.7%，9年內(nèi)為5.3%。不到一半的長(zhǎng)期治療病人（n= 86 009）滿足更為嚴(yán)格的“長(zhǎng)期治療”定義（至少接受183天治療）。三年內(nèi)接受更為嚴(yán)格的“長(zhǎng)期治療”的可能性為1%。

運(yùn)用校正Cox模型，表明所有精神病診斷與接受阿片類處方長(zhǎng)期治療呈正相關(guān)。也就是說，有先存精神病、自殺傾向和自殘行為、服用精神藥品的病人在接受阿片類藥物治療方面，轉(zhuǎn)換為長(zhǎng)期治療的風(fēng)險(xiǎn)更高。盡管抑郁癥、焦慮癥、睡眠障礙和機(jī)動(dòng)車事故病人轉(zhuǎn)換為長(zhǎng)期治療的風(fēng)險(xiǎn)約為無此情況病人的2倍，但是其他因素對(duì)的風(fēng)險(xiǎn)更高。自殺傾向和自殘行為病人轉(zhuǎn)換為長(zhǎng)期治療的風(fēng)險(xiǎn)是無自殺傾向和自殘行為病人的2.55倍。而非阿片類SUD病人和OUD病人轉(zhuǎn)換為長(zhǎng)期治療的風(fēng)險(xiǎn)分別為無此情況病人的3.15倍和8.70倍。

同樣也表現(xiàn)了使用精神藥品病人轉(zhuǎn)換為長(zhǎng)期阿片類藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)更高。多動(dòng)癥治療病人風(fēng)險(xiǎn)提高最小，約53%。OUD治療病人風(fēng)險(xiǎn)提高最高，超過5倍。苯二氮 類藥物使用者風(fēng)險(xiǎn)約為未使用者的2倍。

4.討論

在一個(gè)大的、國(guó)家的、私人保險(xiǎn)的樣本中，發(fā)現(xiàn)先存精神疾病和服用精神類藥物與病人隨后要求阿片類處方索賠有一定的聯(lián)系。先存精神疾病和服用精神類藥物與病人隨后接受阿片類藥物治療呈正相關(guān)，但增加風(fēng)險(xiǎn)的幾率不算高，但轉(zhuǎn)為長(zhǎng)期接受阿片類藥物治療的風(fēng)險(xiǎn)更高。而這種長(zhǎng)期治療的風(fēng)險(xiǎn)在年輕病人和疼痛病人中也是顯而易見的。上述發(fā)現(xiàn)中，其中一些關(guān)系也可擴(kuò)展到其他小的數(shù)據(jù)庫(kù)，如接受阿片類藥物長(zhǎng)期治療風(fēng)險(xiǎn)較接受任意阿片類藥物治療風(fēng)險(xiǎn)高。

本研究的創(chuàng)新之處在于，在大范圍內(nèi)揭示了先存精神疾病與長(zhǎng)期接受阿片類藥物治療的關(guān)系，即我們發(fā)現(xiàn)患SUDs、有自殺傾向或自殘行為、發(fā)生機(jī)動(dòng)車事故、患抑郁癥、焦慮癥、睡眠障礙的青少年和成人病人及服用包括苯二氮 類在內(nèi)的精神藥品的病人需接受阿片類藥物長(zhǎng)期治療的風(fēng)險(xiǎn)更高。此外我們還發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物長(zhǎng)期治療的最大風(fēng)險(xiǎn)是患OUD和接受丁丙諾啡、羥嗎啡酮治療。同樣，在CONSORT研究中，OUD病人較其他SUD病人或無SUD的病人而言，在接受阿片類藥物長(zhǎng)期治療方面更普遍。本研究中，在開始接受阿片藥物治療的最初階段，這種關(guān)系尤為強(qiáng)烈：在隨訪的前期，OUD病人和接受丁丙諾啡、羥嗎啡酮治療的病人較無此情況的病人需接受阿片類藥物長(zhǎng)期治療的風(fēng)險(xiǎn)更高。

依據(jù)研究結(jié)果，應(yīng)號(hào)召對(duì)慢性疼痛病人進(jìn)行相應(yīng)的精神健康篩查和治療。尤其是針對(duì)先存精神病病人或服用精神類藥物的病人更容易轉(zhuǎn)換為阿片類藥物長(zhǎng)期治療這一現(xiàn)象，提示在這類人群中，對(duì)病人精神健康狀況進(jìn)行詳盡的評(píng)估十分有價(jià)值。本研究的一些發(fā)現(xiàn)也引起了對(duì)服藥過量風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)注。至少已有一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥病人和服用大劑量阿片類藥物病人服藥過量的風(fēng)險(xiǎn)更高。此外，苯二氮 類藥物與一些阿片類藥物過量致死有關(guān)，因此美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心提出的慢性疼痛阿片類處方指南不推薦這兩類藥物同時(shí)使用。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥病人和服用苯二氮類藥物的病人隨后會(huì)接受阿片類藥物長(zhǎng)期治療的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)將近翻了一倍。盡管接受阿片類藥物長(zhǎng)期治療并不一定會(huì)導(dǎo)致阿片類藥物過量致死的風(fēng)險(xiǎn)增加，但處方因素（如最大劑量）與阿片類藥物過量致死是相關(guān)的，而本文上述強(qiáng)調(diào)的需長(zhǎng)期接受阿片類藥物治療的病人可能會(huì)有更高的風(fēng)險(xiǎn)。而且，考慮到精神疾病范圍的廣泛，包括自殺傾向或自殘行為在內(nèi)，藥物過量的風(fēng)險(xiǎn)可因眾多的精神問題和多重藥物的使用而急劇增加。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)處方藥監(jiān)管項(xiàng)目及其他能幫助警醒臨床醫(yī)生對(duì)一些病人識(shí)別的方法提供進(jìn)一步支持，這些病人服用大量阿片藥物的風(fēng)險(xiǎn)高或有多藥合用，尤其是受多個(gè)醫(yī)師管理的病人。

總而言之，本研究證明了接受阿片類藥物長(zhǎng)期治療與精神病的關(guān)系是廣泛存在的，且長(zhǎng)期治療與不同的精神病診斷和服用精神類藥物相關(guān)。本研究支持這一觀點(diǎn)：臨床實(shí)踐已背離了大多數(shù)臨床試驗(yàn)所得出的“謹(jǐn)慎選擇”原則，在阿片類藥物的長(zhǎng)期治療上，需要更完善的精神狀況評(píng)估和干預(yù)。大量研究建議，在將來的阿片類行為危害的觀察類研究中須考慮到先存的精神疾病，強(qiáng)調(diào)藥物流行病學(xué)研究對(duì)理解阿片類藥物影響的價(jià)值。

(Patrick D, Quinn, Kwan Hur, Zheng Chang,et al.Incident and long-term opioid therapy among patients with psychiatric conditions and medications: a national study of comm-ercial health care claims. Pain , 2017, 158: 140 ～ 148 .王艷娉 楊俊龍 張小梅 譯 馬 柯 校)

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.09.002