李曉穎 于黔 吳欣 陳松 閔亞麗

【摘要】目的：本研究對(duì)自2014年至今就診于我科病房及門診的初治狼瘡或既往單用激素或激素+除他克莫司的其他免疫抑制劑治療欠佳的患者使用激素+他克莫司治療，觀察其治療效果并進(jìn)一步指導(dǎo)臨床上的合理規(guī)范用藥。方法：回顧性分析2014年至2017年于貴陽(yáng)市第一人民醫(yī)院腎病風(fēng)濕科門診及住院部就診的30例難治性LN患者，治療方案為潑尼松1.0g/kg.d+他克莫司初始劑量為0.1mg/kg.d，分兩次口服，其后每月檢測(cè)血藥濃度，維持血藥谷濃度5-10ng/ml。觀察患者達(dá)到完全及部分緩解的時(shí)間，并觀察不同病理類型達(dá)到治療緩解的病人例數(shù)。結(jié)果：治療6個(gè)月末，完全緩解13例（46.4%），部分緩解10例（35.7%），總有效率為82.1%。他克莫司治療的效果與其病理類型有相關(guān)性，Ⅲ型狼瘡緩解率最高，Ⅴ+Ⅳ型狼瘡狼瘡的緩解率最低。結(jié)論：他克莫司治療難治性狼瘡腎炎起效快，有效率高，且對(duì)Ⅲ型狼瘡治療效果較佳。

【關(guān)鍵詞】他克莫司；狼瘡；免疫性疾病

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SIE）是一種自身免疫性炎癥，幾乎所有的患者均有程度不等的腎臟損害，傳統(tǒng)的治療狼瘡的方法為環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素治療，但其毒副作用大，癥狀緩解時(shí)間長(zhǎng)，且治療的有效率不甚理想。因此，尋找更合理的治療狼瘡腎炎（IN）的方法顯得尤為重要。他克莫司（tacrolimus）是一種新型的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，既能通過(guò)抑制calcineurm的活性而抑制白細(xì)胞介素（11）-2的產(chǎn)生，又能通過(guò)非calcineurm途徑抑制T淋巴細(xì)胞活化與增生[1，2]，此外，研究發(fā)現(xiàn)其抑制T淋巴細(xì)胞活化的作用較CsA強(qiáng)10-100倍。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)[3]，他克莫司能顯著降低MRL/lpr狼瘡小鼠尿蛋白的排泄和血清抗dsDNA抗體水平，減少免疫復(fù)合物的沉積，抑制腎小球細(xì)胞增生及新月體的形成。

本研究對(duì)自2014年至今就診于我科病房及門診的初治狼瘡或既往單用激素或激素+除他克莫司的其他免疫抑制劑治療欠佳的患者使用激素+他克莫司治療，觀察其治療效果并進(jìn)一步指導(dǎo)臨床上的合理規(guī)范用藥。

1對(duì)象和方法

1.1研究對(duì)象

回顧性分析2014年至2017年于貴陽(yáng)市第一人民醫(yī)院腎病風(fēng)濕科門診及住院部就診的30例難治性LN患者，其中男性4例，女性26例，年齡在15-63步，平均39±13歲。其中30例均為既往接受潑尼松或其他非他克莫司免疫抑制劑治療無(wú)效者。入院標(biāo)準(zhǔn)為：符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1997年修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)，尿蛋白定量≥1.0g/24h，血肌酐<133umol/l，依從性好，既往曾使用非激素+他克莫司的其他免疫方案無(wú)效的患者，同意接受他克莫司治療的患者并簽署治療同意書，實(shí)施該方案治療前所有患者均需住院并接受腎穿刺活檢病理檢查明確病理類型。排除標(biāo)準(zhǔn)：依從性差，嚴(yán)重心、肝、肺等重要器官疾病和嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病，伴嚴(yán)重感染，肌酐≥133umol/l的患者，重疊其他免疫組織性疾病，孕期及哺乳期婦女，對(duì)他克莫司過(guò)敏的患者。

1.2治療方案

潑尼松1.0g/kg.d，早上07：00頓服，最大劑量為60mg/d，4-6周緩慢減量。他克莫司初始劑量為0.1mg/kg.d，分兩次口服，間隔12h于餐后2h服用，服藥3d后檢測(cè)全血藥物谷濃度[酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA） ，DiaSorin公司的PRO-TracⅡ試劑盒，酶標(biāo)儀為BiokitEl*800]，其后每月檢測(cè)血藥濃度，維持血藥谷濃度5-10ng/ml。治療過(guò)程中如出現(xiàn)以下情況，及時(shí)調(diào)整他克莫司劑量①血藥濃度過(guò)高或過(guò)低，則減量或加量至血藥濃度為正常范圍。②治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)血肌酐持續(xù)性升高并超過(guò)基礎(chǔ)值25%則停用。③出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥如心律失常、肝功能損害、血糖升高，則停藥。其他治療：治療過(guò)程中積極控制血壓、血脂，積極處理水鈉潴留。

1.3觀察指標(biāo)

他克莫司+激素方案實(shí)施后，定期進(jìn)行隨訪，記錄其生化指標(biāo)。觀察治療包括24小時(shí)尿蛋白定量、白蛋白、尿素、肌酐、狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)（SIEDAI）。對(duì)狼瘡腎炎治療反應(yīng)的定義有完全緩解、部分緩解及惡化。觀察患者達(dá)到完全及部分緩解的時(shí)間，并觀察不同病理類型達(dá)到治療緩解的病人例數(shù)，完全緩解是指：尿蛋白定量<0.5g/24h；血清白蛋白水平≥35g/l；無(wú)活動(dòng)性尿沉渣（尿紅細(xì)胞<5個(gè)/高倍視野）；無(wú)腎外狼瘡活動(dòng)。部分緩解是指：尿蛋白定量<3.5g/24h并且下降水平大于基線值的50%；血清白蛋白水平≥30g/l.無(wú)腎外狼瘡活動(dòng)。無(wú)效是指：未達(dá)到部分緩解標(biāo)準(zhǔn)，尿蛋白定量≥3.5g/24h，或下降水平小于基線值的50%；或出現(xiàn)腎外狼瘡活動(dòng)。

1.4腎組織病理

在B超引導(dǎo)下性經(jīng)皮腎活檢術(shù)，腎組織常規(guī)行蘇木素一伊紅（HE）、過(guò)碘酸一雪夫反應(yīng)（PAS）、六胺銀（PASM）及Masson染色，評(píng)價(jià)狼瘡腎炎的病理分期，腎活檢病理類型為30例患者中Ⅲ型5例，LN Ⅳ型8例，Ⅴ型5例，Ⅴ+Ⅲ型6例，Ⅴ+Ⅳ型6例。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有計(jì)量資料采用均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)量資料采用卡方檢驗(yàn)，所有資料分析采用SPSS11.0進(jìn)行。

2結(jié)果

30例患者接受他克莫司治療6個(gè)月后，2例患者退出，退出病例1例為Ⅴ+Ⅳ型，1例為Ⅲ型。其余28例均完成為期6個(gè)月誘導(dǎo)治療，治療6個(gè)月末，完全緩解13例（46.4%），顯效時(shí)間為3 9±14d，表現(xiàn)為浮腫消退、尿蛋白顯著減少或消失，狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)（SIEDAI）由19.5±3.7下降至4.5±2.3。部分緩解10例（35.7%），SLEDAI由20.5±3.1下降至6.9±1.9.表現(xiàn)為尿蛋白明顯減少，總有效率為82.1%，無(wú)效8例。其中Ⅲ型狼瘡4例，治療6個(gè)月后2例完全緩解，2例部分緩解，有效率100%。Ⅳ型狼瘡8例，治療6個(gè)月后4例完全緩解，3例部分緩解，1例無(wú)效，有效率為87.5%。Ⅴ型LN5例，其中完全緩解3例，部分緩解1例，無(wú)效1例，有效率為80.0%。Ⅴ+Ⅲ共6例，其中完全緩解2例，部分緩解3例，無(wú)效1例，有效率為83.3%。Ⅴ+Ⅳ共5例，完全緩解2例，部分緩解1例，無(wú)效2例，有效率為60.0%。從以上數(shù)據(jù)可以看出，對(duì)于難治性狼瘡腎炎，他克莫司治療的效果與其病理類型密切相關(guān)，從我們治療經(jīng)驗(yàn)觀察，Ⅲ型狼瘡緩解率最高，Ⅴ+Ⅳ型狼瘡狼瘡的緩解率最低。

2.2副作用

30例患者在給予他克莫司治療過(guò)程中，1例因肌酐進(jìn)行性升高治療后無(wú)緩解而退出，1例因出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少而退出，完成6個(gè)月觀察的28例患者，5例患者出現(xiàn)一過(guò)性腎功能異常，經(jīng)治療后下降至基線水平，3例患者出現(xiàn)胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、腹瀉，但都經(jīng)對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。

3討論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡為自身免疫性疾病的一種，病因不明，患者可產(chǎn)生針對(duì)自身細(xì)胞核、細(xì)胞抗原、保質(zhì)抗體。其中腎臟損害為其中最常見的損傷。狼瘡腎炎治療效果并不理想，本研究通過(guò)收集傳統(tǒng)治療無(wú)效的LN患者，使用他克莫司進(jìn)行治療，并觀察其治療效果。所用藥物中，激素為常見臨床抗炎藥物，作用持久，安全性可以得到保障。他克莫司是1984年從土壤中提取的一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，它難溶于水，主要通過(guò)與細(xì)胞性蛋白質(zhì)進(jìn)行充分結(jié)合，在細(xì)胞內(nèi)蓄積產(chǎn)生顯著作用，分子水平上看，他克莫司是一種新型的強(qiáng)效免疫抑制劑，廣泛應(yīng)用于器官移植后的抗排異反應(yīng)。本研究通過(guò)觀察臨床上使用他克莫司治療的其他免疫抑制方案無(wú)效的難治性LN治療效果，結(jié)果顯示他克莫司治療難治性狼瘡有效率已達(dá)82.1%，且起效時(shí)間為39±14d，效果好，起效快，因此臨床上可以作為難治性LN的選擇。

本研究通過(guò)觀察近3年不同病理類型對(duì)他克莫司治療的效果，尤其是誘導(dǎo)期得治療，發(fā)現(xiàn)不同病理類型對(duì)他克莫司治療的反應(yīng)性有所差異，其中Ⅲ型狼瘡緩解率最高，Ⅴ+Ⅳ型狼瘡狼瘡的緩解率最低，臨床上由于病例數(shù)較少，不能得出顯著性差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論。需要臨床上繼續(xù)觀察，并不斷增加病例數(shù)量，延長(zhǎng)觀察時(shí)間，并且缺少對(duì)他克莫司對(duì)LN治療的終點(diǎn)事件的觀察，需要進(jìn)一步臨床觀察。Liu等[4]分析結(jié)果顯示他克莫司方案較傳統(tǒng)的CTX方案在亞洲人群的LN中顯示出更好的療效。費(fèi)允文等[5]觀察他克莫司治療難治性LN得出結(jié)論他克莫司對(duì)Ⅴ型狼瘡的有效率可能更高，但觀察例數(shù)同樣較少，故無(wú)法得出顯著性差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論，仍需進(jìn)一步探索。吳雪蓮[6]等觀察他克莫司聯(lián)合激素及環(huán)磷酰胺治療Ⅴ+Ⅲ及Ⅴ+Ⅳ型LN，結(jié)果顯示Ⅴ+Ⅳ型LN患者有效率更高。本研究觀察的患者是在使用其他免疫抑制劑治療后無(wú)效的病例，不能排除是否有藥物，尤其是環(huán)磷酰胺的持續(xù)作用，無(wú)法排除混雜性因素。Entani C等[7]在使用他克莫司治療自發(fā)性SLE大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，他克莫司可以有效抑制腎小球細(xì)胞增生、新月體形成及蛋白尿的進(jìn)展，并抑制血清抗ds-DNA抗體的升高。一項(xiàng)Meta分析顯示[8]，他克莫司治療LN在亞洲人群中緩解更明顯，嗎替麥考分酯片治療LN在非裔美國(guó)人中緩解更明顯。近期，也有少數(shù)研究[8，9]將其用于風(fēng)濕結(jié)締組織病的免疫抑制治療，尤其是治療LN，并作為CTX治療無(wú)效狼瘡的備選藥物，

綜上所述，LN腎炎的治療效果與其病理類型密切相關(guān)，本研究根據(jù)臨床觀察，雖然得出結(jié)論，但由于病例數(shù)較少，觀察時(shí)間較短，仍需要大樣本長(zhǎng)時(shí)間的觀察方可獲得有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。

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