湯寶鵬，蘆顏美

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心臟中心，新疆 烏魯木齊 830054)

新型口服抗凝藥的臨床應用拓展

湯寶鵬，蘆顏美

(新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心臟中心，新疆 烏魯木齊 830054)

目前臨床使用時間最長、證據(jù)最強的抗凝藥物是口服雙香豆素類抗凝劑華法林，但其抗凝效果不可預測，需常規(guī)監(jiān)測凝血功能指導臨床用藥劑量，否則容易出血，同時由于其治療窗窄等缺點限制了其在臨床上的廣泛使用。近年出現(xiàn)的一些新型口服抗凝劑(Novel Oral Anticoagulants，NOACs)，使用更加方便，不需要實驗室監(jiān)測，更重要的是，NOACs臨床效果并不劣于華法林，甚至具有更好的療效、安全性。最初，NOACs的臨床應用主要體現(xiàn)在預防非瓣膜性心房纖顫患者發(fā)生腦卒中的效果，隨著NOACs臨床應用適應癥的拓展，應用范圍將更加廣泛。

新型口服抗凝藥；心房顫動；腦卒中；系統(tǒng)性栓塞

血栓形成和栓塞是許多全身性疾病的并發(fā)癥之一。多種原因會造成凝血功能異常而易形成血栓，血栓形成進一步堵塞血管影響器官供血，嚴重的還可能脫落隨血液循環(huán)到達其他部位造成栓塞，尤其是當栓塞發(fā)生在心臟、腦、肺時后果兇險。因此，對于血栓，除了需要及時有效的治療外，更需要積極的預防。

華法林是一種口服雙香豆素類抗凝劑，作為傳統(tǒng)抗凝藥物的代表，臨床上用來預防和治療血栓栓塞已有近70年的歷史，是目前最常用的抗凝藥物。盡管華法林作用明確、應用經(jīng)驗豐富，但又因為其抗凝效果不可預測、與多種藥物食物相互作用大、易出血、需定期監(jiān)測國際標準化比值(INR)調(diào)整服藥劑量、治療窗窄等缺點，限制了其在臨床上的廣泛使用。近些年出現(xiàn)了一些使用更為方便的新型口服抗凝藥(novel oral anticoagulants，NOACs)，如達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班，這些藥物具有高度選擇性，作用于凝血過程中的單個凝血因子，可以提供與華法林相近的、甚至更好的療效與安全性。更為重要的是，使用NOACs藥物更加便捷，無需定期監(jiān)測血液學指標，很少與食物或其他藥物相互作用，這為抗凝治療注入了新的活力[1，2]。

1 NOACs抗凝血機制

凝血過程主要包括凝血酶原激活物的形成、凝血酶的激活、和纖維蛋白的生成三個基本步驟。凝血酶原激活物為Xa、V、Ca2+和PF3(血小板第3因子，為血小板膜上的磷脂)復合物，它的形成首先需要因子X的激活。根據(jù)凝血酶原激活物形成始動途徑和參與因子的不同，可將凝血分為內(nèi)源性凝血和外源性凝血兩條途徑。內(nèi)源性凝血途徑由因子XII活化而啟動。外源性凝血途徑由損傷組織暴露的因子III與血液接觸而啟動。在凝血酶原激活物的作用下，血漿中無活性的因子II(凝血酶原)被激活為有活性的因子IIa(凝血酶)。其中，凝血酶(IIa因子)的形成是中心環(huán)節(jié)，它不僅可以進一步水解纖維蛋白原為纖維蛋白，還可以正反饋激活V因子、VIII因子、XI因子，同時又可使血小板活化。

現(xiàn)有的NOACs物包括直接凝血酶(IIa因子)抑制劑(代表藥物達比加群酯)，和Xa抑制劑(代表藥物利伐沙班、阿哌沙班和依杜沙班)(見圖1)[3]。達比加群酯為口服直接凝血酶抑制劑，本身為無抗凝活性的前體藥，口服經(jīng)胃腸吸收后，在體內(nèi)轉化為具有直接抗凝血活性的達比加群，競爭性結合凝血酶與纖維蛋白的結合位點，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡的最后步驟及血栓形成。達比加群亦可以從纖維蛋白-凝血酶結合體上解離，發(fā)揮可逆的抗凝作用。目前已經(jīng)證實，達比加群吸收迅速，在給藥后2 h血漿濃度凝血達到峰值水平，半衰期為12～17 h，80%經(jīng)腎臟代謝。利伐沙班、阿哌沙班和依杜沙班為Xa抑制劑家族成員。利伐沙班為口服Xa因子抑制劑，通過抑制Xa因子從而中斷凝血過程的內(nèi)源性和外源性凝血途徑，并抑制凝血酶原復合物生成和血栓形成，但不直接抑制凝血酶，對血小板也沒有影響。阿哌沙班和依杜沙班也均為高選擇性Xa因子直接抑制劑，其安全性和耐受性好，無劑量依賴而增加的不良事件?？诜蠼?jīng)胃腸道吸收，服藥后經(jīng)1～4 h達到血藥峰值濃度，最大半衰期為8～14 h，經(jīng)吸收入血后，血漿蛋白的結合率為40%～59%，這些特點并不受飲食、種族、年齡、性別的影響，可通過腎臟和糞便等多種途徑清除[4]。

圖1 抗凝藥物的作用靶點[3]

2 NOACs在非瓣膜性心房顫動(房顫)中的應用

房顫是臨床上最常見的心律失常之一。Framingham 研究證實房顫是腦卒中的獨立危險因素，房顫患者的腦卒中發(fā)生率是無房顫者的5倍，且房顫相關缺血性卒中的致死率幾乎是無房顫腦卒中的2倍。大量研究證實抗凝治療能有效降低房顫患者腦卒中發(fā)生率，并已成為房顫腦卒中預防的核心策略。華法林是房顫抗凝治療最經(jīng)典的藥物，可以使腦卒中的發(fā)生率下降64%，病死率下降33%。故各國指南推薦若無禁忌，所有CHADS2評分或 CHA2DS2-VASc 評分≥2分的房顫患者均應選擇華法林進行長期抗凝治療，目標國際標準化比值(INR) 2.0～3.0。伴隨著NOACs的問世，各大指南也相應更新了房顫抗栓治療藥物推薦。2015 年歐洲心律學會 (EHRA) 非瓣膜性房顫應用NOACs指導意見指出，非瓣膜病房顫是指無機械瓣置換或中重度二尖瓣狹窄的房顫患者。除此兩種情況之外的房顫患者，若滿足抗凝治療條件，即可應用NOACs。共識同時指出，生物瓣置換和瓣膜修補術后的房顫患者，能否應用NOACs是仍待研究證實的“灰色區(qū)域”[5]。有學者甚至認為，應該拋棄瓣膜性房顫這一定義，而將注意力轉移到那些需要采取特殊抗凝策略的房顫類型。盡管非瓣膜性房顫目前的定義尚未統(tǒng)一，但它絕不是指不合并任何瓣膜性疾病的房顫。不管如何分類或定義，針對不同類型患者采取最佳的抗凝策略，才是房顫領域的永恒主題，這需要進一步的臨床研究來提供依據(jù)。瓣膜病房顫患者血栓的病理生理與非瓣膜性房顫患者不同，血栓風險和出血風險也不同，而瓣膜病并不是血栓的獨立危險因素，需要的抗凝方案(強度等)也不相同。

Rely研究旨在評價達比加群酯與華法林對非瓣膜性房顫患者腦卒中及系統(tǒng)性栓塞事件的預防療效。該研究納入了18113例患者，平均年齡為71歲，平均CHADS2評分為2.1分，隨機分為達比加群酯150 mg一天兩次組、達比加群酯110 mg一天兩次組、及華法林組(INR 2.0～3.0)，主要終點事件為腦卒中和系統(tǒng)栓塞。研究結果表明: 與華法林組相比，達比加群酯150 mg一天兩次組可使腦卒中和系統(tǒng)栓塞風險降低34%，且大出血風險與華法林相當，但消化道出血風險較華法林顯著增加；而達比加群酯110 mg一天兩次組預防腦卒中和系統(tǒng)栓塞與華法林相當，但出血風險較華法林低；而兩種劑量的達比加群酯均較華法林可使顱內(nèi)出血風險降低，但全因死亡率與華法林無顯著差異。Rely研究奠定了達比加群酯在非瓣膜性房顫患者中的抗凝地位[6]。

ROCKET-AF研究納入14264例高危房顫患者，平均年齡73歲，平均CHADS2評分為3.5分，分為利伐沙班20 mg一天一次組和華法林組(INR 2.0～3.0)，在符合方案數(shù)據(jù)分析及意向性治療分析中，利伐沙班預防腦卒中以及系統(tǒng)栓塞療效不劣于華法林，而在對治療組人群進行分析后發(fā)現(xiàn)利伐沙班較華法林相對腦卒中風險降低21%，雖嚴重出血事件發(fā)生率與華法林組相似，但顱內(nèi)出血和致死性出血發(fā)生率顯著降低。值得注意的是利伐沙班組所致消化道大出血風險較華法林組高，且因出血需要輸血的事件在利伐沙班組更多見，但在全因死亡率方面，利伐沙班組與華法林組無顯著差異。ROCKET-AF研究將利伐沙班的適應證從靜脈栓塞推廣到房顫[7]。除ROCKET-AF研究外，歐洲的XANTUS研究、美洲的REVISIT-US研究等研究結論均與ROCKET AF研究一致，研究較ROCKET AF研究覆蓋了更廣泛的人群，同時也是風險更低的人群。在這其中，XANTUS 試驗是第一個在房顫患者中進行的NOACs的國際、前瞻性、真實世界研究，再次肯定了利伐沙班在房顫患者中的正向收益風險情況[8，9]。

AVERROSE研究比較了阿哌沙班與阿司匹林在預防腦卒中方面的作用，結果發(fā)現(xiàn)與阿司匹林相比，在不顯著增加大出血事件及顱內(nèi)出血風險的同時，阿哌沙班可使腦卒中風險下降50%以上，顯著的療效讓該試驗提前終止[10]。后期進行的ARISTOTLE研究納入了9120例，至少有一個腦卒中危險因素的房顫患者，旨在評估阿哌沙班與華法林在預防腦卒中方面的優(yōu)劣，結果顯示與華法林相比，阿哌沙班使腦卒中風險降低21%，大出血風險降低31%，顱內(nèi)出血風險降低58%、主要出血以及臨床相關非主要出血事件降低32%，同時全因死亡率降低11%，而消化道出血風險無明顯增加，凈臨床獲益遠超華法林。在老年亞組(年齡65～74歲和年齡≥75歲)，阿哌沙班降低腦卒中和系統(tǒng)栓塞發(fā)生率及大出血事件亦遠遠優(yōu)于華法林。雖至今無阿哌沙班與華法林在亞洲人群的出血并發(fā)癥的分析報道，但從ARISTOTLE研究亞組分析中可以看到阿哌沙班組并發(fā)的嚴重出血事件明顯低于華法林組[11]。

ENGAGE AF-TIMI48研究納入了16500例具有中到高危腦卒中風險的房顫患者，分為依杜沙班低劑量組(30 mg /d)，依杜沙班高劑量組(60 mg/d)及華法林組(INR 2.0～3.0)，研究證實，在預防腦卒中方面，與華法林相比，高劑量依杜沙班組腦卒中和系統(tǒng)栓塞風險下降21%，其中出血性卒中下降45%，而缺血性卒中發(fā)生率、全因死亡率與華法林組無顯著差異；低劑量依杜沙班組腦卒中和系統(tǒng)栓塞、缺血性卒中發(fā)生率與華法林相似甚至稍高，但出血性卒中發(fā)生率下降67%，全因死亡率降低13%。在出血并發(fā)癥方面，除了高劑量依杜沙班組可增加消化道出血風險外，兩種劑量的依杜沙班均可使房顫患者大出血風險、重要器官出血風險及顱內(nèi)出血風險顯著降低[12]。

總而言之，NOACs開辟了一個全新的抗凝時代，多項關于NOACs物有效性及安全性的薈萃分析顯示在預防腦卒中和系統(tǒng)栓塞方面，NOACs物優(yōu)于或不劣于華法林且出血風險與華法林相當，同時4種NOACs物均可顯著降低顱內(nèi)出血發(fā)生率，但也存在胃腸道出血風險相對增加。迄今為止，關于新型口服抗凝劑的臨床研究證據(jù)主要來自于非瓣膜性房顫患者，由于之前的 RE-ALIGN研究因發(fā)現(xiàn)達比加群酯增加了機械心臟瓣膜置換者腦卒中、心肌梗死以及瓣膜處血栓形成風險而提前終止[13]。故基于這一研究，NOACs物被禁用于機械瓣膜置換者。但是，NOACs在生物瓣膜置換者的應用價值前景似乎較機械瓣膜為佳，目前已有很多單中心的小型臨床實驗，如美國布魯姆心血管研究所進行的生物瓣膜置換術后的抗凝藥物隊列研究，研究中服用阿司匹林患者53例、達比加群酯44例、利伐沙班25例、阿哌沙班4例，經(jīng)隨訪發(fā)現(xiàn)，NOACs物使用在生物瓣膜置換術后的患者具有有效性和安全性。但研究同時也指出，結果仍需大型臨床研究進一步證實。

3 NOACs在臨床應用的拓展

3.1 靜脈血栓栓塞癥(VTE)的預防 達比加群酯在全球應用的適應癥除房顫卒中預防外，還有關節(jié)置換術后VTE預防。而在中國的適應癥只有房顫卒中預防(110 mg一天兩次或150 mg一天兩次)。著名的RE-NOVATE研究即是針對骨科關節(jié)術后VTE的預防，研究采用達比加群酯220 mg組、150 mg組，發(fā)現(xiàn)兩組均劣于依諾肝素60 mg組，但安全性相當[14]。與此同時，還有BISTRO II 研究，比較不同劑量達比加群酯(50、150、300、225 mg，術后1～4 h 應用)預防全髖、膝關節(jié)置換術深靜脈血栓的有效性和安全性，研究中有1464例有效病例進入分析。發(fā)現(xiàn)不同劑量達比加群酯血栓發(fā)生率為28.5%、17.4%、16.6% 和13.1%，呈現(xiàn)顯著的劑量依賴性，對照組依諾肝素血栓發(fā)生率為24%，達比加群酯組與依諾肝素組的深靜脈血栓發(fā)生率相似，但大出血發(fā)生率低(0.3%對2.0%)，其余組深靜脈血栓均低于依諾肝素組，但大出血發(fā)生率與依諾肝素組相似。研究表明達比加群酯在100～300 mg 范圍內(nèi)術后早期應用安全有效[15]。除此之外，III期臨床實驗的RE-MODEL、RE-MOBILIZE等研究進一步提示達比加群酯220 mg組、150 mg組，相當于依諾肝素40 mg組，兩者安全性相當。由此得出220 mg、150 mg的達比加群酯抗凝強度相當于依諾肝素的40 mg，但效益費用較達比加群酯220 mg比依諾肝素40 mg 好，頭對頭分析顯示在全髖、膝關節(jié)置換術深靜脈血栓預防上達比加群酯優(yōu)于利伐沙班和阿哌沙班[16，17]。

八是以扎實開展黨的群眾路線教育實踐活動為重點，全面加強隊伍建設。認真學習貫徹黨的十八大和十八屆三中全會精神，全面落實中央“八項規(guī)定”。按照中央統(tǒng)一部署和部黨組的總體安排，深入扎實開展黨的群眾路線教育實踐活動，緊扣“四風”主題，認真對照檢查，抓好整改落實，形成長效機制。以“三會一課”為重要載體，強化民主集中制，加強班子建設和隊伍建設，建設學習型、服務型、創(chuàng)新型基層黨組織，不斷增強凝聚力和戰(zhàn)斗力。落實黨風廉政建設責任制，認真履行“一崗雙責”，構建懲防體系，筑牢反腐倡廉防線。

除達比加群酯顯示出良好的防治靜脈血栓效果外，ODLXa-DVT 研究是比較不同劑量利伐沙班(10、20、30、40 mg) 與依諾肝素 (依諾肝素1 mg/kg) 聯(lián)合華法林預防深靜脈血栓的II 期臨床試驗，3個月時有效終點利伐沙班組為53.0%、59.2%、56.9% 和43.8%，依諾肝素聯(lián)合組為45.9%，兩者差異無統(tǒng)計學意義。研究雖然沒有發(fā)現(xiàn)利伐沙班存在劑量效應關系。但利伐沙班組大出血發(fā)生率分別為1.7%、1.7%、3.3%和1.7%，對照組無出血。結果顯示預防深靜脈血栓時利伐沙班每日10 mg為最佳劑量，但是安全性低于依諾肝素聯(lián)合華法林[18]。另外，Einstein DVT 研究顯示利伐沙班(20、30、40 mg，一天一次) 血栓發(fā)生率為5.4%～ 6.6%，效果優(yōu)于肝素(UFH 或LMWH) 聯(lián)合華法林的9.9 %[19]。在骨科關節(jié)術后VTE預防領域的RECORD系列1～4研究可見利伐沙班10 mg/d即可表現(xiàn)出與30 mg、一天兩次的依諾肝素、40 mg一天一次的依諾肝素一致的優(yōu)效性，安全性相當[20，21]。同樣，還有XAMOS研究，在37個國家的252個研究中心比較了利伐沙班與任何其他藥物(“標準治療”)預防髖關節(jié)或膝關節(jié)擇期大手術后VTE的作用。研究的目的是為進一步明確RECORD研究信息是否可轉化到一般的醫(yī)療實踐中。XAMOS研究和三期RECORD研究數(shù)據(jù)可應用于臨床實踐中。研究證實與常規(guī)臨床實踐的治療標準相比，利伐沙班具有更有利的收益風險比[22]。

除此之外，骨科關節(jié)術后VTE預防領域的ADVANCE1研究 (阿哌沙班2.5 mg 一天兩次相當于依諾肝素30 mg 一天兩次，安全性相當)、ADVANCE2-3研究(阿哌沙班2.5 mg 一天兩次優(yōu)效于依諾肝素40 mg 一天一次，安全性相當)，均顯現(xiàn)出阿哌沙班的優(yōu)質(zhì)性。ADVANCE-2 研究是多中心、隨機、雙盲的Ⅲ期全膝關節(jié)置換術后靜脈血栓栓塞癥的預防試驗，觀察組1528 例患者，阿哌沙班2.5 mg，手術后12～14 h 給藥。對照組1529 例，依諾肝素40 mg 皮下注射，手術前12 h 給藥，觀察10～14 d，結果栓塞率15%對24%，絕對風險降低9.3%，出血率4% 對5%，兩組相似，表明阿哌沙班在預防全膝關節(jié)置換術后靜脈血栓栓塞的療效優(yōu)于依諾肝素，最適宜劑量2.5 mg、于手術后給藥[23]。

同樣也是Xa抑制劑，在2013年歐洲心臟病學會年會(ESC 2013)公布的DVT/PE治療的Hokusai-VTE研究數(shù)據(jù)顯示，新型口服抗凝血劑—Xa因子抑制劑依杜沙班(edoxaban)預防急性癥狀性靜脈血栓栓塞療效不劣于華法林，安全性優(yōu)。Hokusai VTE是一項針對急性癥狀性VTE患者的隨機雙盲試驗，評估最初肝素療程后，60 mg依杜沙班與華法林(目標INR:2～3)治療對癥狀性VTE復發(fā)的影響。根據(jù)就醫(yī)診斷、基線風險因素(臨時VTE風險因素vs.所有其他因素)和依杜沙班劑量調(diào)整(低體重、肌酐清除率降低和/或使用強P-gp抑制劑)，對合格病人進行分層。研究設計允許采取靈活的治療時間，分3、6或12個月，以反映通常的臨床實踐。但所有患者隨訪時間均為12個月。主要效應結果是癥狀性深靜脈血栓復發(fā)、非致命肺栓塞(PE)和致命PE等的綜合結果。主要安全性結果為臨床相關出血(重大出血或臨床相關非重大出血)。2010年1月至2012年9月，研究隨機納入39個國家453家臨床基地的8292名患者。末次隨訪時間為2013年4月。已獲得230項主要結果事件，以滿足研究假說的試驗需要。數(shù)據(jù)庫于2013年6月最終數(shù)據(jù)提交時實施鎖定。結果顯示，在預防癥狀性或致命性VTE復發(fā)方面，初始肝素抗凝治療后采用依杜沙班與采用華法林相比，呈非劣效性； 通過12個月隨訪和不同治療期確定療效的非劣效性；就治療期重大或臨床相關非重大出血的主要安全性結果而言，依杜沙班優(yōu)于維生素K拮抗劑(VKA)華法林；全劑量(60 mg，每日一次)和減劑量(30 mg，一天一次)依杜沙班的療效和安全性相似，后者用于體重<60 kg或肌酐清除率降低(CrCl≥30及≤50 ml/min)的患者；在事先規(guī)定的“嚴重PE”亞群患者中，依杜沙班效應似乎優(yōu)于華法林[24]。

3.2 深靜脈血栓的治療和二級預防 深靜脈血栓治療的RE-COVER研究結果提示，使用肝素8～11天后續(xù)接達比加群酯150 mg一天兩次的療效相當于常規(guī)華法林標準治療，安全性相當。但是同時提示，由于考慮達比加群酯只能抑制部分的II a活性，深靜脈血栓治療時還是需要橋接抗凝[25]。而在深靜脈血栓二級預防的RE-MEDY研究中，納入至少接受3個月抗凝治療的VTE患者，給予達比加群酯150 mg一天兩次的療效相當于華法林，達比加群組大出血或有臨床意義的出血明顯減少(HR=0.54，95%CI 0.41～0.71，P<0.001)[26]。但是值得注意的是，服用達比加群酯的發(fā)生急性冠脈綜合征(ACS)患者比例高于華法林組(0.9% vs 0.2%，P= 0.02)，這讓人更多的聯(lián)想到RE-LY試驗中具有爭議的發(fā)現(xiàn)。不過，在所有這些試驗中，心肌梗死和其他ACS病例很罕見。

EINSTEIN DVT研究(單藥使用利伐沙班15 mg 一天兩次共21天，再續(xù)以20 mg一天一次療效相當于常規(guī)華法林標準治療，安全性相當)、以及EINSTEIN PE療效相當于標準治療，安全性相當，安全性相當，但大出血發(fā)生率優(yōu)效)、深靜脈血栓二級預防的EINSTEIN EXT研究 (20 mg 一天一次利伐沙班優(yōu)效于安慰劑，出血增加，但大出血發(fā)生率低)這均提示利伐沙班在此領域的優(yōu)越性[27～29]。更為重要的是正在進行中的EINSTEIN CHOICE研究，研究將從世界范圍內(nèi)30個國家約250所臨床研究中心納入約2850名患者，在已完成6個月或12個月抗凝治療的深靜脈血栓和肺栓塞患者中，評價在預防致死性或非致死性癥狀性靜脈血栓栓塞復發(fā)方面，每日一次利伐沙班10 mg或20 mg給藥方案是否優(yōu)于乙酰水楊酸100 mg。這是基于許多醫(yī)生在患者6個月治療期后認為風險降低了，終止華法林治療并可能將其轉為接受阿司匹林治療的背景下提出的實驗設計。研究設計旨在告訴我們將利伐沙班給藥劑量從每日一次20 mg降至每日一次10 mg能否維持治療藥效并降低出血風險，以及利伐沙班的這兩個劑量水平是否比阿司匹林更能降低復發(fā)的風險。因此，該項研究的成果可能有助于建立抗凝治療與患者個體獲益-風險狀況之間的并行關系[30]。

最后，隨機、雙盲的AMPLIFY研究，旨在評估阿哌沙班作為VTE起始治療的效果。研究共納入5400名急性VTE患者，其中1/3患有肺栓塞，隨機分為2組:阿哌沙班組和傳統(tǒng)藥物組。結果提示，阿哌沙班組和傳統(tǒng)藥物組復發(fā)VTE或者VTE-相關死亡發(fā)生率分別為2.3%和2.7%，兩組主要出血發(fā)生率分別為0.6%和1.8%。AMPLIFY研究表明，阿哌沙班抗栓效果更佳，出血風險更小。此外，與研究利伐沙班對VTE與肺栓塞療效的試驗設計相似，AMPLIFY研究開始即使用阿哌沙班，不追加初始肝素治療[31]。

3.3 ACS ACS二級預防的RE-DEEM 研究，旨在比較口服不同劑量的直接凝血酶抑制劑達比加群對ACS患者的治療作用。研究采用安慰劑對照、隨機化、盲法、平行組設計，共入選1878例患者，平均年齡62歲，女性占24%，均為ST段抬高或非ST段抬高心肌梗死后病情穩(wěn)定的患者。平均隨訪6個月。主要終點為嚴重或輕度出血發(fā)生率，次要終點為凝血活性，以及由心血管死亡、心肌梗死或卒中所組成的復合終點。將患者分為5組，分別接受達比加群酯50 mg 一天兩次(372例)、75 mg 一天兩次(371例)、110 mg 一天兩次(411例)、150 mg 一天兩次(351例)，或安慰劑(373例)治療。結果顯示，上述各組患者嚴重不良事件發(fā)生率分別為9%、8%、9%、6%、以及9%；停藥率依次為20%、16%、19%、18%和14%。各組患者發(fā)生嚴重出血和具有臨床意義的輕度出血發(fā)生率依次為3.5%、4.3%、7.8%、7.7%以及2.4%。心血管死亡、心肌梗死或卒中所組成的復合終點發(fā)生率分別為4.6%、4.8%、3.0%、3.4%和3.8%。RE-DEEM 研究表明，隨著劑量增加，達比加群增加近期ACS患者出血風險，但無任何明顯減少缺血性事件獲益[33]。

ACS二級預防的APPRAIS研究入選1715例ACS患者，分為隨機安慰劑組611例；阿哌沙班2.5 mg 一天兩次 317例；阿哌沙班10 mg 一天一次 318例；阿哌沙班10 mg 一天兩次 248例；阿哌沙班20 mg 一天一次 221例)。結果顯示阿哌沙班10 mg 一天兩次、20 mg 一天一次因出血過多中斷實驗，其他組的安全性可見阿哌沙班2.5 mg 一天兩次組(HR=1.78，95%CI 0.91～3.48，P= 0.09)，10 mg 一天一次組(HR=2.45，95%CI 1.31～4.61，P= 0.005)顯示出血有明顯的劑量相關性。最終療效顯示，2.5 mg 一天兩次組(HR=0.73，95%CI 0.44～1.19，P= 0.21)，10 mg 一天一次組(HR=0.61，95%CI 0.35～1.04，P= 0.07)。研究表明雙聯(lián)抗血小板或單一抗血小板基礎上聯(lián)用阿哌沙班(10 mg/d)與安慰劑相比出血絕對風險分別增加 6% 和 1%，相似的，缺血性事件絕對降低比例分別為 2% 和 6%[34]。

為了進一步驗證阿哌沙班和利伐沙班治療ACS患者的安全有效性，隨后開展了大型的III 期臨床試驗APPRAISE-2研究。但結果并非與預期一致，阿哌沙班組和安慰劑組心血管死亡、心肌梗死或缺血性卒中復合主要終點發(fā)生率分別為7.9%和7.5%，而TIMI主要出血率分別為1.3% 和0.5%，且與基礎抗血小板治療措施無關。由于阿哌沙班增加出血風險且不減少缺血事件，APPRAISE-2研究提前終止[35]。

ATLASACS-TIMI46 Ⅱ期臨床研究是隨機、雙盲、對照試驗，27個國家297 個中心入組3491 例ACS患者。患者隨機分組再給予利伐沙班或安慰劑，療程6個月。評價利伐沙班在不同日劑量時的療效和安全性。結果顯示主要終點事件利伐沙班與對照組為5.6%對7.0%。次要終點事件包括心肌梗死、卒中發(fā)生率及死亡率，利伐沙班與對照組為3.9% 對5.5%，但無劑量依賴性，出血風險則為劑量依賴性(風險為5 mg 2.21、10 mg 3.35、15 mg 3.60 和20 mg 5.06)。常見不良反應為胸痛，兩組相比為10.7% 對10.2%。但是ATLAS ACS-TIMI51 III期臨床研究發(fā)現(xiàn)低劑量利伐沙班與ACS患者的心血管死亡率、心肌梗死發(fā)病率及卒中發(fā)病率較低有關(利伐沙班 2.5 mg，一天兩次較安慰劑輕微獲益)。這種關系中的關鍵因素很可能是用藥劑量，也就意味著ACS患者抗凝治療中可能存在臨界值效應，即適度抗凝有益，過度抗凝會帶來出血風險并使藥效減弱[36，37]。

鑒于阿哌沙班和利伐沙班均為 Xa 因子抑制劑，但 III 期試驗結果相異似乎難以理解。但是，APPRAISE-2 研究與 ATLAS ACS2-TIMI51 研究相比，試驗設計和納入患者不同。APPRAISE-2 研究納入患者年齡較大，糖尿病患病率高且腎功能較差，另外，阿哌沙班 5 mg，一天兩次的劑量大于房顫卒中預防最大劑量，而利伐沙班劑量僅為房顫卒中預防劑量的 20%～50%。上述結果意味著 Xa 抑制劑在ACS患者中的最佳凈臨床獲益或許不如房顫患者。另外，不論臨床試驗結論缺乏一致性的潛在原因為何，III 期臨床試驗的矛盾結果使得NOACs在 ACS 中的療效在一定程度上無法確定。

近期發(fā)表的PIONEER AF-PCI研究結果提示，采用單一抗血小板藥物而非雙聯(lián)抗血小板治療基礎上聯(lián)用Xa因子抑制劑，來判定是否所獲得的凈臨床獲益或許最佳。這個研究的創(chuàng)新之處不僅在于劑量方面的探索，還對三聯(lián)抗栓的時間也進行了探索，分為1、6、12個月三個時間點的探索。結果進一步證實，利伐沙班2.5 mg一天兩次加常規(guī)雙抗、或利伐沙班15 mg一天一次加某一種P2Y12單抗治療ACS優(yōu)于華法林常規(guī)治療加雙抗血小板的治療方案，而且具有安全和有效性[38]。

3.4 電復律前準備 對于電復律的患者，有利伐沙班的前瞻性研究X-VERT研究，此研究將受試者分為早復律及晚復律患者，兩組均按照2∶1比例接受利伐沙班或華法林治療，兩種治療方法帶來的卒中預防效果及出血風險無明顯差異；但是在晚復律組中，利伐沙班使用者更早達標，利伐沙班使用者與華法林使用者在目標時間范圍內(nèi)接受電復律的比例分別為77%與36.3%[39]。

2016年 ENSURE AF研究是第二個將NOACs用于電復律前準備的前瞻性研究，入組患者 2000 多例。該研究按臨床需求將患者分為兩類:早期復律患者和延遲復律患者(先充分抗凝)。該設計較切合臨床實際，均為發(fā)生48 h以上的房顫患者?；颊咧须S機使用依杜沙班60 mg(部分患者減為30 mg)或在依諾肝素誘導下應用華法林(INR 控制在 2～3)。早期復律患者在復律前行食管超聲檢查，而延遲復律患者則直接行電復律，研究終點是包括卒中、體循環(huán)栓塞、心肌梗死和心血管死亡等事件在內(nèi)的聯(lián)合終點。雖然入組病例多，但由于終點事件發(fā)生率較低，在統(tǒng)計學上很難得出孰優(yōu)孰劣的結論，組間各終點事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[40]。通過研究可以看出，一是終點事件發(fā)生率低，且各事件發(fā)生率之間沒有明顯差異的趨勢；二是安全性方面，大出血的發(fā)生率非常低。盡管這項臨床研究的統(tǒng)計學力度不夠，但它提示我們在復律患者中使用NOACs依杜沙班和使用依諾肝素與華法林進行準備或無區(qū)別。

3.5 其他 對于導管消融圍手術期的患者，VENTURE-AF(n=250)對利伐沙班與華法林在房顫消融患者中的應用進行了分析，患者術前未停止用藥，以大出血事件為主要終點，結果發(fā)現(xiàn)兩治療組療效相當，大出血及其他出血事件無顯著差異[41]。

對非瓣膜性房顫患者或心房撲動患者中伴有的左心房/左心耳血栓的溶栓率，X-TRA研究使用利伐沙班20 mg 一天一次或15 mg 一天一次(CrCI 15～49 ml/min)治療6周，研究結果發(fā)現(xiàn)，41.5%的血栓完全溶解，60.4%的血栓溶解或減少，沒有卒中/非神經(jīng)系統(tǒng)全身性栓塞以及大出血的發(fā)生。)與回顧性CLOT-AF登記研究的結果一致[42]。

慢性腎臟病(CKD)患者缺血和出血并發(fā)癥風險增加，因此抗血栓藥物治療面臨巨大的挑戰(zhàn)。另外，慢性腎臟病往往發(fā)現(xiàn)合并房顫，慢性腎臟病是房顫患者血栓栓塞和出血的獨立危險因子。因此，針對這部分患者的口服抗凝藥物治療一直存在爭議。由于存在出血相關顧慮，慢性腎臟病患者減少使用維生素K拮抗劑，而且由于常規(guī)使用華法林風險-獲益特征不確定，人們也質(zhì)疑維生素 K 拮抗劑在這部分高危患者中的治療價值。因此，需要新的藥物治療這些高?；颊?。人們對NOACs試驗進行事后分析，研究這些藥物與華法林相比治療慢性腎臟病患者的安全有效性。研究結果表明腎功能越差，缺血和出血事件發(fā)生率越高，利伐沙班和阿哌沙班均減少卒中和系統(tǒng)性栓塞，且與腎功能損害無關。但利伐沙班與華法林相比并未顯著減少 CKD 或無 CKD 患者出血風險，相反，阿哌沙班與華法林相比減少腎功能較差患者出血風險。這些研究結果表明，Xa 因子抑制劑在預防房顫合并慢性腎臟病患者缺血事件方面優(yōu)于華法林，另外，阿哌沙班的凈臨床獲益可能高于利伐沙班。但是，這些研究結論并非適用于所有CKD患者，因為臨床試驗排除了腎功能嚴重受損的患者。另外，達比加群等依賴腎臟清除程度較高的NOACs還需要進一步的研究進行闡明。

4 NOACs實驗室檢測手段

目前針對NOACs，由于達比加群直接抑制凝血酶，因此檢測凝血酶時間(TT)能夠最敏感最直接地反映達比加群的抗凝活性。但TT對于達比加群太過敏感，既往有研究結果顯示，達比加群酯100 mg tid可致健康人TT延長達正常值的14倍。由于不同實驗室的標準不同，檢測結果還受凝血儀和用于檢測的凝血酶批次影響。因此，目前建議采用以達比加群標準校準的Hemoclot凝血酶抑制劑檢測(一種稀釋的TT檢測方法)，計算泰畢全的濃度，而不是檢測TT。校準的Hemoclot凝血酶抑制劑檢測法 (HYPHEN BioMed，Neuville-sur-Oise，法國)，基于達比加群酯150 mg 一天兩次的用藥后，在下次用藥之前(谷值水平，上次用藥后10～16小時)，采用該方法檢測，若達比加群血漿濃度的稀釋凝血酶時間(dTT)結果>200 ng/ml則出血風險升高。另一個對達比加群較敏感并精確的檢測指標，是蝰蛇毒凝血時間(ECT)，是評估直接凝血酶抑制劑活性的直接指標。若在下一次使用達比加群酯(商品名:泰畢全)前(谷值水平)測定ECT，結果如果相比正常對照升高約3～4倍，則預測之后出血風險會升高。

既往有薈萃分析表明利伐沙班可延長凝血功能中的PT，但由于使用不同的促凝血酶原激酶的試劑，試驗結果會存在顯著性差異，而不同的試驗方法包括數(shù)據(jù)分析及儀器也會影響結果。更由于部分PT試驗敏感性較低，即使是正常的PT值，也并不能排除有臨床意義的利伐沙班濃度。故目前推薦可通過凝血酶原時間/國際標準化比值(PT/INR)、及部分凝血酶原時間(APTT)來評估利伐沙班的療效，但敏感性較低。與達比加群酯相比，Xa因子抑制劑目前尚缺乏靈敏度和準確度都高的實驗室檢測手段。

5 NOACs在臨床應用的局限性

隨著NOACs適應證的拓展、使用率的增高，目前臨床上迫切需要針對NOACs的特異性抗體。而特異性抗體才剛剛開發(fā)和使用，但近1年內(nèi)，先后有Praxbind和 andexanet alfa兩類拮抗劑的產(chǎn)生帶來振奮人心的消息。

Praxbind(idarucizumab) 是獲批特定用于達比加群酯的首款拮抗劑，Praxbind 通過靜脈注射與藥物成分結合并中和其效果而發(fā)揮作用。Praxbind 的安全性有效性基于三項研究，該三項研究總共有283名服用達比加群酯的健康志愿者(如不需抗凝劑的人)參與。在被給予Praxbind的健康志愿者中，受試者血液中達比加群酯的量立即迅速下降(以釋放的達比加群酯血漿濃度為指標)，這種下降能持續(xù)至少24小時。而在另一項小型試驗中，納入123名服用達比加群酯的患者，他們因無法控制的出血或需要緊急手術而接受 Praxbind 治療。在正在進行的這項試驗中，基于實驗室檢測，在使用 Praxbind 四小時內(nèi)，89% 的患者其達比加群酯抗凝作用被完全逆轉。但在這項患者參與的試驗中，最常見的副作用是低血鉀、困惑、便秘、發(fā)燒及肺炎。

著名的RE-VERSE AD研究納入90名患者，患者分為2組:A組為不受控或危及生命的出血并發(fā)癥患者51例，B組為需要急診外科手術或侵入性手術的患者例39例。研究中，所有患者接受5 g劑量的Praxbind，結果顯示，Praxbind在幾乎所有服藥的患者中實現(xiàn)了完全的持續(xù)至少12 h的逆轉效果。A組中位停止出血時間是9.8 h。B組Praxbind給藥后至手術的平均時間是1.7 h，92%的患者在手術過程中表現(xiàn)正常凝血。更可喜的是，無論是在RE-VERSE AD研究中的90位患者，還是在以往研究中超過兩百多名的健康志愿者中，Praxbind均未發(fā)現(xiàn)安全性問題[43]。

ANNEXA-A 和ANNEXA-R研究是利伐沙班等Xa因子抑制劑的拮抗劑--- andexanet alfa的最后階段三期試驗，研究納入50～68歲的39名健康志愿者，使用利伐沙班，并給予安慰劑和拮抗劑進行測試。與安慰劑相比，Andexanet alfa 能夠顯著降低抗 Xa 因子活性達 97%，在完全注射后逆轉反應持續(xù)一到兩個小時，被認為差異有統(tǒng)計學意義。同時，Andexanet alfa也顯著逆轉阿哌沙班的活性。該研究結果發(fā)表于今年的新英格蘭雜志上，這同樣給使用新型抗凝藥的患者帶來了鼓舞的消息[44]。

綜上所述，NOACs開啟了一個全新的抗凝時代，但不可否認的是，現(xiàn)實中依然有許多問題有待解決。除發(fā)明有效積極的拮抗劑外，目前仍缺乏新藥長期安全有效性的大型臨床數(shù)據(jù)；針對NOACs引起的出血并發(fā)癥尚無最佳治療方案，而且嚴重腎衰患者需謹慎使用此類藥物；新藥對于癌癥和VTE以及孕婦的利害關系還有待進一步的研究來闡明等。希望隨著科學技術的發(fā)展，以上種種困惑都能圓滿解決。

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Clinical application development of novel oral anticoagulants

TANG Bao-peng，LU Yan-mei

(Department of Cardiology，The First Affiliated Hospital，Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，China)

Warfarin is one of oral dicoumarol anticoagulants that has been used in clinical practice for long time with strong anticoagulant properties.However，its anticoagulant efficacy is unpredictable that requires frequent laboratory monitoring in order to guide the clinical practice.Otherwise，it easily causes bleeding.Meanwhile，its narrow therapeutic window also limits the widespread application.Recently，some novel oral anticoagulants (NOACs) are emerged.These NOACs are more convenient to use since they do not require frequent monitoring.More important，they have similar clinical efficacy to warfarin，even better and safer.Initially，the clinical application of NOACs is mainly in the prevention of stroke in non-valvular atrial fibrillation.With expansion of clinical application of NOACs，the scope of their application will be more extensive.

Novel Oral Anticoagulants；Atrial fibrillation；Stroke；Systemic embolism

湯寶鵬，男，博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導師，享受國務院特殊津貼。第一屆國家心血管病專家委員會委員，國家衛(wèi)生計生委腦卒中防治專家委員會房顫卒中防治專業(yè)委員會副主任委員，中華醫(yī)學會心電生理與起搏分會常務委員，中國醫(yī)師協(xié)會心律失常專業(yè)委員會副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會心臟節(jié)律專業(yè)委員會副主任委員，中國老年心血管病專業(yè)委員會常務委員，中華醫(yī)學會心電生理與起搏分會心力衰竭器械治療專業(yè)委員會副主任委員，中華醫(yī)學會心電生理與起搏分會心臟遠程監(jiān)測工作組副組長，室性心律失常與心臟猝死專委會副主任委員，新疆醫(yī)學會心電生理與起搏分會主任委員。研究方向:心律失常的基礎與臨床。

R972+9；R541.7+5

A

1672-6170(2017)01-0012-09

2016-11-01)