趙同香+馬麗萍+王海英+向平超

[摘要] 目的 回顧和總結(jié)藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中的常見(jiàn)問(wèn)題，為我院后期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目管理積累經(jīng)驗(yàn)。 方法 對(duì)我院已結(jié)題的27項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行項(xiàng)目核查，發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)中常見(jiàn)問(wèn)題后，對(duì)問(wèn)題進(jìn)行分類(lèi)，并針對(duì)各類(lèi)問(wèn)題提出相應(yīng)對(duì)策。 結(jié)果 我院藥物臨床試驗(yàn)常見(jiàn)問(wèn)題主要集中在倫理審查、知情同意、方案實(shí)施、數(shù)據(jù)記錄、藥物管理和生物樣本管理等方面。 結(jié)論 加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程管理是提高藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量的關(guān)鍵。

[關(guān)鍵詞] 藥物臨床試驗(yàn)；項(xiàng)目核查；過(guò)程管理；試驗(yàn)質(zhì)量

[中圖分類(lèi)號(hào)] R95 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] C [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）08-0146-03

[Abstract] Objective To review and summarize the common problems in the course of drug clinical trial， and to accumulate experience for the late clinical trial project management in our hospital. Methods Project verification was carried out on 27 drug clinical trials which had been finished in our hospital. After the common problems in clinical trials were found， the problems were classified and the corresponding countermeasures for various problems were put forward. Results The common problems of drug clinical trials in our hospital were mainly focused on ethical review， informed consent， program implementation， data record， drug management and biological sample management. Conclusion Strengthening the management of drug clinical trial process is the key to improve the quality of drug clinical trials.

[Key words] Drug clinical trial； Project verification； Process management； Test quality

每一種新藥上市前都必須進(jìn)行臨床試驗(yàn)，藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量直接關(guān)系公眾的用藥安全與生命健康[1，2]。如何保證藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠、保護(hù)受試者權(quán)益并保障其安全，是醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)及政府醫(yī)藥監(jiān)管部門(mén)共同關(guān)心的問(wèn)題。按照黨中央、國(guó)務(wù)院“用最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問(wèn)責(zé)，確保廣大人民群眾飲食用藥安全”的要求，2015年7月國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）對(duì)1622個(gè)已申報(bào)生產(chǎn)或進(jìn)口的待審藥品注冊(cè)申請(qǐng)開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查，現(xiàn)場(chǎng)核查暴露出我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)的深層次的種種問(wèn)題[3]，引起各部門(mén)的深刻反思。本文通過(guò)對(duì)我院已結(jié)題的藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行項(xiàng)目核查，分類(lèi)歸納核查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，提出應(yīng)對(duì)策略，為我院后期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目管理積累工作經(jīng)驗(yàn)。

1 材料與方法

1.1 材料來(lái)源

我院于2012年6月被CFDA批準(zhǔn)為藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，認(rèn)定專(zhuān)業(yè)有泌尿外科專(zhuān)業(yè)、內(nèi)分泌、心血管內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、普通外科共5個(gè)專(zhuān)業(yè)，承擔(dān)Ⅱ～Ⅳ期新藥臨床試驗(yàn)。截止2016年1月1日，共接收藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目56項(xiàng)，其中結(jié)題27項(xiàng)。對(duì)結(jié)題的項(xiàng)目進(jìn)行項(xiàng)目核查，對(duì)核查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行分類(lèi)。

1.2 方法

聘用第三方稽查公司，對(duì)已結(jié)題的藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行項(xiàng)目核查，核查內(nèi)容包括：研究者文件夾、知情同意書(shū)、病例報(bào)告表（case report form，CRF）、原始數(shù)據(jù)溯源等所有臨床試驗(yàn)資料，并以核查報(bào)告的形式反饋給機(jī)構(gòu)辦公室，機(jī)構(gòu)辦對(duì)問(wèn)題進(jìn)行分類(lèi)，針對(duì)各類(lèi)問(wèn)題提出相應(yīng)對(duì)策。

2 結(jié)果

對(duì)結(jié)題的27項(xiàng)試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行項(xiàng)目核查，并對(duì)核查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行分類(lèi)：倫理審查存在問(wèn)題2項(xiàng)、知情同意存在問(wèn)題4項(xiàng)、方案執(zhí)行過(guò)程中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題6項(xiàng)、存在數(shù)據(jù)記錄與報(bào)告問(wèn)題9項(xiàng)、試驗(yàn)藥物管理存在問(wèn)題7項(xiàng)、生物樣本存在問(wèn)題4項(xiàng)；其中，1項(xiàng)項(xiàng)目同時(shí)存在倫理審查和試驗(yàn)藥物管理的問(wèn)題，1項(xiàng)項(xiàng)目在知情同意、方案執(zhí)行過(guò)程、數(shù)據(jù)記錄與報(bào)告方面同時(shí)存在問(wèn)題，2項(xiàng)項(xiàng)目在數(shù)據(jù)記錄與報(bào)告、試驗(yàn)藥物管理方面存在問(wèn)題，1項(xiàng)項(xiàng)目的方案執(zhí)行和數(shù)據(jù)記錄、試驗(yàn)藥物、生物樣本同時(shí)存在問(wèn)題。具體問(wèn)題如下。

2.1 倫理審查

倫理委員會(huì)主要對(duì)試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行科學(xué)性和倫理性審查，以保障受試者的合法權(quán)益[4，5]，核查發(fā)現(xiàn)問(wèn)題：（1）1項(xiàng)項(xiàng)目的倫理委員會(huì)成員人數(shù)和組成結(jié)構(gòu)不合理；（2）在1項(xiàng)項(xiàng)目中，倫理會(huì)議審查記錄不規(guī)范，如倫理審查會(huì)議記錄中發(fā)言委員只有姓氏（委員姓氏有重復(fù)）、沒(méi)有姓名全稱(chēng)等。

2.2 知情同意

目前，所有的受試者均在參與藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目前簽署知情同意書(shū)，知情同意包括知情和同意兩個(gè)過(guò)程[6]，核查問(wèn)題包括：（1）2項(xiàng)項(xiàng)目的知情同意書(shū)缺乏受試者和研究者的聯(lián)系方式；（2）1項(xiàng)項(xiàng)目的知情同意過(guò)程未在原始病歷的病程中體現(xiàn)；（4）1項(xiàng)項(xiàng)目中，新修訂的知情同意書(shū)未讓受試者及時(shí)重新簽訂，同時(shí)，患者簽署知情同意時(shí)間晚于研究者簽署時(shí)間。

2.3 方案執(zhí)行過(guò)程中問(wèn)題

試驗(yàn)方案是由主要研究者與申辦者共同制定的，是臨床試驗(yàn)實(shí)施的依據(jù)[7]，方案執(zhí)行過(guò)程中的問(wèn)題包括：（1）1項(xiàng)項(xiàng)目中，知情、篩查、入組和試驗(yàn)給藥的時(shí)間有交疊，特別是入組與排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)應(yīng)的篩查結(jié)果未完全獲得的情況下已入組給藥；（2）1項(xiàng)項(xiàng)目中，針對(duì)新版方案獲批生效后入組的患者，研究者未按照新方案開(kāi)展研究；（3）3項(xiàng)項(xiàng)目中，受試者在臨床試驗(yàn)過(guò)程中使用了方案中禁止使用的藥物，但未在研究病歷中記錄；（4）1項(xiàng)項(xiàng)目中，由于未及時(shí)記錄，當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)中人員出現(xiàn)變更或任務(wù)分配變化時(shí)，相應(yīng)的任務(wù)分配表、培訓(xùn)記錄表和研究方案簽字頁(yè)等簽署時(shí)間與實(shí)際情況不符。

2.4 數(shù)據(jù)記錄與報(bào)告

GCP規(guī)定，“病歷作為臨床試驗(yàn)的原始文件，應(yīng)完整保存；病例報(bào)告表中的數(shù)據(jù)，應(yīng)來(lái)自原始文件并與原始文件一致，試驗(yàn)中的任何觀察和檢查結(jié)果均應(yīng)及時(shí)、準(zhǔn)確、完整和規(guī)范，要真實(shí)地記錄于病歷和正確地填寫(xiě)至病例報(bào)告表中，不得隨意更改；假如填寫(xiě)錯(cuò)誤，更正時(shí)應(yīng)保持原記錄清晰可辨，由更正者簽署姓名和時(shí)間”[7，8]。數(shù)據(jù)記錄過(guò)程的問(wèn)題包括：（1）5項(xiàng)項(xiàng)目的病例報(bào)告表（CRF）中的記錄內(nèi)容與原始病歷中記錄內(nèi)容不一致，主要是前者內(nèi)容簡(jiǎn)單，其中，漏記合并用藥4項(xiàng)、漏記不良事件（adverse event，AE）1項(xiàng)，漏記嚴(yán)重不良事件（severe adverse event，SAE）1項(xiàng)；（2）1項(xiàng)項(xiàng)目CRF修改不規(guī)范，授權(quán)相同時(shí)段的研究者在研究結(jié)束后相互修改對(duì)方完成的數(shù)據(jù)，對(duì)數(shù)據(jù)修改后研究者未簽署姓名和時(shí)間，同時(shí)，受試者日記卡非受試者本人填寫(xiě)，研究者對(duì)報(bào)告的醫(yī)學(xué)判定為異常，存在臨床意義時(shí)，未復(fù)查，或未在病例報(bào)告表中記錄為AE或SAE；（3）1項(xiàng)項(xiàng)目的受試者鑒認(rèn)代碼表未記錄篩選失敗的患者信息；（4）2項(xiàng)項(xiàng)目的部分檢查結(jié)果不能溯源。

2.5 試驗(yàn)藥物管理

試驗(yàn)用藥品是指用于臨床試驗(yàn)中的試驗(yàn)藥物、對(duì)照藥品或安慰劑，試驗(yàn)藥物的管理是否規(guī)范，會(huì)直接影響臨床試驗(yàn)結(jié)果的質(zhì)量[9，10]。項(xiàng)目核查發(fā)現(xiàn)問(wèn)題包括：（1）3項(xiàng)項(xiàng)目中，藥物的接收、發(fā)放、回收與使用登記不規(guī)范；（2）1項(xiàng)項(xiàng)目中，應(yīng)急性治療藥物或?qū)φ账幍人幬餆o(wú)接收、保存、發(fā)放、使用和回收記錄；（3）1項(xiàng)項(xiàng)目中，藥物接收、發(fā)放表、回收表及庫(kù)存記錄與原始病歷、CRF記錄等無(wú)法完全一一對(duì)應(yīng)，無(wú)法反映藥物實(shí)際使用情況；（4）1項(xiàng)項(xiàng)目的藥物的管理、接收和發(fā)放人員未授權(quán)；（5）1項(xiàng)項(xiàng)目的藥物存儲(chǔ)溫度記錄表上沒(méi)有明確儲(chǔ)存冰箱號(hào)碼和地點(diǎn)。

2.6 生物樣本

《藥物臨床試驗(yàn)生物樣本分析實(shí)驗(yàn)室管理指南（試行）》中對(duì)生物樣本的保存、實(shí)施、數(shù)據(jù)分析均作出明確規(guī)定[11]，項(xiàng)目核查問(wèn)題包括：（1）1項(xiàng)項(xiàng)目在檢驗(yàn)部門(mén)缺少樣本接收、保存記錄，同時(shí)，項(xiàng)目報(bào)告缺項(xiàng)、缺頁(yè)；（2）1項(xiàng)項(xiàng)目研究者沒(méi)有在報(bào)告上簽名和日期，同時(shí)，簽署日期早于報(bào)告日期；（3）2項(xiàng)項(xiàng)目樣本采集、檢驗(yàn)和審核時(shí)間邏輯混亂。

3 應(yīng)對(duì)策略

通過(guò)對(duì)已結(jié)題的項(xiàng)目進(jìn)行核查，發(fā)現(xiàn)藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)施過(guò)程中常見(jiàn)問(wèn)題主要集中在倫理審查、知情同意、方案執(zhí)行過(guò)程、數(shù)據(jù)記錄與報(bào)告、藥物管理和生物樣本管理6個(gè)方面，其中，出現(xiàn)頻次排在前3的問(wèn)題依次為：數(shù)據(jù)記錄與報(bào)告、藥物管理和方案執(zhí)行過(guò)程中問(wèn)題。針對(duì)以上問(wèn)題，提出以下應(yīng)對(duì)策略，避免類(lèi)似事情再次發(fā)生。

3.1 定期召開(kāi)質(zhì)量控制會(huì)議

藥物臨床試驗(yàn)工作需要各部門(mén)的配合，針對(duì)核查中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，機(jī)構(gòu)辦公室規(guī)定定期召集各專(zhuān)業(yè)科室、倫理委員會(huì)和醫(yī)技科室召開(kāi)質(zhì)量控制會(huì)議，就各專(zhuān)業(yè)在項(xiàng)目開(kāi)展和實(shí)施中遇到的問(wèn)題進(jìn)行匯報(bào)；各科室交流討論，并制定出解決辦法，保證臨床試驗(yàn)順利開(kāi)展；同時(shí)，也避免相同的問(wèn)題在不同專(zhuān)業(yè)之間重復(fù)發(fā)生。

3.2 加強(qiáng)藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（good clinical practice，GCP）培訓(xùn)

研究者作為試驗(yàn)方案的執(zhí)行者，對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的規(guī)范性、完整性和真實(shí)性起著重要作用；在試驗(yàn)的過(guò)程中，研究者之所以出現(xiàn)漏簽字、漏記和漏報(bào)等各種不規(guī)范的問(wèn)題，其主要原因在于研究者對(duì)臨床試驗(yàn)意識(shí)不高及對(duì)GCP不熟練[12，13]。為了解決這些問(wèn)題，我院制定GCP培訓(xùn)計(jì)劃，分模塊、有針對(duì)性地舉辦相關(guān)培訓(xùn)，并進(jìn)行考核，從而提高研究者意識(shí)，規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)的過(guò)程和行為。

3.3 完善質(zhì)控機(jī)制

質(zhì)量控制貫穿于藥物臨床試驗(yàn)的始終，是一個(gè)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題和解決問(wèn)題的連續(xù)過(guò)程[14，15]，根據(jù)項(xiàng)目核查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，我院機(jī)構(gòu)辦修訂了藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，從項(xiàng)目立項(xiàng)審批、啟動(dòng)、運(yùn)行和試驗(yàn)用藥物管理到結(jié)題歸檔各環(huán)節(jié)，細(xì)化質(zhì)控內(nèi)容；并注重加強(qiáng)對(duì)一級(jí)質(zhì)控（專(zhuān)業(yè)質(zhì)控）的管理，避免專(zhuān)業(yè)質(zhì)控流于形式，從源頭發(fā)現(xiàn)問(wèn)題。同時(shí)，機(jī)構(gòu)辦聘用第三方稽查公司對(duì)在研項(xiàng)目進(jìn)行稽查，將第三方稽查與醫(yī)院內(nèi)部質(zhì)控人員的質(zhì)控相結(jié)合，從而形成一套行之有效的質(zhì)控監(jiān)管體系，保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。

3.4 推進(jìn)信息系統(tǒng)（clinical trial of management system，CTMS）建設(shè)

藥物臨床試驗(yàn)的信息化是臨床試驗(yàn)管理的必然趨勢(shì)，CTMS系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)在于：便于進(jìn)行各種查詢(xún)、統(tǒng)計(jì)分析以及表格輸出打印，使項(xiàng)目過(guò)程規(guī)范、流程清晰，管理高效、減少實(shí)際操作過(guò)程中的失誤、避免重復(fù)性工作[16]。我院于2015年3月引入CTMS系統(tǒng)，通過(guò)此系統(tǒng)對(duì)項(xiàng)目的申請(qǐng)、在研、中止和結(jié)束進(jìn)行有效監(jiān)管，對(duì)研究者試驗(yàn)過(guò)程中入組、檢查、用藥、AE和SAE等情況進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控，減少因操作失誤、書(shū)寫(xiě)不規(guī)范和手工計(jì)算等導(dǎo)致的錯(cuò)誤，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)改進(jìn)，更好地保證藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。

4 總結(jié)

藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)試驗(yàn)行為負(fù)有監(jiān)督職責(zé)，對(duì)我院已結(jié)題的試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行核查，回顧和總結(jié)試驗(yàn)過(guò)程中常見(jiàn)問(wèn)題，為我院后期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目管理積累經(jīng)驗(yàn)。藥物臨床試驗(yàn)結(jié)題后發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，再進(jìn)行修改，即可能存在造假行為。所以，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)通過(guò)加強(qiáng)過(guò)程管理，定期培訓(xùn)，提高相關(guān)人員的專(zhuān)業(yè)素養(yǎng)，完善質(zhì)控機(jī)制和信息化管理等，保證藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量。

目前，我國(guó)已全面啟動(dòng)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查工作，并逐步成為常態(tài)，凡待上市的藥物必須開(kāi)展臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查[17]，為藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理工作帶來(lái)一定壓力，但這對(duì)規(guī)范我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)?zāi)酥琳麄€(gè)藥物研究發(fā)展工作、重建藥物研發(fā)生態(tài)環(huán)境、推動(dòng)制藥行業(yè)健康發(fā)展具有重要意義，同時(shí)，也為引導(dǎo)我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)走向良性的發(fā)展道路邁出了關(guān)鍵的步伐。

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