吳義林 施鴻毓 仇興標(biāo)

血小板功能檢測指導(dǎo)的個體化抗血小板治療在冠心病患者中的臨床應(yīng)用

吳義林 施鴻毓 仇興標(biāo)

冠狀動脈疾??； 血小板功能檢測； 個體化治療

1 血小板聚集度檢測常用方法

急性冠脈綜合征的核心發(fā)病機(jī)制是冠狀動脈粥樣斑塊破裂出血，繼發(fā)血小板聚集、血栓形成從而導(dǎo)致冠脈血流中斷、心肌缺血壞死。血小板聚集是指相鄰血小板之間相互黏附形成血栓的過程，它的原理是活化物激活血小板后使血小板膜表面上的GPⅡb/Ⅲa受體暴露，在Ca2+作用下GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原及vWF相互結(jié)合，使血小板相互聚集形成血栓。因此，血小板聚集功能在血栓形成中起關(guān)鍵作用。血小板聚集度檢測是冠心病治療的一個重要環(huán)節(jié)。下面簡要介紹臨床上常見的幾種血小板聚集度檢測方法。

1.1 比濁法（light transmission aggregometry，LTA）比濁法由Salzman等[2]于1960年首次提出之后廣泛應(yīng)用于臨床。比濁法是根據(jù)凝血反應(yīng)程度與血漿渾濁度成反比的原理，通過測定ADP等誘導(dǎo)劑加入前后血漿透光率的變化間接測定血小板的聚集率。目前比濁法被譽(yù)為血小板功能檢測的金標(biāo)準(zhǔn)，在臨床中被廣泛使用，具有操作簡單、快捷、經(jīng)濟(jì)實惠等優(yōu)點(diǎn)，但同時也有樣本采血量大、可重復(fù)性差等缺點(diǎn)。

1.2 VerifyNow檢測法 由美國Accumetrics公司研發(fā)，并于2006年被美國FDA批準(zhǔn)上市。檢測原理同比濁法，不同的是后者可以直接使用全血檢測。VerifyNow可以用于阿司匹林、P2Y12受體及GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑的抑制程度檢測，使用血小板反應(yīng)單位（platelet reactivity unit，PRU）反映血小板聚集程度。目前國際公認(rèn)的VerifyNow P2Y12 PRU的界值為＞240；但Price等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，PRU界值定＞208更能預(yù)測心血管風(fēng)險。VerifyNow法具有操作方便、快捷、需血量少、可重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，且與比濁法具有很好的一致性，因此在大型臨床試驗[4-6]中廣泛使用。

1.3 血栓彈力圖檢測法（Thrombelastography，TEG） TEG由Harret于1948年提出，首先用于外科術(shù)中輸血，之后廣泛用于冠脈搭橋、肝臟移植等大型手術(shù)術(shù)中凝血功能監(jiān)測，近年來開始用于指導(dǎo)冠心病介入術(shù)后的抗血小板治療。它是一種反映整個凝血全過程的血小板功能檢測方法。改良TEG法通過高敏懸垂絲感應(yīng)凝血過程中血塊強(qiáng)度的變化來分析凝血及纖溶過程。TEG的工作原理是凝血過程中，置于檢測杯中的金屬針感應(yīng)血塊形成及溶解過程中的應(yīng)切力，旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生信號，然后再通過電腦分析軟件產(chǎn)生TEG曲線。改良TEG可以直接使用全血檢測，重復(fù)性尚可，且相關(guān)研究[7]顯示與比濁法有很好的相關(guān)性，且與PCI術(shù)后缺血事件相關(guān)。但Cao等[8]的研究認(rèn)為，TEG與比濁法相關(guān)性差，且不能預(yù)測缺血事件。

1.4 血管舒張因子刺激蛋白測定法（vasodiatorstimulated protein，VASP） ADP與P2Y12受體結(jié)合抑制了腺苷酸環(huán)化酶活性從而導(dǎo)致血小板cAMP水平下降，最終導(dǎo)致VASP的磷酸化水平下降，而VASP磷酸化水平可以通過流式細(xì)胞儀檢測，因此可以通過檢測VASP的磷酸化水平來檢測ADP受體抑制劑抗血小板作用的強(qiáng)度。血小板活性指數(shù)（platelet reactivity index，PRI）被用來衡量血小板活性，PRI＞50%被定義為藥物抵抗。VASP流式細(xì)胞術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是采血量少，與比濁法有良好的一致性（r=0.644）[9]，但價格昂貴且操作復(fù)雜，在臨床上不易廣泛開展。

2 HTPR預(yù)測PCI術(shù)后缺血事件及指導(dǎo)個體化治療的循證學(xué)依據(jù)

2.1 HTPR與PCI術(shù)后缺血事件的臨床研究 雙重（阿司匹林+氯吡格雷）抗血小板治療顯著減少PCI術(shù)后缺血事件，但臨床中仍然有部分患者術(shù)后發(fā)生缺血事件。HTPR與PCI術(shù)后缺血事件的關(guān)系日益受到重視。Gurbel等[10]在PCI術(shù)后接受氯吡格雷治療的192例患者中發(fā)現(xiàn)，LTA定義的HTPR缺血事件的發(fā)生率明顯高于非抵抗組［（63±12）%比（56±15）%，P=0.02］。Migliorini等[11]的研究也同樣發(fā)現(xiàn)，268例接受氯吡格雷600 mg負(fù)荷劑量及藥物支架的無保護(hù)左主干病變患者中，HTPR的發(fā)生率為18.6%，且氯吡格雷抵抗是術(shù)后主要心血管事件的強(qiáng)力預(yù)測因子（P=0.005）。Price等[3]的研究把2796例PCI術(shù)后患者，按照Verifynow法測定的血小板活性單位（PRU）是否＞208分為兩組，發(fā)現(xiàn)PRU＜208組患者術(shù)后60 d（HR=0.23，P=0.047）及6個月（HR=0.54，P=0.065）發(fā)生心血管事件風(fēng)險低于PRU＞208組的患者。Bonello等[12]在163例PCI術(shù)后患者中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用VASP法測定的血小板高活性可以預(yù)測術(shù)后的主要心血管事件（P=0.01）。POPULAR研究[13]納入1069例PCI術(shù)后患者，發(fā)現(xiàn)包括LTA、VerifyNow等在內(nèi)的多種血小板活性檢測法可以預(yù)測主要不良心血管事件。一項納入9187例患者的薈萃分析[3]顯示，氯吡格雷抵抗是PCI術(shù)后主要心血管事件的強(qiáng)力預(yù)測因子。總體上講，目前多數(shù)大型臨床研究及薈萃分析都支持HTPR可以預(yù)測PCI術(shù)后缺血事件

2.2 血小板聚集度檢測指導(dǎo)臨床用藥的循證依據(jù) 臨床證實氯吡格雷抵抗與術(shù)后心臟缺血事件相關(guān)，那么根據(jù)血小板聚集度檢測結(jié)果強(qiáng)化抗血小板治療能否減少缺血事件而不增加出血并發(fā)癥？Bonello等[14]的多中心隨機(jī)對照研究總共納入162例VASP法檢測的PCI術(shù)后氯吡格雷抵抗患者，隨機(jī)分為強(qiáng)化抗血小板組及常規(guī)對照組，1個月的隨訪期發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化治療組主要心血管事件顯著低于常規(guī)治療組（0%比10%，P=0.007），且并不增加出血事件（5%比4%，P=1）。林樂健等[15]納入PCI術(shù)后經(jīng)TEG證實為HTPR的140例患者，隨機(jī)分為常規(guī)雙抗組（阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d）及強(qiáng)化治療組（阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷150 mg/d），隨訪1年發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化組氯吡格雷抑制率及缺血事件均顯著優(yōu)于常規(guī)組（P＜0.05），但同時主要出血事件增加（P＜0.01）。

雖然上述小樣本研究顯示血小板功能檢測指導(dǎo)治療可以改善預(yù)后，但大樣本研究并不支持這一結(jié)論。GRAVITAS研究[16]納入2214例藥物支架術(shù)后氯吡格雷抵抗的患者，隨機(jī)分為常規(guī)治療組（氯吡格雷75 mg/d）及高劑量治療組（氯吡格雷600 mg負(fù)荷，150 mg/d），6個月時兩組之間MACE無差異（2.3%比2.3%，P=1）。結(jié)果表明，高劑量氯吡格雷的個體化治療不改善藥物支架術(shù)后氯吡格雷抵抗患者的預(yù)后，原因可能為高劑量氯吡格雷不足以克服HTPR。袁清茹等[17]把103例經(jīng)VerifyNow證實的HTPR急性冠脈綜合征患者隨機(jī)分為試驗組（阿司匹林100 mg/d+替格瑞洛180 mg負(fù)荷，90 mg/次，2次/d）及對照組（阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷150 mg/d），隨訪期發(fā)現(xiàn)替格瑞洛組的PRU值及缺血事件均顯著低于對照組（P均＜0.05）。

Siller-Matula等[18]把786例HTPR患者隨機(jī)分為個體化治療組（換用普拉格雷）及非個體化治療組（繼續(xù)原氯吡格雷治療），12個月隨訪期內(nèi)兩組MACE發(fā)生率分別為7.4%和15.3%（P=0.001），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。PLATO研究[19]以大樣本數(shù)據(jù)證實，對接受PCI治療的急性冠脈綜合征患者，替格瑞洛能減少缺血事件同時并不增加主要出血事件。因此，2013年美國心臟病協(xié)會（AHA）[20]及2012年歐洲心臟病協(xié)會（ESC）指南[21]都對急性ST段抬高型心肌梗死患者使用普拉格雷或替格瑞洛給出Ⅰ類推薦。

2.3 血小板聚集度檢測評估藥物相互作用 接受雙重抗血小板治療的冠心病患者往往合并其他疾病，需要同時口服多種藥物。一些需經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450代謝的藥物可能會干擾氯吡格雷的代謝，影響其療效。其中最具有爭議的是以奧美拉唑為代表的質(zhì)子泵抑制劑（PPI）類藥物。FDA曾發(fā)出黑框警告，認(rèn)為奧美拉唑會降低氯吡格雷藥效。Arbel等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，與法莫替丁或泮托拉唑相比，聯(lián)用奧美拉唑的雙重抗血小板患者的HTPR發(fā)生率更高（48%比33%比31%，P=0.04）。Harvey等[23]的研究進(jìn)一步闡明，奧美拉唑、埃索美拉唑可以降低CYP2C19酶的活性，從而增加血小板活性；而泮托拉唑及雷尼替丁對此無影響。一項納入11 959例患者的薈萃分析[24]顯示，與非PPI合用者相比，PPI合用者M(jìn)ACE（21.8%比16.7%，P＜0.01）及死亡率（12.7%比7.4%，P＜0.01）顯著增加，且高?；颊吒黠@。鑒于合用PPI可以弱化抗血小板藥物藥效，因此對合用PPI及抗血小板藥物的高危PCI患者，檢測血小板聚集度尤為重要。

3 基因檢測指導(dǎo)的個體化用藥探索

氯吡格雷是一種前體藥物，需要經(jīng)過由CYP2C19基因編碼的肝臟代謝酶的轉(zhuǎn)化?？诜盏穆冗粮窭?5%經(jīng)羥化酶轉(zhuǎn)化為無活性的代謝物，剩余15%經(jīng)細(xì)胞色素P450依賴途徑轉(zhuǎn)化為活性成分。相反，新型藥物普拉格雷只經(jīng)細(xì)胞色素P450一次氧化反應(yīng)就可以轉(zhuǎn)化為活性成分，因此它藥效更強(qiáng)且不依賴CYP2C19編碼基因。

薈萃分析[24]顯示，與非攜帶者相比，CYP2C19*2等位基因攜帶者M(jìn)ACE風(fēng)險增加30%，主要原因是CYP2C19*2等位基因攜帶者血小板活性高，抗血小板藥物反應(yīng)差，PCI術(shù)后血栓風(fēng)險增加。CYP2C19*2等位基因攜帶者在亞洲人群中高達(dá)50%[24]，因此在亞洲人群中進(jìn)行血小板基因檢測更顯重要。法國一項納入2208例急性心?；颊叩幕仡櫻芯縖25]發(fā)現(xiàn)，CYP2C19等位基因功能缺失患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險是非缺失者的3.58倍，且這一差別在PCI術(shù)后患者中更明顯。

RAPID GENE研究[26]是第一個探索根據(jù)床邊基因檢測指導(dǎo)的個體化抗血小板治療能否提高PCI術(shù)后患者的血小板抑制率的研究，總共納入200例PCI術(shù)后患者，根據(jù)床邊基因檢測結(jié)果分為CYP2C19*2等位基因攜帶組和非攜帶組。攜帶組口服普拉格雷10 mg/d，非攜帶組口服氯吡格雷75 mg/d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，口服普拉格雷的CYP2C19*2等位基因攜帶組患者血小板抑制率全部達(dá)標(biāo)，而口服氯吡格雷的非攜帶者達(dá)標(biāo)率只有30%。表明對接受PCI治療的CYP2C19*2等位基因攜帶者，在血小板抑制率方面普拉格雷顯著優(yōu)于氯吡格雷，且其藥效不受基因表型影響。但此類藥物增加出血的風(fēng)險也值得關(guān)注[27]。我國學(xué)者吳龍梅等[28]在250例患者中通過TEG檢測未發(fā)現(xiàn)CYP2C19基因多態(tài)性與 HTPR相關(guān)（P>0.05）。2014年開始的POPular Genetics研究[29]是目前第一個大型的探究CYP2C19基因指導(dǎo)個體化抗血小板療法療效的RCT研究，有望為CYP2C19基因檢測的臨床應(yīng)用提供更強(qiáng)有力的證據(jù)。

4 總結(jié)及展望

目前大量研究證實HTPR是PCI術(shù)后缺血事件的獨(dú)立預(yù)測因子。小樣本研究已經(jīng)證實，根據(jù)血小板功能檢測指導(dǎo)的個體化用藥方案（增大氯吡格雷劑量或改用普拉格雷或替格瑞洛等新型ADP受體拮抗劑）可以降低PCI術(shù)后缺血事件[30]。但大樣本、多中心隨機(jī)對照研究結(jié)果對此仍有爭議。因此，2011年歐洲心臟病協(xié)會[31]對血小板功能檢測給出了Ⅱb類推薦，不支持在PCI患者中常規(guī)進(jìn)行血小板功能檢測。但隨著普拉格雷、替格瑞洛等新型抗血小板藥物臨床應(yīng)用證據(jù)的增加，ESC、AHA[20,21]相關(guān)指南都推薦對急性ST段抬高心?；颊呤褂锰娓袢鹇寤蚱绽窭祝蛇M(jìn)一步改善此類患者預(yù)后。

在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)日漸深入人心的今天，個體化抗血小板治療代表未來發(fā)展方向。一些重復(fù)性好、具有國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)格質(zhì)控體系的血小板功能檢測方法及新型強(qiáng)效抗血小板藥物的出現(xiàn)，將會為個體化抗血小板治療提供強(qiáng)有力的武器。

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The clinical utility of personalization of antiplatelet therapy tailored by platelet function testing in patients with coronary artery disease

Coronary artery disease； Platelet function testing； Personalized therapy

上海市胸科醫(yī)院科技發(fā)展基金資助項目（項目編號：2014YZDH20201）

200030 上海市，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院心內(nèi)科

仇興標(biāo)，E-mail：qiuxingbiao@hotmail.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2017．05．002

R541.4

A

1672-5301（2017）05-0389-05替格瑞洛、普拉格雷等新型ADP受體拮抗劑不受CYP2C19基因型影響，因此抗血小板作用強(qiáng)但出血并發(fā)癥可能相應(yīng)增加。根據(jù)血小板功能檢測指導(dǎo)的個體化抗血小板治療，有望能夠降低缺血事件而不增加出血事件，從而改善患者預(yù)后。本文擬就相關(guān)臨床研究作一綜述。

2016-12-29）

維持適當(dāng)?shù)难“寤钚詫?jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）后患者預(yù)后意義重大，血小板活性過高易導(dǎo)致缺血事件，相反則易導(dǎo)致出血事件。最常見的雙聯(lián)抗血小板方案由阿司匹林及二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑組成。氯吡格雷是使用最廣泛的ADP受體拮抗劑，其抗血小板作用與CYP2C19基因型密切相關(guān)。依據(jù)相關(guān)血小板功能檢測，氯吡格雷使用后血小板高反應(yīng)（HTPR）發(fā)生率為5%～44%[1]。