公眾健康乃重中之重FDA在美國仿制藥市場中的角色

文 / Janet Woodcock

譯 / 甘玨

引言

Moran主席、Merkley副主席和分會的其他委員們，早上好！我是美國食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“FDA”或“本機構(gòu)”）的藥物評價與研究中心主任Janet Woodcock博士，感謝你們今天來這里出席此次會議，與我們一起討論FDA在美國仿制藥審評中的工作。此外，我還要感謝分會一直以來給FDA，尤其是人用藥項目上的資助。最近的一次是2016財年給我們的資助，幫我們順利完成了任務(wù)，滿足了國內(nèi)外日益增長的各種復(fù)雜多變的需求。

FDA很清楚仿制藥在美國醫(yī)療系統(tǒng)中至關(guān)重要的作用。我們發(fā)現(xiàn)當某類藥品出現(xiàn)兩個或兩個以上的競爭品種，特別是仿制藥出現(xiàn)后，會有助于促進市場競爭，且能為患者提供更多的選擇。雖然FDA無權(quán)對藥品定價，但我們在確?；颊攉@得好的藥品方面，的確起到了關(guān)鍵性的作用。我們懷著這樣的信念，一直積極致力于及時為美國民眾提供新的科學(xué)有效的仿制藥。

仿制藥的增多

美國議會早在30多年前就意識到需加快低成本仿制藥的可及性，因此議會在《食品、藥品和化妝品法案》（以下簡稱FDCA）的基礎(chǔ)上，又制定了《Hatch-Waxman修正案》。該修正案是促進安全有效和優(yōu)質(zhì)仿制藥廣泛使用的一次重大勝利。根據(jù)艾美仕公司的數(shù)據(jù)，仿制藥目前幾乎占據(jù)美國處方藥90%的市場，并且從2005年至2014年為美國醫(yī)療系統(tǒng)節(jié)約了近1.68萬億美元。

藥品審批的簡略途徑

《Hatch-Waxman修正案》從形式上確立了兩種簡略的藥品審評途徑，同時也為持續(xù)開發(fā)創(chuàng)新藥提供了多種激勵政策。其中一種為簡略的新藥申請途徑（Abbreviated New Drug Application或ANDA）。以這種途徑獲得的藥品即稱為仿制藥。

與創(chuàng)新藥申請不同的是，仿制藥申請無需再確定該藥的安全性和有效性。只需要在如下幾方面證明它與創(chuàng)新藥一樣即可，例如活性成分、劑型、給藥途徑、規(guī)格和標識（除標識上某些可允許的差異外）、在體內(nèi)作用位點被吸收的速度和程度與創(chuàng)新藥相同（通常稱為生物利用度）。此外，它還需要符合與創(chuàng)新藥相同的藥品生產(chǎn)質(zhì)量標準。若滿足上述要求，則簡略新藥申請人可使用已被FDA批準的創(chuàng)新藥的安全性和有效性數(shù)據(jù)作為申請的參考依據(jù)，而無需另做臨床試驗來確定該仿制藥的安全性和有效性。

簡略新藥申請審批意味著FDA認為該仿制藥與創(chuàng)新藥是治療等效的。換句話說，F(xiàn)DA得出的結(jié)論是按標識使用該仿制藥的話，在臨床上它完全可以替代創(chuàng)新藥，產(chǎn)生相同的效果。FDA發(fā)布了所有經(jīng)治療等效評價的藥品目錄，通常稱作《橙皮書》。雖然FDA并不能決定藥房應(yīng)在處方中何時使用仿制藥來替代創(chuàng)新藥，但是各州藥房法和其他法規(guī)確定仿制藥的替代性時常參考《橙皮書》中的評估結(jié)論。

《Hatch-Waxman修正案》還設(shè)立了另一種藥品審評途徑，即我們常說的“505（b）（2）途徑”。它實際上是介于完全創(chuàng)新藥申請和仿制藥的簡略新藥申請之間的一種途徑。與仿制藥不同之處在于，以505（b）（2）途徑獲批的新藥與創(chuàng)新藥不是治療等效的。如果505（b）（2）的申請人想證明與創(chuàng)新藥的治療等效性，就必須單獨提供相應(yīng)的實驗數(shù)據(jù)。

圖1 仿制藥的替代情況和每年節(jié)省的藥費

圖2 1990-2012財年每年提交的ANDA數(shù)量和FDA仿制藥項目人員數(shù)量

不斷滿足公眾的醫(yī)療需求

仿制藥市場的日益擴大也帶來了新的問題。在過去的幾十年里，仿制藥行業(yè)的規(guī)模、遞交給FDA的簡略新藥申請數(shù)量和生產(chǎn)仿制藥的國外工廠數(shù)量均大幅增加。但是，F(xiàn)DA在仿制藥工作中卻出現(xiàn)了資源短缺，主要是人力資源缺乏，跟不上仿制藥行業(yè)發(fā)展的步伐。

由于FDA內(nèi)部做仿制藥工作的人員太少，無法滿足工作需求，因此提交到FDA的ANDA開始出現(xiàn)積壓，并有擴大之勢。這使我們仿制藥工作人員疲于應(yīng)付，耽誤了仿制藥行業(yè)的發(fā)展，也產(chǎn)生了不可預(yù)見性。

仿制藥使用者付費項目

為解決積壓問題，國會于2012年頒布了《仿制藥使用者付費修正案》（Generic Drug User Fee Amendments of 2012，GDUFA I）。 仿制藥企業(yè)同意以五年為一個周期，每年支付一定費用。FDA也發(fā)布了承諾信（Commitment Letter），承諾按規(guī)定逐步解決某些問題。

FDA的承諾之一就是要在2017財年結(jié)束之前，對90%的“積壓”申請（指2012年10月1日《仿制藥使用者付費修正案》頒布之前仍等待批準的ANDA）作出“初步行動（First action）”。 截至2012年10月1日，共積壓了2866個ANDA和1873個預(yù)批準補充申請（Prior Approval Supplement，以下簡稱PAS）。申請的“初步行動”是指FDA對提交的申請給予批準或暫緩批準的決定；因缺陷不予批準的話，F(xiàn)DA需給申請人發(fā)“完全回復(fù)函”（Complete Response Letter）或拒絕信，詳細說明缺陷在哪里。截至2016年7月1日，F(xiàn)DA已對90%的積壓申請做出了“初步行動”，比原計劃整整提前15個月完成了承諾信中提出的目標。此外，GDUFA實施后，F(xiàn)DA也完成了和部分超額完成了ANDA審批的所有工作目標。

所有的努力逐漸產(chǎn)生的結(jié)果就是我們的仿制藥工作效率得到了極大的提升。去年12月我們創(chuàng)下了單月批準99個ANDA和暫緩批準（編者注：“暫時批準”的解釋見文后）、批準702個仿制藥及暫緩批準信的新紀錄。

上述積壓的申請中，有些是在GDUFA實施之前已經(jīng)等待批準和審批了很長時間。為及時解決這個問題，F(xiàn)DA對積壓的申請采取了“審批時限”的辦法，即為這樣的申請審批設(shè)定并記錄時間期限，最少需要47個月（也就是說我們目前根據(jù)GDUFA的實施，是3年零11個月）。

2016財年給我們提交的申請設(shè)定的“初步行動”目標期限是15個月。10天后就要邁入2017財年，目標期限將設(shè)為10個月。若該申請申報的是一種有優(yōu)先權(quán)審評資格的藥品，比如首仿藥，那么審評時間將會更短。比如2016年，我們已成功創(chuàng)造了ANDA審評和第一階段批準（first cycle approval）的紀錄。

FDA如何取得這些成果

重建組織機構(gòu)。這些成果得益于我們專門為仿制藥審評工作組建了機構(gòu)，建立起了一個現(xiàn)代仿制藥工作組，主要是核心機構(gòu)的改組。我們重組了仿制藥辦公室，將其升級為與新藥辦公室類似的“超級辦公室”，并在其內(nèi)部新設(shè)立了一個藥品質(zhì)量辦公組，用于審評藥品質(zhì)量。

我們還開發(fā)了一個綜合信息平臺，從各個階段支持仿制藥的審評。這個平臺比我們之前的碎片式系統(tǒng)有了顯著進步，提高了我們的工作效率。

我們還招聘培訓(xùn)了1000多名新員工，大大提前了我們既定的GDUFA的招聘計劃。

FDA為仿制藥的發(fā)展開辟了一條新路

除與各個公司單獨溝通幫助他們開發(fā)仿制藥外，F(xiàn)DA還致力于創(chuàng)建一個公開的工作路線圖，指導(dǎo)業(yè)界如何將其不同類型的產(chǎn)品成功上市。

FDA一直在不斷的制定、頒布和更新各種指導(dǎo)原則，實際是為業(yè)界提供一種工作流程圖，來解釋FDA建議業(yè)界提供的上市申請材料的信息類型。指導(dǎo)原則可以為藥品和設(shè)備開發(fā)商提供關(guān)于某類產(chǎn)品至關(guān)重要的信息。

FDA還發(fā)現(xiàn)對更為復(fù)雜的產(chǎn)品，除了指南外，一對一的指導(dǎo)也很必要。因此，F(xiàn)DA可以為與該申請途徑有關(guān)的技術(shù)難點和法規(guī)問題提供解決辦法。目前研發(fā)的新藥和仿制藥都有類似的會議。此外，F(xiàn)DA還定期對業(yè)界在仿制藥開發(fā)階段提出的某些特定問題進行書面答復(fù)，幫助企業(yè)撰寫仿制藥申請，這一過程稱為“受控通信”（Controlled Correspondence）。與開發(fā)復(fù)雜產(chǎn)品的仿制藥公司之間的會議已成為研發(fā)階段的一個關(guān)鍵部分，因此我們希望GDFUA二期能給FDA重新授權(quán)，擴大我們與仿制藥公司之間的合作范圍。

圖3 發(fā)布批準信和暫緩批準信數(shù)量圖

圖4 GDUFA招聘計劃圖

此外，F(xiàn)DA還將有限的資源優(yōu)先用于公眾健康需求緊迫的領(lǐng)域中。例如，F(xiàn)DA的仿制藥辦公室對某些仿制藥申請有專門的優(yōu)先和加速途徑，可在我們的官方網(wǎng)站上“政策與程序手冊”（Manual of Policies and Procedures）（https://www.fda.gov/aboutfda/centersoffices/officeofmedic alproductsandtobacco/cder/manualofpoliciesprocedures/ucm407849.pdf）上查詢到具體內(nèi)容。在仿制藥辦公室的優(yōu)先政策里，獲得“首位申請人（First Filer）”資格的仿制藥申請人或者有資格第一個獲得批準的仿制藥申請人可享受優(yōu)先審批權(quán)以及給予加速審批的待遇。

上述種種和FDA所做的其他努力，均是為了更好地闡明我們關(guān)于某些特定產(chǎn)品的期望和優(yōu)先次序，從而使業(yè)界可以更快地開發(fā)和獲得專利藥的仿制藥審批。

雖然FDA致力于闡明工作路線圖，有效幫助復(fù)雜產(chǎn)品的開發(fā)。但是，我們不能也絕不允許不合格產(chǎn)品上市。除了確保藥品的安全性和有效性，它們的生產(chǎn)是否符合質(zhì)量標準也是非常重要的，這樣才能確保患者使用的時候是安全的。為此，F(xiàn)DA的新辦公室——制劑質(zhì)量辦公室（Office of Pharmaceutical Quality）在保證新藥和仿制藥的質(zhì)量上起到了關(guān)鍵作用。

FDA在知識產(chǎn)權(quán)保護中的角色

雖然FDA可以并且也確實鼓勵了仿制藥的開發(fā)，致力于簡化仿制藥的審評審批，并且還將一直做下去。但事實上，是否要讓該仿制藥申請獲得批準和是否上市銷售該藥，是由仿制藥公司決定的。進一步說，該仿制藥申請的批準推遲到何種程度取決于創(chuàng)新藥公司或其他知識產(chǎn)權(quán)所有人所掌握的知識產(chǎn)權(quán)或者市場獨占期。

關(guān)于專利，F(xiàn)DA僅僅扮演了一個“行政”角色。如上所述，《Hatch-Waxman修正案》初衷是力求在這兩個有競爭性的目標之間達到平衡：提高仿制藥的可及性和激勵創(chuàng)新藥的研發(fā)。該修正案除了設(shè)立一些市場獨占期外，還建立了一套程序，即在批準仿制藥之前，將仿制藥的審批過程與創(chuàng)新藥的專利所有人有機會聯(lián)合起來，明確創(chuàng)新藥專利權(quán)。當然，F(xiàn)DA在此過程中起到的作用也很有限。

創(chuàng)新藥申請人必須向FDA提交《橙皮書》中關(guān)于該藥品的專利信息。ANDA和505（b）（2）申請中，如果申請資料中的信息來源于之前被FDA批準的新藥申請，則申請人必須陳述他是否想在法庭上挑戰(zhàn)新藥的這些專利。尤其是申請人可告知FDA申請無沖突專利；或者申請人在創(chuàng)新藥專利失效前不要求FDA批準。當然，申請人也可以告知FDA，他想挑戰(zhàn)一個已登記的專利，說明該專利無效、不可執(zhí)行或未侵權(quán)。當申請人要挑戰(zhàn)專利時，需要在其申請中說明挑戰(zhàn)專利的具體信息以及隨之產(chǎn)生的法律訴訟內(nèi)容。但是，申請人和專利持有人之間的法律訴訟是不屬于FDA管轄范疇的，他們之間的專利挑戰(zhàn)訴訟需在法庭上完成。因此，如果申請人要進行專利挑戰(zhàn)，《食品、藥品和化妝品法案》詳細規(guī)定了在這樣復(fù)雜的情況下，若申請人在提出專利挑戰(zhàn)后，受到起訴，那么FDA應(yīng)何時批準這類ANDA，例如可采取延長30個月批準的方法。無論哪種情況，F(xiàn)DA在作出最終決定（批準或不批準）之前，均會考慮申請人是否提出專利挑戰(zhàn)、創(chuàng)新藥申請人的應(yīng)對措施以及法庭對該專利的判定。

申請人在決定做某個藥品的研發(fā)決策之前，按慣例他們肯定會考慮涉及已批準藥品知識產(chǎn)權(quán)方面的問題。雖然無論申請文件中是否涉及競爭對手的知識產(chǎn)權(quán)，F(xiàn)DA對收到的產(chǎn)品申請都一視同仁，采取相同的審批標準，但是審評的結(jié)果也有可能會受到專利信息的影響。

對腎上腺素筆市場的概述

目前市場上用得最多的腎上腺素自動注射器,又稱腎上腺素筆（Epinephrine Auto-injector）是美國邁蘭公司的產(chǎn)品，它主要針對有嚴重過敏反應(yīng)的患者。腎上腺素筆是一種組合產(chǎn)品，因為它們是由一種藥物組分（腎上腺素）和一個裝置（自動注射器）共同組成的。當患者需要用藥時，幾秒鐘就見效，而且每次都必須用腎上腺素筆注射。為保證筆的功能正常，藥物和裝置必須按原設(shè)計能正常發(fā)揮功能。

FDA已經(jīng)注意到目前腎上腺素筆的價格在不斷飆升，我們已經(jīng)批準了4個腎上腺素筆的產(chǎn)品，用于治療過敏性反應(yīng)，其中兩個已經(jīng)上市。雖然目前還沒有一個仿制品被批準，但是我們時刻等待著來自仿制藥企業(yè)和創(chuàng)新藥企業(yè)的仿制品申請。

邁蘭公司的Epipen是美國市場上腎上腺素筆的領(lǐng)導(dǎo)者，且邁蘭公司最近已宣布他們將在不久的將來提供一個授權(quán)的仿制品（編者注：“授權(quán)的仿制藥”的解釋見文后）。另外，Amedra公司也有一個腎上腺素筆的產(chǎn)品，品名是Adrenaclick。目前，雖然Amedra公司的這個產(chǎn)品并未上市，但是它將其授權(quán)的仿制品投放了市場。該公司之前曾經(jīng)上市過另一個產(chǎn)品叫Twinject， 只是Twinject后來被叫停了。FDA還批準過賽諾菲公司的一個腎上腺素筆產(chǎn)品Auvi-Q，后因其會導(dǎo)致嚴重過敏于2015年被賽諾菲主動召回。雖然Auvi-Q還未回歸市場，我們已獲悉，它近期已被Kaleo公司收購。為支持各種腎上腺素筆的上市，F(xiàn)DA承諾與Amedra和Kaleo公司共同努力，提高這類產(chǎn)品的可及性。

結(jié)語

我們清楚地知道仿制藥在美國藥品市場中的重要性，因此我們也對自己在美國仿制藥事業(yè)中的角色非常慎重。希望我們堅持不懈的努力能有助于推動仿制藥的開發(fā)。從長遠來看，亦希望不僅能為保護公眾健康帶來紅利，也能有效降低公眾在健康方面的支出。希望我們與其他相關(guān)部門一起協(xié)作，確保不斷提高藥品的可及性。

【相關(guān)名詞解釋】

1.暫緩批準:是指申請的藥品如涉及參比制劑的專利或市場獨占期問題未解決，其他方面都沒有缺陷的可以給予的批準類型。FDA會給申請人發(fā)布暫緩批準信，在未解決專利和市場獨占期問題之前，推遲該申請的批準。也就是說，暫緩批準是不允許申請人上市仿制藥的。

2.授權(quán)的仿制藥：是指經(jīng)原研藥公司同意，使用原研藥當時報FDA時所提交的新藥申請中的處方、工藝和生產(chǎn)設(shè)施而制得的藥品。不同的是標識上授權(quán)的仿制藥改變的是原研藥的商品名或者其他商業(yè)外觀。授權(quán)仿制藥與FDA批準的仿制藥不同，后者需要提交單獨的申請以及獲得原研藥公司的許可。