凌瑤君，逯軍

(中南大學湘雅醫(yī)學院附屬?？卺t(yī)院，?？?70208)

益生菌輔助治療新生兒黃疸作用機制的研究進展

凌瑤君，逯軍

(中南大學湘雅醫(yī)學院附屬?？卺t(yī)院，?？?70208)

由于新生兒在膽紅素的來源、運輸、肝內(nèi)結(jié)合、排泄和再循環(huán)方面存在諸多問題，使得黃疸成為新生兒時期最常見的臨床癥狀之一。益生菌作為有益于宿主健康的活的微生物，隨著其有益作用不斷被發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)已廣泛用于許多疾病的輔助治療。益生菌輔助治療新生兒黃疸的作用機制為調(diào)節(jié)腸道菌群、維持正常腸蠕動促進結(jié)合膽紅素排泄、降低腸道pH值、使腸道內(nèi)β-葡萄糖醛酸苷酶活性降低而減少膽紅素腸肝循環(huán)、提高肝臟結(jié)合膽紅素的能力、改善喂養(yǎng)不耐受等。

新生兒黃疸；益生菌；作用機制

由于新生兒時期存在膽紅素生成增多、膽紅素腸肝循環(huán)增加、膽紅素排泄減少、血漿白蛋白聯(lián)合膽紅素的能力不足和肝臟處理膽紅素的能力差等問題，因此50%～60%的足月兒和80%的早產(chǎn)兒可出現(xiàn)新生兒黃疸[1]。絕大多數(shù)新生兒黃疸是一種良性疾病，僅部分新生兒(尤其是早產(chǎn)兒)脂溶性的未結(jié)合膽紅素可透過發(fā)育不完善的血腦屏障，沉積在中樞神經(jīng)系統(tǒng)導致神經(jīng)功能障礙，嚴重影響患兒日后的生活質(zhì)量，嚴重者甚至引起死亡。新生兒黃疸是一種容易診斷且需要積極處理的疾病，治療可選擇的方法主要包括藍光照射、動靜脈途徑換血、藥物治療、基因治療等。益生菌——有益于宿主健康的活的微生物，是一種非病原微生物，宿主攝入后能對其生理或健康產(chǎn)生有益作用[2]。隨著消化道的微生物群定殖被證實與胃腸道疾病甚至腸道外疾病有關(guān)[3]，益生菌成為近年來的研究熱點，加之其有益作用的不斷發(fā)現(xiàn)，使得益生菌的使用日益廣泛。其可通過刺激機體特異性及非特異性免疫功能、改善宿主腸道黏膜表面菌群或酶的平衡而產(chǎn)生超過其固有基礎(chǔ)營養(yǎng)價值的有益作用[4]。目前國內(nèi)外均已報道過益生菌有效用于黃疸的輔助治療，劉輝[5]在治療輕、中度新生兒黃疸時應用枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒(媽咪愛)聯(lián)合茵梔黃，結(jié)果媽咪愛被發(fā)現(xiàn)可提高單用茵梔黃的治療效果。Demirel等[6]使用布拉氏酵母菌聯(lián)合藍光治療極低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒黃疸，可減少極低出生體質(zhì)量兒黃疸光療時間。本文就益生菌輔助治療新生兒黃疸的作用機制進行綜述。

1 調(diào)節(jié)腸道菌群

身體的生長發(fā)育、新陳代謝、免疫應答和抵抗疾病的能力與微生態(tài)平衡密切相關(guān)。而腸道是機體正常微生物菌群數(shù)量最大、種類最多的場所，因此在維持人類健康中起至關(guān)重要作用的是腸道的微生態(tài)平衡。腸道菌群數(shù)量的改變、腸道菌群組成的改變、腸道菌群的定位轉(zhuǎn)移等可引起菌群失調(diào)，導致疾病的發(fā)生，這均屬于腸道微生態(tài)平衡的破壞。超過1 800種細菌群落在人體的胃腸道內(nèi)，其與宿主相互影響、相互作用，共同維持腸道的微生態(tài)平衡[7]。厭氧菌已被證實是腸道正常菌群中的大部分微生物菌群，其中對宿主最重要的有益菌是雙歧桿菌、乳酸菌等。依據(jù)所含的微生物不同，目前國內(nèi)外研制出的益生菌可分為細菌制劑和真菌制劑兩類。以雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊(貝飛達)為代表藥物的細菌制劑，其為原籍菌制劑，所含菌株直接來自腸道原籍菌群，口服后可補充糞腸球菌、雙歧桿菌、乳桿菌等原籍菌發(fā)揮作用[8]。以媽咪愛為代表的細菌類共生菌制劑，所使用的菌株枯草桿菌來源于人體腸道以外，服用后既能與原籍菌共存，又促進原籍菌的生長與繁殖。有效成分為耐熱、耐酸、耐膽汁、耐消化酶的非致病性布拉氏酵母菌的真菌益生菌制劑——億活，可以通過釋放多胺類物質(zhì)、消耗腸道內(nèi)的氧氣等機制建立有利于腸道正常菌群生長的厭氧環(huán)境，從而促進腸道內(nèi)正常菌群如乳酸桿菌、擬桿菌、雙歧桿菌及消化性鏈球菌等生長[9]。而新生兒高膽紅素血癥的原因之一，是出生后一周內(nèi)腸道內(nèi)相對缺乏菌群將結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)換為糞膽原和尿膽原。故臨床上無論使用細菌類或真菌類益生菌制劑均能增加腸道內(nèi)正常菌群數(shù)量，減少有害菌，膽紅素被增加的正常菌群還原成糞、尿膽原隨糞便排出體外，有益于黃疸消退[10]。這得到了Liu等[11]的驗證，即貝飛達可促進新生兒腸道正常菌群生長，可降低血清膽紅素水平而加快黃疸消退。與此同時腸道內(nèi)正常菌群的生長代謝改變了腸道的微堿性環(huán)境，降低β-葡萄糖醛酸苷酶(β-GD)活性，從而減少結(jié)合膽紅素被β-GD分解為未結(jié)合膽紅素的量，減少膽紅素腸肝循環(huán)，有益于黃疸消退。

2 維持正常腸蠕動促進膽紅素排泄

胃腸功能的正常與否直接影響人體的身體健康，而正常胃腸功能取決于正常的腸道蠕動能力。對于人類健康至關(guān)重要的腸胃蠕動是促進人體新陳代謝的一個重要步驟。進入到小腸內(nèi)的食物已由胃初步消化，其所含的營養(yǎng)物質(zhì)在小腸內(nèi)被吸收時產(chǎn)生的蠕動即為小腸蠕動。在胃和小腸內(nèi)被消化吸收后的食物殘渣進入大腸，在大腸內(nèi)其有益成分進一步被吸收及等待被排出體外過程中產(chǎn)生的蠕動即為大腸蠕動。小腸或大腸停止蠕動或蠕動減慢將對健康造成不良影響，導致食物消化不良及便秘。新生兒胎便在便秘發(fā)生時可排出延遲，導致從肝臟排出至腸道內(nèi)的膽紅素無法隨胎便排出，加重膽紅素腸肝循環(huán)進而加重黃疸。臨床上無論使用細菌類或真菌類益生菌制劑均能增加腸道內(nèi)正常菌群數(shù)量，而腸道內(nèi)正常菌群可分解發(fā)酵乳糖產(chǎn)生有機酸等酸性代謝產(chǎn)物，增加腸道內(nèi)滲透壓，使腸腔內(nèi)水分分泌增多，降低糞便黏度，且能刺激腸蠕動，而正常的腸蠕動可使大便及時排出，表現(xiàn)在新生兒即可使胎便及時排出，這在一定程度上有助于腸道中膽紅素的排出而加快黃疸的消退[12]。因此，益生菌可通過維持正常腸蠕動的機制促進胎糞排出而有助于新生兒黃疸的消退。

3 降低腸道pH值

乳糖不斷被腸道內(nèi)大量生長、繁殖的正常菌群如雙歧桿菌、糞腸球菌等發(fā)酵分解，大量有機酸如乙酸、乳酸、醋酸、丁酸等出現(xiàn)于腸道內(nèi)，導致腸道pH不斷下降，pH在5～5.5的范圍將降低β-GD的活性，使其參與的特異酶促反應速度降低，腸道內(nèi)由結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)換而來的未結(jié)合膽紅素減少，從而有益于減輕黃疸。同時這增加了膽紅素轉(zhuǎn)變?yōu)榧S、尿膽原隨排泄物排出體外的量，有助于新生兒黃疸的消退。而在腸道菌群紊亂時，發(fā)揮致病作用的腸道內(nèi)過路菌大量生長繁殖引起腸道內(nèi)源性感染，致使腸道內(nèi)優(yōu)勢菌群數(shù)量明顯下降，雙歧桿菌等優(yōu)勢菌群明顯減少將導致產(chǎn)酸能力隨之明顯下降，腸道內(nèi)pH值將升高，β-GD活性隨之增強，最終膽紅素腸肝循環(huán)增加，黃疸加重。故應用益生菌可建立腸道正常菌群，維持腸道微生態(tài)穩(wěn)定，其酸性代謝產(chǎn)物可使腸道內(nèi)pH降低而有助于新生兒黃疸消退。

4 降低腸道內(nèi)β-GD活性

作為人體一種基本現(xiàn)象的膽色素腸肝循環(huán)，把膽紅素、膽素原(糞、尿)和膽素(糞、尿)三種物質(zhì)的循環(huán)均包括在內(nèi)[13]，且在生命不同階段有不同的特點。胎兒時期膽色素腸肝循環(huán)以膽紅素為全部內(nèi)容，因為胎兒時期腸道無菌、膽素原和膽素均極少。新生兒時期膽色素腸肝循環(huán)呈過渡狀態(tài)，早期新生兒腸道內(nèi)缺乏細菌且菌群量少，肝臟排泄到腸道內(nèi)的結(jié)合膽紅素無法被細菌還原成糞、尿膽原，而被分解為未結(jié)合膽紅素，保持了胎兒時期膽色素腸肝循環(huán)的特點是以未結(jié)合膽紅素為主。β-GD是參與膽紅素腸肝循環(huán)的重要酶，能分解結(jié)合膽紅素的膽紅素-葡萄糖醛酸酯鍵，使其轉(zhuǎn)換為未結(jié)合膽紅素。而小腸能將非極性、脂溶性的未結(jié)合膽紅素吸收進入血循環(huán)而加重黃疸。出生后一周內(nèi)應用L-門冬氨酸等β-GD抑制劑，可降低腸道內(nèi)β-GD活性，增加大便膽紅素的排泄減輕黃疸。β-GD在腸壁內(nèi)pH偏堿性環(huán)境時活性增高，分解膽紅素-葡萄糖醛酸酯鍵的能力增強，而pH降低時其分解能力隨之降低，而前面有闡述到腸道內(nèi)雙歧桿菌、糞腸球菌等正常菌群的代謝產(chǎn)物可導致腸腔內(nèi)出現(xiàn)大量酸性代謝產(chǎn)物使腸道pH不斷下降，因此補充益生菌能增加腸道內(nèi)正常菌群的數(shù)量，使腸道內(nèi)酸性代謝產(chǎn)物增加，β-GD活性降低，從而使膽紅素腸肝循環(huán)減少而有益于黃疸消退。故通過降低腸道內(nèi)β-GD活性減少膽紅素腸肝循環(huán)減輕黃疸，是益生菌用于新生兒黃疸的輔助治療的作用機制之一。

5 提高肝臟結(jié)合膽紅素的能力

腸-肝軸被研究者們逐步深入認識，已有報道稱引起非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝炎、肝硬化等疾病的關(guān)鍵因素是腸道菌群失調(diào)[14]，使得肝臟疾病與腸道菌群之間的關(guān)系備受關(guān)注[15]。在維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)方面益生菌發(fā)揮著重要作用，其主要作用是建立腸道防御體系來阻斷病原菌，增強免疫力，調(diào)節(jié)腸道滲透性，產(chǎn)生維生素等[16]。故益生菌制劑被許多學者用于治療病毒性肝炎、酒精肝、非酒精性脂肪肝、肝癌、肝移植等肝臟疾病。因為益生菌有降低血氨的功效，這主要通過益生菌在腸道內(nèi)抑制腐敗菌(主要是產(chǎn)胺的腐敗菌)生長、吸收及利用腸道內(nèi)含氮的有害物質(zhì)、降低腸道內(nèi)pH值等機制實現(xiàn)，還可改善肝功指標，改善肝臟蛋白質(zhì)代謝和恢復肝臟解毒功能。肝臟正常的蛋白質(zhì)代謝功能與解毒功能與膽紅素代謝密切相關(guān)。首先肝臟是合成白蛋白的器官，其合成的白蛋白可與未結(jié)合膽紅素結(jié)合，而與白蛋白結(jié)合后的未結(jié)合膽紅素不能透過血腦屏障，這無疑降低了膽紅素腦病的發(fā)病率。其次未結(jié)合膽紅素被轉(zhuǎn)運至肝細胞前需與白蛋白結(jié)合，進入肝細胞后只有在具有正常解毒功能的肝細胞內(nèi)，未結(jié)合膽紅素才能被代謝轉(zhuǎn)換為結(jié)合膽紅素隨膽汁排入腸道隨糞便排出體外。因此益生菌可通過改善肝臟蛋白質(zhì)代謝和恢復肝臟解毒功能，間接提高肝臟結(jié)合膽紅素的能力而有益于黃疸消退。

6 改善喂養(yǎng)不耐受

新生兒喂養(yǎng)不耐受是指發(fā)生于新生兒開奶后出現(xiàn)的嘔吐、胃潴留、腹脹、返流等現(xiàn)象。早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率高達34.6%，這與早產(chǎn)兒胃腸消化吸收功能不成熟，吸吮、吞咽能力低下，出生后腸道菌群不能正常建立有關(guān)。喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生將延長腸外營養(yǎng)時間，增加晚發(fā)感染、膽汁淤積等的發(fā)生率，影響新生兒早期生長發(fā)育及存活率。喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生可打亂腸內(nèi)營養(yǎng)計劃，延長腸外營養(yǎng)時間，造成新生兒胃腸道攝入量不足，腸蠕動缺乏和胎糞形成減少，導致胎糞排出延遲，阻礙隨胎糞一起排出的膽紅素的排泄，同時喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生還將影響腸道正常菌群的建立。陳艷娟等[17]發(fā)現(xiàn)口服益生菌可以增加早產(chǎn)兒腸道內(nèi)正常細菌數(shù)量，促進腸道正常菌群的建立，且腸道細菌代謝過程中所產(chǎn)生的有機酸可刺激胃動素和胃泌素分泌增加而促進腸壁蠕動，減少喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生。Rojas等[18]通過研究表明益生菌可縮短達到全腸內(nèi)營養(yǎng)的時間，降低喂養(yǎng)不耐受的發(fā)生率。因此使用益生菌改善喂養(yǎng)不耐受可使腸道正常菌群建立提前。Demirel等[6]已發(fā)現(xiàn)益生菌中的布拉氏酵母菌可通過改善喂養(yǎng)不耐受的作用機制，降低膽紅素水平并縮短極低出生體質(zhì)量兒黃疸總光療時間。因此益生菌可改善喂養(yǎng)，而喂養(yǎng)不耐受的改善使腸道正常菌群建立提前、胃腸蠕動增加，有助于黃疸的消退。而腸道內(nèi)微生物菌群的正常建立與腸道內(nèi)營養(yǎng)密切相關(guān)。

光療作為控制新生兒高未結(jié)合膽紅素血癥最簡單有效的方法，存在皮疹、發(fā)熱、脫水、腹瀉、鈣和核黃素缺乏以及對睪丸、眼睛的損害不良反應，且光療時間愈長，損傷愈重[19]?，F(xiàn)益生菌可通過上述作用機制益于新生兒黃疸的消退，且上述作用機制之間相互影響，相互促進，因此益生菌在一定程度上可縮短新生兒黃疸總光療時間，相應減少隨著光療時間延長而出現(xiàn)的損傷愈重的藍光相關(guān)不良反應的發(fā)生率，同時能減少光療所產(chǎn)生的醫(yī)療費用，減輕新生兒(尤其是早產(chǎn)兒)家庭的經(jīng)濟負擔，也能節(jié)約部分醫(yī)療資源，這于新生兒個體、家庭、社會均是有益的。現(xiàn)已有關(guān)于益生菌在新生兒的應用和安全性的研究，到目前為止，沒有益生菌過量引起的不良事件的報告[20]，故臨床上使用益生菌無嚴重副作用，是安全的。因此臨床上可推薦使用依從性好且簡單易行的口服益生菌輔助治療新生兒黃疸。

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逯軍(E-mail：Lu139762@163.com)

2017-05-18)