鄺晶王靈聰

肺栓塞病因及栓塞后病理機制研究進展

鄺晶1王靈聰2

肺栓塞；病因；病理機制

肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是由于內(nèi)源性或外源性的栓子堵塞肺動脈主干或其分支，引起肺循環(huán)功能障礙的臨床和病理生理綜合征。肺栓塞按病因分可分為肺血栓栓塞癥（pulmonary thrombosis embolism，PTE）、脂肪栓塞綜合征、羊水栓塞、空氣栓塞癥等。肺血栓栓塞癥是PE最常見的類型，占PE的絕大多數(shù)（90%以上），通常所稱的PE即指PTE。肺栓塞好發(fā)于肺下葉，右肺常常多于左肺[1-2]。引起肺栓塞的血栓主要來源于深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）[3-5]。而肺栓塞（PE）和深靜脈血栓形成均屬于靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE），VTE是發(fā)病率排名第三的心血管疾病，年發(fā)病率為100～200/10萬[6]。肺栓塞（PE）則是靜脈血栓栓塞（VTE）的最主要和最嚴重并發(fā)癥[3-6]。肺栓塞是導(dǎo)致死亡的常見疾病[7-8]，病死率大約為7%～11%[8]。大規(guī)模肺栓塞所引發(fā)的勞力性呼吸困難，是導(dǎo)致死亡的重要原因[9]。研究[10]表明，在1246例因心臟驟停而死亡的患者中，有60例（4.8%）患者死于肺栓塞。盡管目前已確定多種導(dǎo)致肺栓塞的危險因素，但仍有20%的患者病因不明[8]。研究肺栓塞病因及栓塞后病理機制可以更好地認識該病，進一步明確診斷和治療，給予及時且適當?shù)母深A(yù)從而減少肺栓塞的發(fā)病率和死亡率。

1 肺栓塞病因

1.1 靜脈血栓形成引起肺栓塞的血栓常來源于深靜脈血栓形成[3-5]。靜脈血栓栓塞的發(fā)病機理是復(fù)雜的，多因素的，涉及遺傳和后天因素之間的相互作用[11]。Virchow定律說明了促進靜脈血栓形成的三個因素，血流淤滯、血液凝固性增高和靜脈內(nèi)皮損傷[12]。凝血因子V也可以增加靜脈血栓栓塞的風(fēng)險，是最常見的遺傳性血栓形成的原因[11]。引起深靜脈血栓的栓子通常來源于下肢和骨盆的深靜脈，尤其是髂、股動脈和腘靜脈的深靜脈。中心靜脈置管[4]可增加腔靜脈和上肢靜脈血栓形成的風(fēng)險[2]。

1．2心臟病肺栓塞在三尖瓣和肺動脈瓣瓣膜病、亞急性心內(nèi)膜炎、心臟衰竭或心房顫動/撲動（前3個月內(nèi)）[4]和心肌梗死（前3個月內(nèi)）[4]等各類心臟疾病中常見[2]。細菌性栓子除見于亞急性細菌性心內(nèi)膜炎外，亦可由于起搏器感染引起。前者感染性栓子主要來自三尖瓣，偶爾先心病患者二尖瓣贅生物可自左心經(jīng)缺損分流進入右心而到達肺動脈。

1.3 腫瘤以肺癌、消化系統(tǒng)腫瘤、絨癌、白血病等較常見，也可于婦科腫瘤如子宮肌瘤導(dǎo)致盆腔靜脈受壓引發(fā)肺栓塞[13]。惡性腫瘤并發(fā)肺栓塞僅約1/3為瘤栓，其余均為血栓。據(jù)推測腫瘤患者血液中可能存在凝血激酶以及其他能激活凝血系統(tǒng)的物質(zhì)如組蛋白、組織蛋白酶和蛋白水解酶等，故腫瘤患者肺栓塞發(fā)生率高，甚至可以是其首現(xiàn)癥狀。

1.4 妊娠和分娩妊娠[4]和分娩期間[4]發(fā)生肺栓塞的風(fēng)險高，孕婦與年齡配對的非孕婦相比其肺栓塞發(fā)病幾率高于后者4～5倍，其中產(chǎn)后和剖腹產(chǎn)術(shù)后發(fā)生率最高。妊娠和分娩形成的大面積肺栓塞仍無最佳治療方法[14]，所以妊娠期及產(chǎn)褥期肺血栓栓塞癥仍是引起孕產(chǎn)婦死亡的最嚴重的并發(fā)癥[15]。妊娠時腹腔內(nèi)壓增加、激素所致血管平滑肌松弛及盆靜脈受壓可導(dǎo)致靜脈血流變緩，改變其血液流變學(xué)特性，加重靜脈血栓形成。

1.5 其他其它病因有長骨骨折[4]致脂肪栓塞，意外事故和減壓病造成空氣栓塞[4]，寄生蟲[4]和異物栓塞。在沒有明顯的促發(fā)因素時，還應(yīng)考慮到遺傳性抗凝因素減少或纖維蛋白溶酶原激活抑制劑的增加。

2 肺栓塞病理改變及機制

2.1 呼吸系統(tǒng)的直接效應(yīng)

2.1.1 肺梗死（pulmonary infarction，PI）肺動脈發(fā)生栓塞后，其支配的肺組織因血流受阻或中斷而發(fā)生壞死，導(dǎo)致肺梗死。肺梗死一般與中型肺動脈血栓阻塞有關(guān)，支氣管循環(huán)不足和阻礙肺靜脈流出道的栓塞，容易發(fā)生肺梗死[2]。梗塞形成的血栓近肺門端均為大的新鮮血栓，遠端或分支可見機化血栓[5]。梗死灶形態(tài)呈經(jīng)典三角形、圓球形、灶性壞死。由柵欄狀組織細胞、泡沫細胞或成纖維細胞和肌纖維母細胞組成，偶見膽固醇和含鐵血黃素巨細胞[16]。梗塞組織的邊緣有一個偽肉芽腫外觀，常伴嗜堿性粒狀血管炎癥[16]。肺組織的輕度短暫缺血可導(dǎo)致毛細血管、小動脈和小靜脈顯著擴張，血管通透性增加，液體和紅細胞滲漏[2]。隨著時間的延長，栓子組織成分發(fā)生變化，細胞成分逐漸減少，纖維組織不斷增多。梗死區(qū)發(fā)生凝固性、出血性壞死，周圍實質(zhì)水腫、出血，部分肺動脈小血管機化血栓形成[5]。肺梗死的壞死組織出血明顯，該壞死組織比肺出血組織質(zhì)地軟，肉眼觀無肺組織原始結(jié)構(gòu)。在適當?shù)臅r候，出血性區(qū)域中的紅細胞崩解，巨噬細胞攝取含鐵血黃素，梗塞部分顏色從暗紅色至暗棕色改變。繼而梗塞部位因纖維化變淺灰。最后，梗塞部分漸漸被轉(zhuǎn)換成疤痕，因纖維化回縮引起胸膜表面酒窩征[2]。

2.1.2 肺出血血栓和肺梗死導(dǎo)致的肺出血是多樣的，容易發(fā)于下葉，通常位于周圍肺組織，往往呈錐形，多由血栓開始方向指向胸膜方向。出血區(qū)是暗紅色或紅褐色，界限分明[2]。肺出血鏡下顯示充血，類似于肺梗塞，盡管廣泛出血，但肺泡壁、支氣管和血管等肺組織結(jié)構(gòu)都可完好無損[2]。

2.1.3 肺水腫栓塞后肺泡上皮通透性增加，大量炎癥介質(zhì)釋放，引起局部甚至彌漫性水腫，彌漫性肺水腫可見白細胞浸潤，肺泡出血，肺小動脈血栓及肺泡透明膜形成[17]。由于缺血，有的肺泡結(jié)構(gòu)倒塌，肺泡隔增厚，肺泡腔可見膠原纖維和少量滲出細胞[18]。

2.1.4 肺不張肺栓塞患者5-羥色胺、血栓素A2、組織胺等化學(xué)介質(zhì)還可使血管通透性改變，當肺毛細血管血流嚴重減少或終止24h后，肺泡表面活性物質(zhì)減少，肺泡萎縮，出現(xiàn)肺不張。肺不張局部病變?yōu)榧t色、紅灰相間、灰白色、紅白相間，可見嗜酸性粒細胞浸潤。伴炎癥感染可見中性粒細胞和少許其他與氣道炎癥明顯的淋巴細胞[19]。

2.1.5 肺泡通氣/血流比例失調(diào)正常潮氣量包括呼吸進入氣體交換單元（呼吸性細支氣管、肺泡管、肺泡囊）中的氣體和解剖死腔中的氣體。肺栓塞部位有通氣但無血流灌注，使肺泡不能有效地進行氣體交換，肺泡死腔增大，動脈氧分壓降低（缺氧）和肺泡-動脈氧分壓梯度增加[20]。在正常肺中，通氣/血流比值大約為1.0，肺栓塞氧氣傳輸受損時，通氣/血流比值＜1.0。通氣-灌注錯配，影響氧氣和二氧化碳之間的有效轉(zhuǎn)換，未進行氣體交換的肺動脈血液重新流入其它氣體交換單位，或發(fā)生靜脈血分流進入體循環(huán)，造成功能性右至左分流[9，20]。

2.2 循環(huán)系統(tǒng)的效應(yīng)

2.2.1 肺血管病變肺栓塞可導(dǎo)致肺血管病變[21]。通常栓塞1周內(nèi)，肺組織解剖可見紅褐色血栓，表面不平滑。因血液不斷流動，內(nèi)皮與血栓間無明顯反應(yīng)，血栓保持原來的血小板及纖維網(wǎng)分層包裹血細胞的成分，且易剝離；栓塞后2～8周內(nèi)，血栓體積縮小明顯。血栓的活性成分刺激內(nèi)皮細胞增生，栓子表面附著內(nèi)皮細胞等，栓子內(nèi)毛細血管、巨噬細胞、成纖維細胞等肉芽組織成分生長[5，22]；肺栓塞的血栓會發(fā)生大規(guī)?；乜s[2]。栓塞8周后，機化血栓附著于血管壁，肺動脈壁增生。較多纖維組織形成，細胞成分逐漸減少，大量血栓表面透明變，可見機化再通等[5，22]，殘留的血凝塊和炎癥細胞構(gòu)成的微環(huán)境可導(dǎo)致異常細胞增殖，促進內(nèi)皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和/或誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞（EC）功能障礙。白細胞或單核細胞進入血管壁，釋放促炎性細胞因子的巨噬細胞趨化蛋白-1（MCP-1）和白細胞介素1和6，均可潛在地充當成纖維細胞或平滑肌細胞化學(xué)引誘劑[18]。肺血管內(nèi)膜常常增厚，增厚的內(nèi)膜由膠原、彈性蛋白、含鐵血黃素、炎癥、動脈粥樣硬化和鈣化組成[1]，最終導(dǎo)致肺血管重塑[23]。

2.2.2 慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）慢性血栓栓塞性肺動脈高壓是栓塞后肺動脈高壓的一個子表現(xiàn)[22]。慢性血栓栓塞性肺動脈高壓與近端肺動脈阻塞和血管重塑有關(guān)[24]。血管栓塞或較大栓子堵塞肺主動脈，造成機械性肺毛細血管前動脈高壓，肺循環(huán)阻力增加，肺動脈壓力上升，產(chǎn)生肺動脈高壓[2]。肺血管平滑肌細胞和肺血管內(nèi)皮細胞的變性增殖和/或遷移性反應(yīng)，有助于近端血管重塑[24]。在肺動脈高壓中透明質(zhì)酸明顯升高，透明質(zhì)酸參與慢性炎癥和肺部疾病的激活作用，并在血管生成、血管重塑、細胞增殖和遷移占有重要作用[21]。慢性血栓栓塞性肺動脈高壓中，血栓栓塞后纖維化是造成肺血管阻力增加的主要原因[25]。血栓組織的形成是一個修復(fù)反應(yīng)，其特征是纖維母細胞和毛細血管芽侵入黏附于血管壁的血栓塊，中層或新生內(nèi)膜增生，膠原蛋白侵入血栓纖維蛋白網(wǎng)[18]，當整個栓子被轉(zhuǎn)換成與血管相連的結(jié)締組織，血栓大規(guī)模收縮，產(chǎn)生偏心性內(nèi)膜纖維化[2]。肺動脈壓力升高程度與血管阻塞程度有關(guān)，對于原無心肺異常的患者，肺血管截斷面積堵塞30%～50%以上才出現(xiàn)肺動脈壓升高。

2.2.3 右心室功能不全肺動脈阻塞和神經(jīng)體液改變導(dǎo)致肺血管床減少，肺血管缺氧收縮，肺動脈血管阻力增加，導(dǎo)致右心室后負荷增加[26-27]。此外，二氧化碳分壓的急劇增加，引起肺循環(huán)的血管收縮，是損害右心室功能的主要因素[27]。栓塞后，肺平均動脈壓、肺血管后阻力的基線值、心輸出量均發(fā)生改變。1～2周后，肺局部血管狹窄[18]，肺動脈壓力上升，右心室后負荷增加[23]，心輸出量下降。當右心室負荷嚴重增加時，可引起右心衰竭、血壓下降。當肺血管截斷面積堵塞達50%以上，肺動脈壓力驟然升高，心臟指數(shù)下降，右心室后負荷明顯升高；右心室擴張可普遍出現(xiàn)于2周后[17]，血栓纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)有多個再通通道，肺動脈內(nèi)膜呈軸狀、層狀（洋蔥狀）樣增生，散在多層、不規(guī)則的內(nèi)皮細胞、炎性細胞浸潤[18]。浸潤的炎癥細胞主要由巨噬細胞和T細胞組成，也可見少量中性粒細胞。心肌細胞壞死往往與炎癥浸潤有關(guān)，肺栓塞后，右心室發(fā)生巨噬細胞增殖、纖維化、脂肪樣變[28]和壞死，導(dǎo)致后負荷增加，右心室作功增加，舒張期右心室血流減少和心肌缺血[28]。

2.2.4 左心室壁增厚肺栓塞使肺動脈壓力增高，右心室后負荷增加，右心室（RV）壁張力增高，RV擴張[13，29-31]。室間隔向左心室方向偏移，導(dǎo)致左心室變小，左室收縮功能障礙及左心室前負荷降低，導(dǎo)致心輸出量、血壓、冠狀動脈血流降低，誘發(fā)左心室缺血。心臟代償性肥大，心肌細胞變厚變長，左心室壁的厚度增加[29-31]。在變性壞死的左心室壁上可見巨噬細胞浸潤[29，32]。

2.2.5 心臟停搏肺栓塞引起的心臟驟停，死亡率高，心臟驟停死亡患者中因肺栓塞導(dǎo)致心臟驟停的占4.8%[10]。因大規(guī)模的急性肺栓塞（MAPE）導(dǎo)致的心臟驟停具有更高的死亡率，占41%[27]。急性肺動脈栓塞引起猝死通常是肺動脈主干及/或兩個肺大動脈阻塞，栓子可由單個來源于靜脈的大血栓或由幾個較小的栓子疊合造成[2]。肺栓塞的血流動力學(xué)變化取決于血栓大小，心肺功能儲備和神經(jīng)體液的影響。當患者發(fā)生肺栓塞時，肺血管阻力升高、右心室后負荷增加、排血受阻，引起右室擴大、心室充盈壓升高、室間隔左移，導(dǎo)致左室充盈受限、心輸出量減少、心源性休克、心跳驟停[27]。若較大栓子阻塞了肺動脈主干或大分支時，阻塞近心端血管內(nèi)壓力驟增，可導(dǎo)致急性右心衰竭；若肺動脈內(nèi)血流突然完全或不完全中斷，使肺泡腔內(nèi)進行氣體交換的血流減少或中斷，繼之左心回流血液減少甚至突然中斷，迅速發(fā)生的左、右冠狀動脈灌流不足，引發(fā)心源性休克，各重要器官組織缺血缺氧導(dǎo)致猝死[33]。

3 問題與展望

近年來對肺栓塞病理研究逐步減少，偏重于臨床研究，但求本溯源，只有更好的明確疾病病理變化才能從根本上理解肺栓塞對機體造成的影響，才能更好的診治疾病。

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（收稿：2016-06-19修回：2016-08-26）

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生計劃（No.2015ZDA022）；浙江省衛(wèi)生高層次創(chuàng)新人才培養(yǎng)工程項目（No.2014-108）；浙江省自然科學(xué)基金（No.LY12H29005）

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（杭州310053）；2浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（杭州310000）

王靈聰，Tel：0571-86008530；E-mail：wlc501@139.com