張國(guó)領(lǐng)+孫貴佳+張錚+靳志濤+丁力平++楊軍柯++高國(guó)杰++胡桃紅

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)卡維地洛對(duì)擴(kuò)張型心肌病與缺血性心肌病心力衰竭患者的臨床療效。 方法 將2013年1月～2015年12月火箭軍總醫(yī)院診治的擴(kuò)張型心肌病患者62例和缺血性心肌病患者70例隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組。心力衰竭患者均根據(jù)個(gè)體化給予利尿劑、硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等藥物治療。治療組在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上加用卡維地洛，觀察卡維地洛對(duì)心室重構(gòu)及心功能的影響。 結(jié)果 經(jīng)過6個(gè)月的治療，與對(duì)照組比較，治療組左心室射血分?jǐn)?shù)明顯升高（P < 0.05），左心室收縮末容量指數(shù)、左心室舒張末容量指數(shù)、左心室重量指數(shù)均顯著降低（P < 0.05）。 結(jié)論 卡維地洛能顯著改善擴(kuò)張型心肌病與缺血性心肌病引起的心力衰竭患者的心功能，改善心室重構(gòu)，且卡維地洛對(duì)缺血性心肌病心力衰竭患者的改善情況較擴(kuò)張型心肌病心力衰竭患者更好。

[關(guān)鍵詞] 卡維地洛；缺血性心肌?。粩U(kuò)張型心肌??；心力衰竭；心室重構(gòu)

[中圖分類號(hào)] R542.22；R541.61 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2016）12（b）-0061-04

Comparison on the effects of Carvedilol for the patients with dilated cardiomyopathy and ischemic cardiomyopathy complicated with heart failure

ZHANG Guoling1 SUN Guijia2 ZHANG Zheng2 JIN Zhitao2 DING Liping2 YANG Junke2 GAO Guojie2 HU Taohong2

1.Department of Cardiology， the 309th Hospital of Chinese People's Liberation Army， Beijing 100082， China；

2.Department of Cardiology， the General Hospital of PLA Rocket Force， Beijing 100088， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical effects of Carvedilol for the patients with dilated cardiomyopathy and ischemic cardiomyopathy complicated with heart failure. Methods Sixty-two patients with dilated cardiomyopathy and 70 patients with ischemic cardiomyopathy treated in the General Hospital of PLA Rocket Force from January 2013 to December 2015 were randomly divided into treatment group and control group. The patients with heart failure were all given diureticum， nitrates， angiotensin converting enzyme inhibitors and other drugs for anti-heart failure according to the individuation， on basis of conventional treatment， the treatment group was treated with Carvedilol. The effects of Carvedilol for ventricular remodeling and cardiac function were observed. Results After treatment for 6 months， compared with control group， the left ventricular ejection fraction in the treatment group was significantly increased （P < 0.05）， however， the left ventricular end-systolic volume index， left ventricular end-diastolic volume index and left ventricular mass index in treatment group were significantly decreased （P < 0.05）. Conclusion Carvedilol can improve the cardiac function and ventricular remodeling of patients with heart failure caused by dilated cardiomyopathy and ischemic cardiomyopathy effectively. Furthermore， the therapeutic efficiency of Carvedilol for the patients with heart failure caused by ischemic cardiomyopathy is better than that of patients with heart failure caused by dilated cardiomyopathy. [Key words] Carvedilol； Ischemic cardiomyopath； Dilated cardiomyopathy； Heart failure； Ventricular remodeling

心力衰竭嚴(yán)重危害著人類健康。心力衰竭需要綜合治療來控制病情的進(jìn)展[1]，外科治療手段如心臟同步化治療、左心室輔助裝置、干細(xì)胞移植、心臟移植有了一定的研究進(jìn)展[2-4]，但藥物治療仍為應(yīng)用最廣泛的治療方式[5-6]。近年來，臨床試驗(yàn)證實(shí)：β受體阻滯不僅能夠緩解心力衰竭患者的癥狀，而且能夠顯著降低總病死率，如一項(xiàng)研究結(jié)果顯示美托洛爾較安慰劑能將死亡率由11.0%降至7.2%[7]，另一項(xiàng)研究表明卡維地洛對(duì)心力衰竭的發(fā)病率及致死率較安慰劑顯著降低[8]。已有研究證實(shí)β受體阻滯劑對(duì)擴(kuò)張型心肌病的治療有明顯效果[9]，而作為新一代β受體阻滯劑，卡維地洛可以同時(shí)對(duì)β1、β2受體及α受體進(jìn)行阻滯，并且具有強(qiáng)烈的抗氧化作用[10]。因此，卡維地洛在心力衰竭的現(xiàn)代藥物治療中發(fā)揮重要作用。本研究擬觀察比較卡維地洛對(duì)擴(kuò)張型心肌病和缺血性心肌病導(dǎo)致的心力衰竭的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇火箭軍總醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）2013年1月～2015年12月收治的擴(kuò)張型心肌病患者62例，其中，男44例，女18例，平均年齡（65.9±8.2）歲，所有患者均經(jīng)超聲心動(dòng)圖證實(shí)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%，將62例患者隨機(jī)分為擴(kuò)張型心肌病治療組（31例）和擴(kuò)張型心肌病對(duì)照組（31例）。另選取我院同期收治的缺血性心肌病70例，其中男45例，女25例，平均年齡（75.8±7.3）歲，將70例患者隨機(jī)分為缺血性心肌病治療組（35例）和缺血性心肌病對(duì)照組（35例）。對(duì)照組患者共66例，其中男42例，女24例，平均年齡（71.3±6.5）歲；治療組患者共66例，其中男47例，女19例，平均年齡（73.1±4.8）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。通過超聲心動(dòng)圖評(píng)估心力衰竭患者的心臟結(jié)構(gòu)及功能，擴(kuò)張型心肌病患者入選標(biāo)準(zhǔn)：左心室舒張末期內(nèi)徑>60 mm，LVEF≤40%。缺血性心肌病患者入選標(biāo)準(zhǔn)：左心室舒張末期內(nèi)徑>55 mm，LVEF≤40%。所有患者的排除標(biāo)準(zhǔn)；①血壓<90/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；②Ⅱ～Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯；③病態(tài)竇房結(jié)綜合癥及心動(dòng)過緩（未植入起搏器治療）；④嚴(yán)重支氣管哮喘；⑤嚴(yán)重肝、腎功能衰竭。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

心力衰竭患者均根據(jù)個(gè)體化給予利尿劑、硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）等藥物治療。治療組在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上加用卡維地洛（山東齊魯制藥有限公司，6C0011D19），從小劑量起始（6.25 mg，bid），增加至患者可耐受的最高劑量，一般不超過25 mg/次，2次/d，最高不超過50 mg/次，2次/d。密切觀察患者心率、血壓水平，并根據(jù)心率情況調(diào)節(jié)藥物劑量。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)所有心力衰竭患者進(jìn)行為期6個(gè)月隨訪，記錄患者的心率、血壓，并采用超聲心動(dòng)圖檢查評(píng)估患者的心臟結(jié)構(gòu)及心臟功能，具體參數(shù)包括左心室收縮末容量指數(shù)、左心室舒張末容量指數(shù)、LVEF、心臟指數(shù)和左心室重量指數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件統(tǒng)計(jì)包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 卡維地洛對(duì)擴(kuò)張型心肌病及缺血性心肌病患者血流動(dòng)力學(xué)的影響

與治療前比較，治療組心率及血壓均顯著降低（P < 0.05），而對(duì)照組治療前后患者心率、血壓均無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。同時(shí)，缺血性心肌病治療組治療后心率、血壓均顯著低于擴(kuò)張型心肌病治療組（P < 0.05）。見表1。

表1 卡維地洛對(duì)擴(kuò)張型心肌病及缺血性心肌病患者

血流動(dòng)力學(xué)的影響（x±s）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05；與擴(kuò)張型心肌病治療組比較，#P < 0.05；1 mmHg=0.133 kPa

2.2 卡維地洛對(duì)左室重塑及心臟功能的影響

通過6個(gè)月的隨訪及超聲心動(dòng)圖檢查發(fā)現(xiàn)：與治療前比較，治療組LVEF水平顯著提高（P < 0.05），左心室收縮末容量指數(shù)、左心室舒張末容量指數(shù)以及左心室重量指數(shù)均顯著下降（P < 0.05）。而對(duì)照組治療前后LVEF、左心室收縮末容量指數(shù)、左心室舒張末容量指數(shù)及左心室重量指數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。同時(shí)，缺血性心肌病治療組治療后LVEF水平顯著高于擴(kuò)張型心肌病治療組，左心室收縮末容量指數(shù)、左心室舒張末容量指數(shù)以及左心室重量指數(shù)均顯著低于擴(kuò)張型心肌病治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

3 討論

心力衰竭是由于心室充盈或射血能力受損導(dǎo)致的一組復(fù)雜臨床綜合征，心力衰竭為各種心臟疾病的終末階段，同時(shí)也是心源性死亡的主要原因，嚴(yán)重危害人類健康。心力衰竭的患病率居高不下。因此，心力衰竭仍然是亟需解決的重大公共衛(wèi)生問題[11]。慢性心力衰竭的治療目標(biāo)為減少心肌病理性重構(gòu)，從而改善患者癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。隨著研究的進(jìn)展，心力衰竭的藥物治療從心腎學(xué)說、血流動(dòng)力學(xué)學(xué)說、神經(jīng)激素學(xué)說發(fā)展到現(xiàn)代的心室重構(gòu)學(xué)說[12]。

心肌組織β受體mRNA的變化與心功能密切相關(guān)[13]，不同的β受體在心力衰竭患者的表達(dá)量不同。有研究表明抗β2受體自身抗體的出現(xiàn)于心功能改變之后，可能是繼發(fā)于心臟的病理損傷，二者之間存在一定的相關(guān)關(guān)系[14]。β受體阻滯劑在心力衰竭治療中的作用也發(fā)生了重要改變，研究表明β受體阻滯劑能降低病死率[15-16]。心力衰竭的治療模式已從血流動(dòng)力學(xué)改善模式向神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)整模式轉(zhuǎn)變，而β受體阻滯劑在心力衰竭治療中的作用也發(fā)生了重要改變[15-18]，最初因?yàn)樨?fù)性肌力作用而被認(rèn)為是心力衰竭的禁忌證，隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，β受體阻滯劑也成為心力衰竭的一線用藥，特別是第3代β受體阻滯劑卡維地洛，成為第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療心力衰竭的β受體阻滯劑?？ňS地洛可阻滯β1、β2及α1受體，不僅具有β受體阻滯劑的作用，而且有明顯的擴(kuò)張血管作用，能顯著改善心力衰竭患者的血流動(dòng)力學(xué)。本研究觀察卡維地洛對(duì)擴(kuò)張型心肌病及缺血性心肌病導(dǎo)致的心力衰竭患者的治療作用，結(jié)果提示：卡維地洛可以顯著減低擴(kuò)張型心肌病及缺血性心肌病患者的心率及血壓，說明卡維地洛能顯著改善心力衰竭患者的血流動(dòng)力學(xué)。同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)，卡維地洛可以減少心力衰竭患者的左心室收縮末容積及舒張末容積，提示卡維地洛能夠改善心臟重塑。目前研究認(rèn)為卡維地洛改善心力衰竭患者病理性重塑的機(jī)制包括：①β受體阻滯劑作用：降低心臟后負(fù)荷，減少心肌耗氧量，緩解兒茶酚胺和血管緊張素對(duì)心臟的毒性作用[19-20]。②α1受體阻滯作用：通過阻斷α1受體擴(kuò)張外周血管，減輕心臟后負(fù)荷，改善心力衰竭患者血流動(dòng)力學(xué)[21-23]。③抗氧化作用：減少氧自由基的生成并清除氧自由基[24-25]。在改善心臟重塑的同時(shí)，本研究結(jié)果提示，卡維地洛治療可以顯著提高心力衰竭患者的LVEF，提示卡維地洛可能通過減少心力衰竭患者的左心室重構(gòu)，進(jìn)一步提高患者的心臟功能。有趣的是，本研究結(jié)果提示，缺血性心肌病患者接受卡維地洛治療后，心率顯著低于擴(kuò)張型心肌病患者。同時(shí)，缺血性心肌病患者接受卡維地洛治療后，患者的LVEF顯著高于擴(kuò)張型心肌病患者，同時(shí)左心室收縮末容量指數(shù)、左心室舒張末容量指數(shù)以及左心室重量指數(shù)顯著低于擴(kuò)張型心肌病患者，該結(jié)果提示，卡維地洛改善缺血性心肌病合并心力衰竭患者心臟重塑及提高心臟功能的作用優(yōu)于擴(kuò)張型心肌病心力衰竭患者。

本研究提示，卡維地洛能夠減少缺血性心肌病及擴(kuò)張型心肌病所致心力衰竭患者的左心室重構(gòu)，并改善患者血流動(dòng)力學(xué)，最終提高患者的心臟功能。同時(shí)，卡維地洛對(duì)缺血性心肌病心力衰竭患者的改善情況較擴(kuò)張型心肌病心力衰竭患者的效果更顯著。綜上所述，第三代β受體阻滯劑卡維地洛對(duì)缺血性心肌病及擴(kuò)張型心肌病的心力衰竭治療具有重要的臨床意義和應(yīng)用前景。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Braunwald E. The war against heart failure：the Lancet lecture [J]. Lancet，2015，385（9970）：812-824.

[2] Bolli R，Chugh AR，Anversa DD，et al. Cardiac stem cells in patients with ischaemic cardiomyopathy（SCIPIO）：initial results of a randomised phase 1 trial [J]. Lancet，2011， 378（9806）：1847-1857.

[3] Rose EA，Gelijns AC，Moskowitz AJ，et al. Long-term mechanical left ventricular assistance for end-stage heart failure [J]. N Engl J Med，2001，345（20）：1435-1443.

[4] Kirk R，Edwards LB，Kucheryavaya AY，et al. The registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation：thirteenth official pediatric heart transplantation report-2010 [J]. J Heart Lung Transplant，2010，29（10）：1119-1128.

[5] Khand AU，Chew PG，Douglas H，et al. The effect of carvedilol on B-type natriuretic peptide and cardiac function in patients with heart failure and persistent atrial fibrillation [J]. Cardiol，2015，130（3）：153-158.

[6] CIBIS-Ⅱ Investigation and Committee. The cardiac insufficiency bisoprolol studyⅡ（CIBIS-Ⅱ）：a randomized trial [J]. Lancet，1999，353（9146）：9-13.

[7] Briasoulis A，Palla M，Afonso L. Meta-analysis of the effects of carvedilol versus metoprolol on all-cause mortality and hospitalizations in patients with heart failure [J]. Am J Cardiol，2015，115（8）：1111-1115.

[8] Chakraborty A，Chatterjee S. Convergence in findings from randomized trials and elaborately analysed observational data on mortality reduction with carvedilol in heart failure in comparison with metoprolol [J]. Eur J Heart Fail，2014， 16（6）：595-597.

[9] 梁伏河.β受體阻滯劑對(duì)擴(kuò)張型心肌病心力衰竭患者的干預(yù)治療及預(yù)后觀察[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10（15）：15-16.

[10] Murai K，Asai K，Kubota Y，et al. The effect of regular carvedilol therapy before admission for new-onset acute heart failure [J]. Journal of Cardiac Failure，2015，21（10）：194.

[11] 陳溢琳，王東江，王春穎.卡維地洛聯(lián)合纈沙坦對(duì)慢性心力衰竭患者的療效[J].心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2016， 25（2）：158-161.

[12] 吳學(xué)思.心力衰竭的進(jìn)展（1）慢性心力衰竭的主要進(jìn)展概述——半個(gè)世紀(jì)的變遷[J].中國(guó)循環(huán)雜志，2005，20（5）：323-324.

[13] 王麗楠，李玉新，馮玉華.心臟α1、β1、β2腎上腺素能受體自身抗體對(duì)心力衰竭的影響[J].吉林醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，37（1）：54-56.

[14] 左琳，繆國(guó)斌，牛栓成，等.心臟抗β2-腎上腺素能受體自身抗體的產(chǎn)生與心肌重構(gòu)的關(guān)系[J].中國(guó)心血管病研究，2008，6（4）：287-290.

[15] 馬利祥，王慶勝，張茗，等.磷酸肌酸鈉對(duì)充血性心力衰竭患者心功能及β1-腎上腺素能受體自身抗體的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2012，32（18）：4081-4082.

[16] 付鵬，黃志東，謝丹，等.養(yǎng)心氏片治療擴(kuò)張型心肌病心力衰竭的療效觀察[J].世界中醫(yī)藥，2014，9（5）：577-578，582.

[17] 冉崇云.米力農(nóng)對(duì)慢性充血性心力衰竭患者B型腦鈉素的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2015，53（23）：98-100.

[18] 張堯，唐其柱，張寧，等.美托洛爾和卡維地洛治療擴(kuò)張型心肌病心力衰竭的Meta分析[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015， 12（21）：126-130.

[19] 劉玉紅.擴(kuò)張性心肌病心力衰竭的臨床治療及預(yù)后[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2014，12（7）：13-14.

[20] 李華萍.左卡尼汀治療擴(kuò)張型心肌病并發(fā)心力衰竭臨床研究[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2016，14（2）：41-42.

[21] Aparci M，Uz O，Isilak Z. The long-term use of β-blockers in chronic heart failure [J]. Am J Emerg Med，2016， 34（5）：931.

[22] Koro CE，Sowell MD，Stender M. An assessment of the association between carvedilol exposure and severe hypersensitivity reactions，an gioedema，and anaphylactic reactions：a retrospective nested case--control analysis [J]. Clin Ther，2012，34（4）：870-877.

[23] 張國(guó)強(qiáng)，徐牧，王雄，等.曲美他嗪治療擴(kuò)張型心肌病伴心力衰竭的臨床效果[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2016，14（17）：130-132.

[24] Nagatomo Y，Yoshikawa T，Okamoto H，et al. Presence of autoantibody directed against β1-adrenergic receptors is associated with amelioration of cardiac function in response to carvedilol：Japanese Chronic Heart Failure（J-CHF）Study [J]. J Card Fail，2015，21（3）：198-207.

[25] Toyoda S，Inami S，Otani H，et al. Effects of β-blocker therapy on high-sensitive cardiac troponin T levels in patients with chronic heart failure [J]. J Card Fail，2013， 19（10）：172.

（收稿日期：2016-09-12 本文編輯：張瑜杰）