■ 張宏麗許建輝侯惠榮孫蒙蒙劉國(guó)婷李永生陳 凱

規(guī)避超說(shuō)明書(shū)用藥風(fēng)險(xiǎn)的管理決策

■ 張宏麗①許建輝①侯惠榮②孫蒙蒙①劉國(guó)婷①李永生①陳 凱①

超說(shuō)明書(shū)用藥 藥物風(fēng)險(xiǎn) 藥物管理

目的：國(guó)內(nèi)當(dāng)前超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象廣泛存在但管理不統(tǒng)一，為超說(shuō)明書(shū)用藥規(guī)范化管理提出相關(guān)建議。方法：通過(guò)分析超說(shuō)明書(shū)用藥存在的安全隱患及原因，對(duì)規(guī)避超說(shuō)明書(shū)用藥風(fēng)險(xiǎn)提出管理對(duì)策。結(jié)果：超說(shuō)明書(shū)用藥有其合理性，但其應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)可避免。結(jié)論：完善超說(shuō)明書(shū)用藥立法體系，完善保險(xiǎn)體系，確立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警機(jī)制，減少不合理超說(shuō)明書(shū)用藥并規(guī)避超說(shuō)明書(shū)用藥風(fēng)險(xiǎn)。

超說(shuō)明書(shū)用藥是指藥品的使用與說(shuō)明書(shū)描述不同，包括給藥劑量、適應(yīng)人群、適應(yīng)癥和給藥方法等[1]。國(guó)內(nèi)在兒科用藥、中成藥、腫瘤用藥、免疫抑制劑等超說(shuō)明書(shū)現(xiàn)象屢見(jiàn)不鮮[2]。藥品上市時(shí)附帶的說(shuō)明書(shū)，常滯后于臨床實(shí)踐，由于修訂說(shuō)明書(shū)耗費(fèi)巨大[3]，很難得到及時(shí)補(bǔ)充，但超說(shuō)明書(shū)用藥由于未獲得藥監(jiān)部門(mén)的批準(zhǔn)，沒(méi)有規(guī)范化管理標(biāo)準(zhǔn)，勢(shì)必會(huì)引發(fā)多方面的風(fēng)險(xiǎn)。不可否認(rèn)，部分超說(shuō)明書(shū)用藥客觀上有利于發(fā)現(xiàn)藥物的新療法和新功效，推進(jìn)了臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展，但難免存在缺乏大量循證支持的使用，必然存在不容忽視的安全隱患。筆者對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥存在的風(fēng)險(xiǎn)及其難以避免的原因進(jìn)行分析，以期早日規(guī)范超說(shuō)明書(shū)用藥的管理標(biāo)準(zhǔn)，并就規(guī)避超說(shuō)明書(shū)用藥風(fēng)險(xiǎn)提出防范建議。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)與網(wǎng)站，搜集有關(guān)超說(shuō)明書(shū)用藥中引發(fā)的社會(huì)、道德倫理、法律規(guī)范等問(wèn)題、采取的應(yīng)對(duì)措施及其成效、存在的主要問(wèn)題等方面的文獻(xiàn)。分析《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》發(fā)布的信息分析顯示部分不良反應(yīng)發(fā)生與超說(shuō)明用藥存在密切關(guān)系，結(jié)合國(guó)內(nèi)外管理經(jīng)驗(yàn)，剖析我國(guó)超說(shuō)明書(shū)用藥存在的風(fēng)險(xiǎn)及超說(shuō)明書(shū)存在原因，繼而提出減少超說(shuō)明書(shū)用藥規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的重要決策建議。

1.2 方法

主要采取文獻(xiàn)研究法、歸納與演繹、分析與綜合相結(jié)合、比較研究方法。分析超說(shuō)明書(shū)用藥引發(fā)的問(wèn)題，結(jié)合文獻(xiàn)歸納超說(shuō)明書(shū)用藥存在原因，參照世界主要國(guó)家對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥的管理繼而提出適合我國(guó)超說(shuō)明書(shū)用藥管理的對(duì)策建議。

2 結(jié)果

2.1 患者用藥安全風(fēng)險(xiǎn)

藥品說(shuō)明書(shū)作為臨床用藥的指導(dǎo)依據(jù)，是集眾多臨床經(jīng)驗(yàn)、通過(guò)Ⅰ～Ⅳ臨床實(shí)驗(yàn)得出的科學(xué)結(jié)論。而某些超說(shuō)明書(shū)用藥是醫(yī)生僅憑個(gè)人經(jīng)驗(yàn)或有限的研究便將藥物應(yīng)用于臨床，缺乏大量循證依據(jù)，對(duì)其潛在的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估不足，難以保證患者受益大于風(fēng)險(xiǎn)，甚至可發(fā)生危及生命健康的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)國(guó)家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》，截止2014年，不良反應(yīng)信息通報(bào)的96個(gè)藥物中有23個(gè)藥物使用中存在與說(shuō)明書(shū)不符的應(yīng)用而引發(fā)安全問(wèn)題[4]。

2.2 醫(yī)務(wù)人員執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)

我國(guó)當(dāng)前尚無(wú)明確法律法規(guī)對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥進(jìn)行規(guī)范。對(duì)于合理用藥評(píng)價(jià)及責(zé)任認(rèn)定無(wú)統(tǒng)一評(píng)價(jià)體系，這不利于保證臨床的合理用藥。醫(yī)學(xué)創(chuàng)新與患者安全出現(xiàn)矛盾時(shí)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)生可能需要承擔(dān)明顯超于常規(guī)治療的風(fēng)險(xiǎn)，甚至需要面臨承擔(dān)法律責(zé)任，這必會(huì)增加醫(yī)療行業(yè)執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)[5]。

2.3 公共醫(yī)療行業(yè)風(fēng)險(xiǎn)

由于超說(shuō)明書(shū)用藥缺乏大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在臨床實(shí)踐過(guò)程中，醫(yī)生未充分考慮超說(shuō)明書(shū)用藥帶來(lái)的潛在危險(xiǎn)，這將增加醫(yī)患之間的不信任感，加劇醫(yī)患矛盾，勢(shì)必會(huì)對(duì)社會(huì)的公共安全帶來(lái)危害[6]。

2.4 社會(huì)倫理審查風(fēng)險(xiǎn)

在臨床治療中，當(dāng)面對(duì)無(wú)藥可治時(shí)，超說(shuō)明書(shū)用藥可能是患者的救命稻草。從《赫爾辛基宣言》道義論上支持這種行為，但倫理學(xué)后果論中提出行動(dòng)的是非善惡取決于行為的后果。超說(shuō)明書(shū)用藥的本質(zhì)是探索性研究，患者是否受益無(wú)法確定，一旦給患者帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，則違背倫理精神。超說(shuō)明書(shū)用藥存在的主要倫理問(wèn)題是信息不對(duì)稱(chēng)，處于醫(yī)學(xué)知識(shí)弱勢(shì)群體的患者及家屬往往聽(tīng)從，而知情同意落實(shí)卻不到位。

3 結(jié)論

3.1 臨床新發(fā)現(xiàn)存在風(fēng)險(xiǎn)

臨床醫(yī)學(xué)是一門(mén)不斷探索與嘗試的學(xué)科，藥物在臨床應(yīng)用過(guò)程中，不斷發(fā)現(xiàn)藥物新的適應(yīng)癥、不良反應(yīng)以及不合理用藥等。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，藥物的研發(fā)機(jī)構(gòu)不僅研發(fā)新藥，同時(shí)也對(duì)已上市藥物進(jìn)行深入研究，不斷發(fā)現(xiàn)已上市藥物新的用藥途徑以及適應(yīng)癥。醫(yī)生僅僅依靠實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、不全面臨床個(gè)案，在未經(jīng)規(guī)范的臨床驗(yàn)證、備案以及相關(guān)權(quán)威機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，盲目擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍，造成風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 藥品說(shuō)明書(shū)自身待完善

藥品說(shuō)明書(shū)是提供最基本的信息參考依據(jù)，但由于上市前藥物臨床試驗(yàn)研究受時(shí)間限制和利益驅(qū)使，企業(yè)在申請(qǐng)時(shí)，不是將所有適應(yīng)癥同時(shí)申請(qǐng)，而是選擇一個(gè)比較容易批準(zhǔn)的適應(yīng)癥申請(qǐng)，對(duì)該品種其他適應(yīng)癥由于臨床要求高、耗時(shí)長(zhǎng)、費(fèi)用高，更有是否能獲得批準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)，未做申請(qǐng)。待該藥品上市后，未經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥不能出現(xiàn)在說(shuō)明書(shū)中，企業(yè)為拓展自己的產(chǎn)品市場(chǎng)，會(huì)通過(guò)宣傳形式將其他該藥品中未經(jīng)審批的適應(yīng)癥告知臨床醫(yī)務(wù)人員，使醫(yī)生獲得超出藥品的說(shuō)明書(shū)以外的信息，為藥物的安全、有效帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)[7]。

3.3 醫(yī)生法律意識(shí)有待加強(qiáng)

部分醫(yī)生法律意識(shí)和道德修養(yǎng)的缺失致使其用藥的決策往往會(huì)受到藥品企業(yè)的藥品宣傳以及利益驅(qū)動(dòng)的影響[8]。在治療過(guò)程中，處于醫(yī)療知識(shí)劣勢(shì)地位的患者及家屬往往接受醫(yī)生主導(dǎo)的超說(shuō)明書(shū)用藥的治療方案。倘若發(fā)生危及患者的健康安全事件，患者及其家屬往往會(huì)對(duì)醫(yī)生產(chǎn)生懷疑和抵觸情緒，一旦引起醫(yī)患糾紛時(shí)，醫(yī)生的超說(shuō)明書(shū)用藥將變成 “違法”行為，醫(yī)務(wù)人員自身必將處于“敗訴”境地。

3.4 超說(shuō)明書(shū)用藥缺乏統(tǒng)一監(jiān)管

當(dāng)前我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)明確規(guī)定了超說(shuō)明書(shū)用藥的審批流程，但缺乏統(tǒng)一規(guī)范化管理。此外，我國(guó)對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)信息的準(zhǔn)確性、更新時(shí)限、不良反應(yīng)上報(bào)情況等均未確立相關(guān)監(jiān)督管理規(guī)定。在美國(guó)，學(xué)者建議設(shè)立負(fù)責(zé)藥品信息的獨(dú)立機(jī)構(gòu)，以跟蹤超說(shuō)明書(shū)用藥的研究及藥品說(shuō)明書(shū)的更新[9]。

3.5 說(shuō)明書(shū)補(bǔ)充缺乏申請(qǐng)動(dòng)力

《藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（局令第24號(hào)令）授權(quán)藥政管理部門(mén)要求藥品企業(yè)補(bǔ)充更新說(shuō)明書(shū)中安全性實(shí)驗(yàn)資料，確保藥物新增適應(yīng)癥的安全有效，藥品監(jiān)督管理部門(mén)才有可能予以批準(zhǔn)[10]，這需要投入時(shí)間和資金，如若監(jiān)管不力，只要不影響企業(yè)經(jīng)營(yíng)，企業(yè)就沒(méi)有了申請(qǐng)的動(dòng)力。

4 建議

4.1 積極推動(dòng)立法管理

為了規(guī)范臨床合理用藥，我國(guó)已有《藥品管理法》《處方管理法》《藥品管理法實(shí)施條例》等多部法律法規(guī)和相關(guān)規(guī)定，但仍未確定超說(shuō)明書(shū)用藥法律責(zé)任評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，這不利于司法界超說(shuō)明書(shū)用藥的責(zé)任認(rèn)定、醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥的管理、臨床醫(yī)師尋求應(yīng)用依據(jù)及執(zhí)業(yè)保護(hù)，更不利于促進(jìn)臨床合理用藥，發(fā)揮醫(yī)療資源，最大限度保障患者利益。并需建立醫(yī)務(wù)人員法律知識(shí)及職業(yè)道德執(zhí)業(yè)準(zhǔn)入考察制度，于入職之初及執(zhí)業(yè)中對(duì)法律知識(shí)不斷強(qiáng)化，切實(shí)夯實(shí)醫(yī)務(wù)人員的法律意識(shí)，確保治療方案的合法化。

4.2 精簡(jiǎn)說(shuō)明書(shū)補(bǔ)充流程

加快說(shuō)明書(shū)內(nèi)容更新，減少超說(shuō)明書(shū)用藥，是保障合理用藥至關(guān)重要的舉措。亟需政府積極引導(dǎo)、出臺(tái)相關(guān)激勵(lì)措施鼓勵(lì)藥品企業(yè)完成相關(guān)藥品注冊(cè)。對(duì)于有循證支持、安全的說(shuō)明書(shū)補(bǔ)充事項(xiàng)的更新申請(qǐng)，開(kāi)辟快速審批通道、優(yōu)化審批流程，對(duì)于補(bǔ)充申請(qǐng)新適應(yīng)癥的企業(yè)進(jìn)行產(chǎn)權(quán)保護(hù)期限，對(duì)于同一藥品未進(jìn)行補(bǔ)充說(shuō)明書(shū)的超說(shuō)明書(shū)用藥問(wèn)題嚴(yán)加監(jiān)管以及杜絕其他企業(yè)“搭順風(fēng)車(chē)”行為等，從多維度促進(jìn)及鼓勵(lì)藥品企業(yè)主動(dòng)補(bǔ)充說(shuō)明書(shū)，減少醫(yī)療資源的浪費(fèi)，滿(mǎn)足患者治療需要，保障醫(yī)務(wù)人員執(zhí)業(yè)安全，確保合理用藥。

4.3 確立風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)機(jī)制

為了規(guī)避超說(shuō)明書(shū)用藥可能致害事件的發(fā)生而使患者出現(xiàn)無(wú)法預(yù)估的損失，需完善保險(xiǎn)體系，確立醫(yī)療機(jī)構(gòu)及醫(yī)務(wù)人員因預(yù)判風(fēng)險(xiǎn)能力不足、知情告知不到位等非合理、安全、有效的超說(shuō)明書(shū)用藥行為需按職責(zé)承擔(dān)相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，要求藥品生產(chǎn)企業(yè)設(shè)立超說(shuō)明書(shū)用藥科研基金專(zhuān)項(xiàng)滿(mǎn)足醫(yī)療發(fā)展并承擔(dān)患者應(yīng)用超說(shuō)明書(shū)用藥部分風(fēng)險(xiǎn)，并為患者購(gòu)買(mǎi)醫(yī)療保險(xiǎn)。發(fā)揮保險(xiǎn)體系監(jiān)督機(jī)制，優(yōu)化完善理賠流程，縮短理賠時(shí)間，保證致害患者及時(shí)得到補(bǔ)償。

4.4 完善全程監(jiān)管機(jī)制

首先，醫(yī)藥生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)信息進(jìn)行藥品宣傳，重視新藥上市后藥品臨床試驗(yàn)，加強(qiáng)對(duì)上市后藥品的安全性、有效性長(zhǎng)期評(píng)價(jià)并及時(shí)對(duì)說(shuō)明書(shū)更新補(bǔ)充。其次，發(fā)揮醫(yī)藥學(xué)會(huì)及專(zhuān)業(yè)協(xié)會(huì)專(zhuān)業(yè)化意見(jiàn)和指導(dǎo)規(guī)范。再次，加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)超藥品說(shuō)明書(shū)的管理，確立使用醫(yī)師的職責(zé)，發(fā)揮臨床藥師的專(zhuān)業(yè)技能。最后，需要確立超說(shuō)明用藥的長(zhǎng)期跟蹤數(shù)據(jù)庫(kù)，并定期對(duì)其收集的信息及時(shí)發(fā)布，健全超藥品說(shuō)明書(shū)用藥預(yù)警系統(tǒng)，保證用藥安全。

[1] 廣東省藥學(xué)會(huì).關(guān)于印發(fā)《藥品未注冊(cè)用法專(zhuān)家共識(shí)》的通知[J].今日藥學(xué),2010,20(4):2.

[2] 楊麗杰,李希娜,張郝程,等.我國(guó)臨床超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)狀和風(fēng)險(xiǎn)防范建議[J].中國(guó)藥房, 2014,25(42):4006-4009.

[3] 劉麗萍,陳玉玲,謝進(jìn),等.關(guān)于沒(méi)有經(jīng)過(guò)許可或藥品說(shuō)明書(shū)以外用藥問(wèn)題的探討[J].中國(guó)藥房，2008,19(25):1935-1937.

[4] 張宏麗,許建輝,李新.超說(shuō)明書(shū)用藥的安全隱患[J].實(shí)用藥物與臨床,2015,18(9):1140-1142.

[5] 邢沫,鄭秋實(shí),張良輝,等.超說(shuō)明書(shū)用藥法律評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)探討[J].中國(guó)醫(yī)院管理,2015,35(3):47-48.

[6] 張曉娜.新藥試驗(yàn)合同糾紛第一案[EB/ OL].(2013-06-03)[2017-02-11].http:// www.legaldaily.com.cn/index_article/ content/2013-06/03/content_4526304.htm.

[7] 宋學(xué)立,張少樺,尹紅艷.超說(shuō)明書(shū)用藥情況分析及探討[J].中國(guó)藥事,2015,29(10):1097-1100.

[8] 陳永法,黃麗.FDA對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥促銷(xiāo)監(jiān)管的思考[J].中國(guó)新藥雜志,2013,22(7):743-745.

[9］張伶俐,李幼平,曾力楠,等.15國(guó)超說(shuō)明書(shū)用藥政策的循證評(píng)價(jià)[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志,2012,12(4):426-435.

[10] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定[S].2006-06-01.

Management strategies on avoiding the risk of off-label use of drugs /

ZHANG Hongli, XU Jianhui, HOU Huirong, SUN Mengmeng, LIU Guoting, LI Yongsheng, CHEN Kai// Chinese Hospitals. -2017,21(7):26-27

off -label drug use, pharmacy risk, pharmacy management

Objectives: To provide references on off -label drug use management under the status quo of widespread off -label drug use in clinical treatment currently. Methods: By analyzing the hidden risks and causes of off -label drug use, countermeasures on off -label drug use were presented. Results: Off -label drug use was rational in healthcare sometimes but the risk wad hard to avoid. Conclusions: It is considered to reduce the incidence of irrational off -label drug use and the risk of the off -label use by strengthening off -label drug use legal system and security system, and set up risk early warning mechanism. Author's address：Tianjin Beichen Hospital, No.7, Beiyi Road, Beichen District, Tianjin, 300040, PRC

2017-03-28](責(zé)任編輯 王遠(yuǎn)美)

中國(guó)科協(xié)調(diào)研課題“醫(yī)藥領(lǐng)域新技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估機(jī)制研究”(2014ZCYJ03)

①天津市北辰醫(yī)院，300040 天津市北辰區(qū)北醫(yī)道7號(hào)

②中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院，100021 北京市朝陽(yáng)區(qū)潘家園南里17號(hào)

侯惠榮：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院衛(wèi)生管理研究員，中科協(xié)首席專(zhuān)家，國(guó)家發(fā)改委特聘專(zhuān)家

E-mail：947609980@qq.com