神經(jīng)酰胺代謝途徑對(duì)皮膚屏障功能影響研究進(jìn)展

劉 媛 解宇環(huán) 何 丹 林 青 孫曉菲

·綜述·

云南省科學(xué)技術(shù)廳應(yīng)用基礎(chǔ)研究計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào)：2013FB056)

2016年云南省科學(xué)技術(shù)廳-云南中醫(yī)學(xué)院應(yīng)用基礎(chǔ)研究聯(lián)合專項(xiàng)資金項(xiàng)目[編號(hào)：2017FF116(-027)]

2016年云南省教育廳科學(xué)研究基金項(xiàng)目(編號(hào)：2016YJS071)

云南中醫(yī)學(xué)院，云南昆明,650500

孫曉菲，E-mail: xiaofeisun@163.com

神經(jīng)酰胺代謝途徑對(duì)皮膚屏障功能影響研究進(jìn)展

劉 媛 解宇環(huán) 何 丹 林 青 孫曉菲

神經(jīng)酰胺是角質(zhì)層脂質(zhì)的主要成分，是反映皮膚屏障功能的關(guān)鍵性物質(zhì)，其含量的變化會(huì)使細(xì)胞間脂質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，導(dǎo)致皮膚屏障功能障礙，而引發(fā)相關(guān)皮膚病。本文對(duì)神經(jīng)酰胺的合成、分解、對(duì)皮膚屏障功能的影響及相關(guān)皮膚病進(jìn)行綜述。

神經(jīng)酰胺； 皮膚屏障； 代謝途徑； 酶

1 神經(jīng)酰胺概述

1.1 神經(jīng)酰胺簡介 神經(jīng)酰胺類化合物(Ceramide，Cer)是由鞘氨醇類(Sphingosine)和長鏈脂肪酸通過酰胺鍵結(jié)合而成的一類化合物。神經(jīng)酰胺是鞘脂類化合物中最重要的一種，是鞘脂類代謝的中心分子[1]。神經(jīng)酰胺由板層小體(lamellar body)合成及分泌，具有防止水分丟失，維持皮膚屏障的功能[2]。神經(jīng)酰胺與膽固醇及游離脂肪酸一起構(gòu)成復(fù)層板層膜填充于角質(zhì)細(xì)胞間，約占40%～55%。

1.2 人體皮膚中的神經(jīng)酰胺 人體皮膚中含有大量的神經(jīng)酰胺。在表皮上層神經(jīng)酰胺主要分布于板層小體，轉(zhuǎn)運(yùn)高爾基體，角質(zhì)細(xì)胞間隙和角質(zhì)化包膜[3]。目前人體皮膚角質(zhì)層(stratum corneum, SC)中已發(fā)現(xiàn)至少9種神經(jīng)酰胺[4](圖1)，根據(jù)鞘氨脂堿基基團(tuán)(鞘氨醇、植物鞘氨醇和6-羥基鞘氨醇)和碳?xì)浠衔镦滈L的不同分為[5]：a.含鞘氨醇基團(tuán)者 Cer1(CER-EOS)、Cer2(CER-NS)、Cer5(CER-AS)，b. 含植物鞘氨醇者Cer3(CER-NP)、Cer7(CER-AP)、Cer9(CER-EOP)，c.含6-羥基鞘氨醇者 Cer4(CER-EOH)、Cer6(CER-NH)、Cer8(CER-AH)。由于角質(zhì)層中神經(jīng)酰胺的多樣性使其在角質(zhì)層結(jié)構(gòu)及凝聚中具有獨(dú)特的性能，由此形成角質(zhì)層的皮膚屏障功能。皮膚屏障功能障礙患者皮損中的神經(jīng)酰胺組成與正常皮膚中不同，前者神經(jīng)酰胺的總含量明顯減少，其中以Cer1、Cer3減少最為顯著，相反膽固醇含量明顯增加，神經(jīng)酰胺與膽固醇的比例發(fā)生變化可能是引起皮膚生理功能異常的原因[6]。干燥皮損中，經(jīng)表皮失水率(transepidermal water loss, TEWL)與Cer3顯著相關(guān)。神經(jīng)酰胺鏈長度對(duì)皮膚屏障功能的影響至關(guān)重要，通常皮損中短鏈神經(jīng)酰胺水平顯著升高。因此短鏈神經(jīng)酰胺會(huì)使皮膚屏障功能障礙增強(qiáng)，而長鏈神經(jīng)酰胺則會(huì)使皮膚屏障功能障礙減弱[7]。臨床上常應(yīng)用Cer1、Cer2、Cer3治療皮膚屏障障礙相關(guān)皮膚病，如特異性皮炎等，神經(jīng)酰胺可通過增加皮膚的水合度，降低經(jīng)表皮失水率來修復(fù)受損的皮膚屏障功能[8,9]。故神經(jīng)酰胺的質(zhì)的變化會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，從而影響皮膚屏障功能，進(jìn)而引發(fā)相關(guān)皮膚病。

圖中根據(jù)鞘氨脂堿基基團(tuán)(鞘氨醇、植物鞘氨醇和6-羥基鞘氨醇)和碳?xì)浠衔镦滈L的不同將皮膚中神經(jīng)酰胺分為3類，即含鞘氨醇基團(tuán)類a、含植物鞘氨醇類b、含6-羥基鞘氨醇類c

圖1 人角質(zhì)層神經(jīng)酰胺結(jié)構(gòu)

2 神經(jīng)酰胺的代謝途徑

目前已知部分皮膚病如特異性皮炎、銀屑病等的發(fā)生與皮膚角質(zhì)層中神經(jīng)酰胺的含量變化密切相關(guān)[10]。目前研究表明，神經(jīng)酰胺含量是通過復(fù)雜的代謝途徑進(jìn)行調(diào)控，主要由其合成酶及分解酶來控制的，這些酶對(duì)不同的細(xì)胞刺激起反應(yīng)。

2.1 神經(jīng)酰胺的合成代謝途徑 神經(jīng)酰胺的合成代謝途徑主要包括三條(圖2)：a. 從頭合成途徑(de novo pathway)[11，12]。神經(jīng)酰胺的從頭合成途徑在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum)上進(jìn)行[13](圖3)。首先，絲氨酸(serine)和棕櫚酰輔酶A(palmitoyl-CoA)在絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(serine palmitoyl transferase，SPT)催化下縮合生成3-酮基二羥鞘氨醇(3-ketosphinganine，3-KDS)，這是神經(jīng)酰胺合成的限速步驟。KDS生成二氫鞘氨醇，并經(jīng)過N端?；纬啥渖窠?jīng)酰胺，二氫神經(jīng)酰胺在二氫神經(jīng)酰胺去飽和酶(dihydroceramide desaturase，DES)的作用下最終生成神經(jīng)酰胺。 b.水解途徑。鞘磷脂酶(sphingomyelinase, SMase)的水解途徑是 SMase水解鞘磷脂(sphingomyelin, SM)，生成神經(jīng)酰胺和磷脂酰膽堿(phosphatidyl choline，PC)[14]。c.水解酶水解鞘糖脂途徑[15]。各種鞘糖脂先經(jīng)溶酶體中的葡糖腦苷酯酶和糖苷酶水解為葡糖神經(jīng)酰胺(glucosylceramide，GlcCer)，進(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)酰胺。

注：神經(jīng)酰胺可以通過三條主要途徑進(jìn)行合成，分別是：從頭合成途徑(粉紅色部分)、鞘磷脂酶水解途徑(藍(lán)色部分)和水解酶水解鞘糖脂途徑(綠色部分)。反之，神經(jīng)酰胺也可以被神經(jīng)酰胺激酶磷酸化生成神經(jīng)酰胺-1-磷酸鹽(C1P)，或是作為鞘磷脂(SM)合成的底物。此外，神經(jīng)酰胺還可經(jīng)神經(jīng)酰胺酶(CDase)作用生成神經(jīng)鞘氨醇，進(jìn)一步經(jīng)神經(jīng)鞘氨醇激酶(SK)作用生成鞘氨醇-1-磷酸鹽(S1P)

圖2 神經(jīng)酰胺代謝途徑

2.2 神經(jīng)酰胺的分解代謝途徑 神經(jīng)酰胺的分解代謝途徑主要包括三條(圖2)：①神經(jīng)酰胺被鞘磷脂合成酶(sphingomyelin synthase, SMS)催化生成鞘磷脂(SM)和二酯酰甘油(diacylglycerol, DAG)，清除神經(jīng)酰胺。從頭合成途徑生成的神經(jīng)酰胺將被神經(jīng)酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CERT)從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體(Golgi)[16]，高爾基體是SM合成場所。②神經(jīng)酰胺經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的中性神經(jīng)酰胺酶(ceramidase, CDase)、質(zhì)膜上的堿性神經(jīng)酰胺酶及溶酶體中的酸性神經(jīng)酰胺酶作用生成神經(jīng)鞘氨醇(sphingosine)，進(jìn)一步經(jīng)神經(jīng)鞘氨醇激酶(sphingosine kinase, SK)作用生成具有前生長因子活性的鞘氨醇-1-磷酸鹽(Sphingosine-1-phosphate, S1P)[17]。③神經(jīng)酰胺在質(zhì)膜上被神經(jīng)酰胺激酶(ceramide kinase, CK)磷酸化生成神經(jīng)酰胺-1-磷酸鹽(Ceramide-1-phosphate, C1P)[18]。

3 神經(jīng)酰胺與皮膚屏障功能

皮膚角質(zhì)層的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)主要成分是神經(jīng)酰胺類，它具有鎖水、抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)皮膚屏障功能修復(fù)的作用，在皮膚屏障功能的調(diào)控中起主導(dǎo)作用。研究表明[19,20]特異性皮炎患者角質(zhì)層中的神經(jīng)酰胺含量明顯下降，皮膚屏障功能減弱。因此，神經(jīng)酰胺是反映皮膚屏障功能的關(guān)鍵性物質(zhì)之一，當(dāng)表皮受損時(shí)將迅速啟動(dòng)皮膚屏障功能的恢復(fù)過程，神經(jīng)酰胺合成增加。

課題組采用膠帶法復(fù)制小鼠皮膚屏障障礙模型，使小鼠皮膚屏障功能受損，導(dǎo)致其皮膚TEWL值上升，表皮神經(jīng)酰胺含量下降。給予健脾方藥參苓白術(shù)散和六君子湯13天后，以皮膚組織病理學(xué)改變、TEWL值、神經(jīng)酰胺含量為指標(biāo)評(píng)價(jià)健脾方藥參苓白術(shù)散和六君子湯對(duì)模型小鼠皮膚屏障功能的修復(fù)作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠皮膚TEWL值較模型組顯著下降，神經(jīng)酰胺含量明顯增加，小鼠皮膚屏障功能得以修復(fù)。研究表明健脾方藥參苓白術(shù)散和六君子湯能改善皮膚屏障功能，其機(jī)制與角質(zhì)層中神經(jīng)酰胺含量的增加有關(guān)。

神經(jīng)酰胺的從頭合成途徑在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上進(jìn)行，隨后通過CERT轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體。在高爾基體中，神經(jīng)酰胺作為鞘糖脂和鞘磷脂合成的前體。鞘磷脂被輸送到質(zhì)膜，被水解生成神經(jīng)酰胺。在溶酶體中，神經(jīng)酰胺可以被水解生成神經(jīng)鞘氨醇，然后再在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中被利用。神經(jīng)酰胺也可以轉(zhuǎn)換成C1P或S1P

圖3 神經(jīng)酰胺代謝場所

目前，神經(jīng)酰胺作為皮膚屏障修復(fù)劑越來越多應(yīng)用于護(hù)膚品中，可外源性的提供神經(jīng)酰胺以維持皮膚神經(jīng)酰胺水平。添加神經(jīng)酰胺的護(hù)膚品具有很強(qiáng)的締合水分子的能力，它通過在角質(zhì)層中形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)來維持皮膚的水分，提升皮膚的電導(dǎo)率，具有強(qiáng)大的鎖水能力[21]。同時(shí)神經(jīng)酰胺能增加角質(zhì)層的厚度，提高皮膚持水能力，減少皺紋，增強(qiáng)皮膚彈性，延緩皮膚衰老[22]。此外，含有神經(jīng)酰胺的護(hù)膚品還能適當(dāng)降低炎癥反應(yīng)的發(fā)生[23]，重建受損的皮膚屏障功能，可輔助用于皮膚屏障功能障礙相關(guān)病的治療。

3.1 神經(jīng)酰胺合成代謝途徑與皮膚屏障功能 角質(zhì)層中神經(jīng)酰胺的含量影響著皮膚屏障的功能，而神經(jīng)酰胺代謝相關(guān)酶的活性可調(diào)節(jié)神經(jīng)酰胺在細(xì)胞內(nèi)的含量。神經(jīng)酰胺合成代謝途徑所涉及的主要酶包括：絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(SPT)、神經(jīng)酰胺合成酶(CerS)、鞘磷脂酶(SMase)。Man等[24]通過膠帶剝離法建立皮膚機(jī)械屏障破壞模型，之后給實(shí)驗(yàn)組小鼠一定量中藥提取物，與對(duì)照組相比實(shí)驗(yàn)組皮膚屏障功能顯著提高，其機(jī)制與提高SPT表達(dá)從而增加其角質(zhì)層神經(jīng)酰胺含量有關(guān)。 Ishikawa等[25]研究結(jié)果表明桉樹提取物可以增加角質(zhì)層中神經(jīng)酰胺的含量，從而改善角質(zhì)層功能。其中神經(jīng)酰胺含量增加的原因是由于桉樹提取物誘導(dǎo)神經(jīng)酰胺代謝中的一些酶如 SPT表達(dá)增加。Nakajima等[26]研究證明 SPT基因被敲除的新生小鼠全身出現(xiàn)皮膚干燥現(xiàn)象，與正常小鼠相比皮膚保水功能明顯受損，表皮神經(jīng)酰胺含量有明顯的降低。 Duan等[27]通過缺鎂飲食誘導(dǎo)特異性皮炎模型及膠帶剝離法建立皮膚屏障破壞模型，然后給予鞘磷脂飲食飼養(yǎng)2周，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明膳食鞘磷脂能上調(diào)表皮CerS2、CerS3、CerS4的表達(dá)，從而使神經(jīng)酰胺含量提高，修復(fù)皮膚屏障功能。Jennemann[28]等研究結(jié)果已經(jīng)證明CerS3對(duì)神經(jīng)酰胺的合成及皮膚屏障功能起到關(guān)鍵作用。Mizutani[29]等發(fā)現(xiàn)CerS3在分化的角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)增加，推測CerS3可能導(dǎo)致表皮屏障的形成。Marsella[30]等發(fā)現(xiàn)在特異性皮炎和老年皮膚病等皮膚屏障缺陷疾病中酸性SMase和中性SMase的活性明顯降低，從而導(dǎo)致角質(zhì)層中神經(jīng)酰胺含量降低。Itaya[31]等應(yīng)用鞘磷脂脂質(zhì)體培養(yǎng)皮膚細(xì)胞模型，研究發(fā)現(xiàn) SMase表達(dá)增加，繼而神經(jīng)酰胺含量增加。因此，特異性皮炎、銀屑病等皮膚屏障功能障礙的皮膚病中神經(jīng)酰胺合成酶SPT、CerS、SMase的活性明顯降低，當(dāng)給予外源性干預(yù)后，相關(guān)合成酶的表達(dá)明顯提高，同時(shí)神經(jīng)酰胺含量也有所增加，皮膚屏障功能得以修復(fù)。

3.2 神經(jīng)酰胺分解代謝途徑與皮膚屏障功能 神經(jīng)酰胺分解代謝途徑所涉及的主要酶包括：鞘磷脂合成酶(SMS)、神經(jīng)酰胺酶(CDase)、神經(jīng)鞘氨醇激酶 (SK)、神經(jīng)酰胺激酶(CK)等。Duan等[27]通過缺鎂飲食誘導(dǎo)特異性皮炎模型及膠帶剝離法建立皮膚屏障破壞模型，然后給予鞘磷脂飲食飼養(yǎng)2周，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明膳食鞘磷脂能下調(diào)SK2及CK的表達(dá)，恢復(fù)皮膚屏障功能。CDase對(duì)神經(jīng)酰胺代謝具有雙向調(diào)節(jié)功能[32]：在pH約4.5時(shí)，可以水解神經(jīng)酰胺成為神經(jīng)鞘氨醇，進(jìn)一步生成 S1P;當(dāng)pH約5.5時(shí)，則可以反向催化神經(jīng)酰胺的合成。特異性皮炎患者CDase的活性改變[33]，可能會(huì)使表皮中神經(jīng)酰胺的含量減少，延緩受損皮膚屏障的修復(fù)。Moon[34]等實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明銀屑病患者皮膚中使神經(jīng)酰胺分解的酶CDase表達(dá)上升。因此，皮膚屏障功能障礙相關(guān)皮膚病中神經(jīng)酰胺分解酶活性明顯增加，神經(jīng)酰胺含量下降，皮膚屏障功能受到損傷。

綜上所述，皮膚中神經(jīng)酰胺含量主要由其代謝過程中的相關(guān)酶進(jìn)行調(diào)控，相關(guān)酶活性的變化可導(dǎo)致神經(jīng)酰胺含量的變化，進(jìn)而影響皮膚屏障功能，故神經(jīng)酰胺代謝途徑對(duì)皮膚屏障功能產(chǎn)生十分重要的影響。

4 神經(jīng)酰胺與皮膚障礙性皮膚病

4.1 特異性皮炎 特異性皮炎患者角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖能力降低，神經(jīng)酰胺的含量減少，其中Cer1、Cer3明顯降低，而膽固醇含量明顯升高，神經(jīng)酰胺與膽固醇比例的改變可能是導(dǎo)致患者皮膚生理功能異常的原因。皮損區(qū)神經(jīng)酰胺合成減少，游離脂肪酸總量無明顯變化，但游離長鏈脂肪酸明顯減少。這些結(jié)果提示，特異性皮炎患者皮膚屏障功能異常可能與神經(jīng)酰胺和長鏈脂肪酸的減少有關(guān)[35]。

研究表明特異性皮炎患者神經(jīng)酰胺含量的變化可能是由于神經(jīng)酰胺合成代謝途徑中的鞘磷脂酶水解途徑改變所致。有報(bào)道顯示[12]特異性皮炎患者的皮損和非皮損區(qū)酸性SMase和中性SMase的活性均降低。此外，特異性皮炎患者皮損處神經(jīng)酰胺缺乏的另一機(jī)制可能是神經(jīng)酰胺酶活性的改變。研究表明特異性皮炎患者皮膚中CDase的活性升高，患者皮膚神經(jīng)酰胺的缺乏可能與CDase的活性有關(guān)。這些研究提示，特異性皮炎患者神經(jīng)酰胺代謝異常引起神經(jīng)酰胺含量降低，是導(dǎo)致特異性皮炎患者皮膚屏障功能障礙的病因。

4.2 銀屑病 銀屑病皮損中經(jīng)表皮失水率顯著增加，大約可增加1～20倍，皮損中神經(jīng)酰胺組成的改變可能與其經(jīng)表皮失水率增加有關(guān)，特別是Cer1的減少。銀屑病患者皮膚中神經(jīng)酰胺總量與正常人皮膚含量相近，但銀屑病皮損中含植物鞘氨醇的神經(jīng)酰胺比例明顯減少，而含神經(jīng)鞘氨醇的神經(jīng)酰胺明顯增加。此外，銀屑病皮損中游離脂肪酸的相對(duì)含量顯著低于正常皮膚。

研究表明銀屑病皮損區(qū)神經(jīng)酰胺含量的改變可能由神經(jīng)酰胺合成代謝途徑中的從頭合成途徑及神經(jīng)酰胺分解代謝途徑進(jìn)行調(diào)控。Moon[34]等實(shí)驗(yàn)研究表明銀屑病患者皮膚中CerS表達(dá)下降，而CDase表達(dá)上升，從而導(dǎo)致皮膚中神經(jīng)酰胺含量的減少。于是我們推測調(diào)節(jié)神經(jīng)酰胺代謝過程中相關(guān)的酶可能成為治療銀屑病的新途徑之一。

5 小結(jié)與展望

皮膚完整是機(jī)體的天然屏障，具有抵御外界物理、化學(xué)損傷及生物抗原等物質(zhì)侵入的功能，并且能適應(yīng)外界溫度變化的影響。特異性皮炎、銀屑病、魚鱗病等與遺傳、環(huán)境相關(guān)的皮膚疾病仍是臨床治療的難題，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量。傳統(tǒng)治療主要應(yīng)用抗組胺藥及糖皮質(zhì)激素藥等。其中抗組胺藥能緩解皮膚急性期的病變，但對(duì)緩解期皮膚屏障功能的修復(fù)療效不佳，無法解決停藥后復(fù)發(fā)的問題；糖皮質(zhì)激素藥可減輕局部炎癥，緩解瘙癢癥狀，但長期使用會(huì)引起皮膚萎縮，色素沉著、毛細(xì)血管擴(kuò)張等不良反應(yīng)，且久用可產(chǎn)生治療抵抗和成癮，停藥后易引起皮損復(fù)發(fā)。故目前用于治療皮膚屏障功能障礙相關(guān)皮膚病的方法尚不理想。

皮膚屏障功能障礙是特異性皮炎、銀屑病、魚鱗病等皮膚病的共同發(fā)病機(jī)制。皮膚屏障損傷的修復(fù)已經(jīng)成為治療該類疾病最重要的環(huán)節(jié)，隨著皮膚屏障功能的深入研究，表明皮膚屏障功能與神經(jīng)酰胺的含量有密切的關(guān)系。神經(jīng)酰胺對(duì)皮膚的生物功能有重要的調(diào)節(jié)作用，調(diào)控皮膚神經(jīng)酰胺含量及角質(zhì)層神經(jīng)酰胺代謝過程中相關(guān)的酶可能成為未來治療皮膚屏障障礙相關(guān)皮膚病的有效方法。

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Updateoftheeffectofceramidemetabolismpathwayonskinbarrierfunction

LIUYuan,HEDan,XIEYuhuan,LINQing,SUNXiaofei.

YunnanUniversityofTraditionalChineseMedicine,Kunming650500,China

SUNXiaofei,E-mail:xiaofeisun@163.com

Ceramide is a major ingredient of the lipid in stratum corneum, the key material, which reflects skin barrier function. The change of content of ceramide can lead to the structure damage of the lipid in stratum corneum, which leads to the skin barrier function damage and skin diseases. The composition, catabolism and the effects on skin barrier function of ceramide is reviewed in this article.

ceramide; skin barrier; metabolic pathway; enzyme

(收稿：2016-10-13 修回：2016-12-04)