調(diào)壓活絡(luò)方治療H型高血壓的療效及機(jī)制研究

盧艷 王艷輝 王海濤

摘要 目的：觀察調(diào)壓活絡(luò)方治療H型高血壓的療效，初步探討其機(jī)制。方法：將2015年3月至2016年2月就治的H型高血壓患者94例采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，每組47例，對(duì)照組給予依葉片口服，1片/d；治療組給予依葉片+調(diào)壓活絡(luò)方治療，1劑/d，持續(xù)治療2個(gè)療程。觀察2組治療效果，檢測(cè)血管活性物質(zhì)、血液流變學(xué)、氧化應(yīng)激指標(biāo)及腎素-血管緊張素Ⅱ-醛固酮（Renin AngiotensinⅡ Aldosterone System，RAAS）系統(tǒng)變化。結(jié)果：1）治療組治療后除了氣短、乏力、善忘積分外，其余癥候積分及總分下降幅度均大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；2）治療后治療組日間收縮壓、舒張壓及晚間收縮壓、舒張壓下降幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；2組治療后高同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）濃度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；3）治療組治療后RA、AngⅡ低于對(duì)照，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；4）2組治療后丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、髓過(guò)氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；5）治療組治療后前列環(huán)素（Prostacyclin，PGI2）低于對(duì)照組，而血栓素（Thromboxane A2，TXA2）高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；6）治療組治療后血小板活化因子、血小板凝聚率、全血黏度高切均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：調(diào)壓活絡(luò)方可有效控制H型高血壓患者血壓，改善癥狀，值得臨床推廣適用；其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)RAAS系統(tǒng)、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞及減少血液黏稠度有關(guān)。

關(guān)鍵詞 H型高血壓；調(diào)壓活絡(luò)方；血液流變學(xué)；腎素-血管緊張素Ⅱ-醛固酮系統(tǒng)

Abstract Objective：To observe the effect and mechanism of Hypertension Regulating and Collaterals Activating Prescription in the treatment of H-hypertension. Methods：A total of 94 patients with H-hypertension in March 2015 to February 2016， were divided into two groups by random number table method， 47 cases in each group， the control group was treated with blade， 1 piece/d； while the study group treated with blade + Hypertension Regulating and Collaterals Activating Prescription， once a day， treatment lasted for two courses. The effect， vascular active substances， blood rheology， oxidative stress indicators and renin-angiotensin Ⅱ-aldosterone system （RAAS） changes were observed. Results：1） After the treatment， the study group had significantly better results in symptoms score and total scores than the control group expect for shortness of breath， fatigue， forgetfulness （P<0.05）； 2） After the treatment， the day and late systolic pressure， diastolic blood pressure and systolic blood pressure， diastolic blood pressure of the study group met a significantly greater drop than the control group （P<0.05）； Hcy concentration had no statistical significance （P>0.05）； 3） RA， Ang Ⅱ in the study group were significantly lower than the control group （P<0.05）； 4） There were no statistically significant differences in MDA， MPO， SOD between two groups （P>0.05）； 5） After treatment， PGI2 in the study group was lower than the control group， and TXA2 was higher， the differences were statistically significant （P<0.05）； 6） platelet activating factors， platelet aggregation rate， whole blood viscosity， high shear in the study group were lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion：Hypertension Regulating and Collaterals Activating Prescription can effectively control the blood pressure， and improve symptoms in the treatment of H-hypertension， which is worthy of clinical promotion. The mechanism may be related to regulating RAAS system， protecting endothelial cells and reducing blood viscosity.

Key Words H hypertension； Hypertension Regulating and Collaterals Activating Prescription； Blood rheology； Renin-angiotensin Ⅱ-aldosterone system

中圖分類號(hào)：R256.2文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.02.018

H型高血壓是指伴有高同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）血癥的原發(fā)性高血壓[1]，是一種復(fù)雜的多機(jī)制性疾病，其發(fā)病是神經(jīng)、血管、激素、腎臟、遺傳因素及胰島素抵抗等共同作用的結(jié)果[1]。臨床多是根據(jù)其中一種發(fā)病機(jī)制研發(fā)藥物用以治療H型高血壓，缺乏治療綜合性，難以達(dá)到“治本”的效果。中醫(yī)理論中并無(wú)H型高血壓的病名記載，但從其癥候及發(fā)病機(jī)制來(lái)看，應(yīng)屬于“眩暈”“頭痛”等范疇。本院自擬調(diào)壓活絡(luò)方，旨在通過(guò)不同功效中草藥的配比，從不同發(fā)病機(jī)制治療H型高血壓，以期達(dá)到“治本”的目的，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月至2016年2月在我院就治的H型高血壓患者94例作為研究對(duì)象，并采用隨機(jī)數(shù)字表法將94例患者隨機(jī)分為2組，每組47例。對(duì)照組患者中男27例，女20例，年齡47～70歲，平均年齡（59.26±8.34）歲；病程3～17年，平均病程（10.12±4.23）年；治療組男25例，女22例，年齡50～68歲，平均年齡（60.12±7.34）歲；病程5～20年，平均病程（11.62±5.01）年。2組性別、年齡、病程等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 94例患者均符合《中國(guó)高血壓防治指南2010》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]及《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南·中醫(yī)病證部分》中痰濕壅盛、肝火亢盛、陰陽(yáng)兩虛、陰虛陽(yáng)亢等證型標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)及證型標(biāo)準(zhǔn)；血漿Hcy水平≥10 μmol/L；原發(fā)性高血壓、且為1、2級(jí)（中低危）患者；經(jīng)過(guò)1周以上的降壓藥洗脫期；簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重心、肝、腎、腦或血液系統(tǒng)疾病者；繼發(fā)性高血壓；對(duì)中醫(yī)藥有過(guò)敏史者。

1.5 治療方法 2組均嚴(yán)格控制高鹽飲食，戒煙限酒，同時(shí)給予維生素B12（山西云鵬制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)68199）嚼服，1次/片，2次/d。對(duì)照組給予依葉片（深圳奧薩制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)14200194）口服，1片/d，持續(xù)治療8周。治療組給予依葉片+調(diào)壓活絡(luò)方治療，依葉片使用同對(duì)照組。調(diào)壓活絡(luò)方方劑組成：懷牛膝、葛根各30 g，桑寄生、淫羊藿各12 g，川芎、地龍、水蛭、天麻、鉤藤、車前子各10 g，菊花、赤芍、犀角各9 g，淫羊藿5 g。1劑/d，水煎取汁400 mL，分早晚2次服用，4周為1個(gè)療程，持續(xù)治療2個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo) 治療前1 d及治療8周后次日評(píng)價(jià)患者眩暈、頭痛、氣短、乏力、肢體麻木、善忘、自汗、舌胖苔膩等中醫(yī)證候積分變化，每項(xiàng)根據(jù)無(wú)、偶有、時(shí)有、經(jīng)常有4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)分別評(píng)0、2、4、6分，總分0～48分[4]，中醫(yī)證候積分減少幅度越大，療效越好。同時(shí)采用DMS-ABT型24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀（美國(guó)生產(chǎn)）監(jiān)測(cè)患者24 h動(dòng)脈血壓變化，日間30 min測(cè)量1次，夜間60 min測(cè)量1次。采集晨起空腹肘靜脈血10 mL，2 mLEDTA-Na2加酶抑制劑抗凝用以檢測(cè)腎素（Rein，RA）、血管緊張素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，AngⅡ），8 mL肝素抗凝用以檢測(cè)醛固酮（Aldosterone，ALD）及其他指標(biāo)；離心處理后，取上層血清，-70 ℃保存。

1.6.1 Hcy檢測(cè) 采用高效液相色譜法檢測(cè)Hcy濃度，儀器為HP1100高效液相色譜儀（美國(guó)HP公司生產(chǎn)）。

1.6.2 RAAS檢測(cè) 采用放射免疫分析法檢測(cè)RA、AngⅡ及ALD。

1.6.3 氧化應(yīng)激指標(biāo)檢測(cè) 采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)MPO，采用硫代巴比妥酸法檢測(cè)MDA，采用黃嘌吟氧化酶法檢測(cè)SOD。

1.6.4 血管活性物質(zhì)檢測(cè) 采用硝酸還原酶法檢測(cè)一氧化氮（Nitric oxide，NO），采用放射免疫分析法測(cè)定內(nèi)內(nèi)皮素-1（Endothelin-1，ET-1）及PGI2、TXA2，儀器為GC-911型C-免疫計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)（中佳光電儀器公司生產(chǎn)）。

1.6.5 血液流變學(xué)檢測(cè) NXE-I型錐板式黏度計(jì)（成都儀器廠生產(chǎn)）、MG-190型血小板聚集儀（美國(guó)MGⅡ公司生產(chǎn)）檢測(cè)血小板活化因子、血小板聚集率、全血黏度，誘導(dǎo)劑為二磷酸腺苷，檢測(cè)血小板最大聚集時(shí)間及最大聚集率。上述檢驗(yàn)所使用的儀器為Cobas MIRA plus全自動(dòng)生化分析儀（瑞士生產(chǎn)），試劑均為配套試劑。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件包對(duì)數(shù)據(jù)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，先采用Shapiro-Wilk test檢測(cè)數(shù)據(jù)正態(tài)性，再并用Levene test分析方差齊性；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候積分變化 2組患者治療后中醫(yī)證候積分較治療前均有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但除了氣短、乏力、善忘積分外，治療組其余癥候積分及總分下降幅度均大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 血壓及Hcy濃度變化 2組患者治療后日間收縮壓、舒張壓及晚間收縮壓、舒張壓與治療前比較均下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但治療組下降幅度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；2組患者治療后Hcy濃度均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），2組治患者療后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 RAAS系統(tǒng)變化 治療組治療后RA、AngⅡ低于自身治療前及對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但ALD與自身治療前及對(duì)照組治療后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；對(duì)照組治療前后RAAS系統(tǒng)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 氧化應(yīng)激指標(biāo)變化 2組治療前MDA、MPO濃度顯著升高，而SOD活性下降，2組治療后MDA、MPO、SOD與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 血管活性物質(zhì)變化 治療組治療后NO、ET-1與自身治療前及對(duì)照組治療后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但PGI2低于自身治療前及對(duì)照組治療后，而TXA2高于自身治療前及對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），對(duì)照組治療前后血管活性物質(zhì)濃度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表5。

2.6 血液流變學(xué)變化 治療組治療后血小板活化因子、血小板凝聚率、全血黏度高切均低于自身治療前及對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但全血黏度低切與自身治療前及對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），對(duì)照組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表6。

3 討論

H型高血壓高血壓是臨床最常見(jiàn)的高血壓類型，約占所有高血壓的75%以上[5]。H型高血壓的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，臨床對(duì)其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。臨床主要針對(duì)引發(fā)H型高血壓的其中一種機(jī)制研發(fā)并應(yīng)用藥物，如依葉片是依那普利與葉酸的聯(lián)合制劑，是衛(wèi)生部門(mén)批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療H型高血壓的藥物，其主要通過(guò)依那普利對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶起抑制及葉酸對(duì)Hcy合成及釋放的抑制而發(fā)揮降壓及降低Hcy作用[6]。由于這些藥物僅針對(duì)H型高血壓的一種發(fā)病機(jī)制發(fā)揮作用，治療缺乏全面性，治療效果不甚理想。國(guó)內(nèi)外諸多研究致力于探討H型高血壓的綜合治療方案，中醫(yī)學(xué)也嘗試通過(guò)不同功效的中草藥配伍而提高H型高血壓治療的全面性，以達(dá)到“治本”的目的。

從H性高血壓的病因、病機(jī)來(lái)看，該病在中醫(yī)理論中應(yīng)歸為“眩暈”范疇?！兜は姆ā贰毒霸廊珪?shū)》《醫(yī)學(xué)正傳·眩暈》分別提出“無(wú)痰不作?！薄盁o(wú)虛不作?！薄梆鲅卵！钡挠^測(cè)點(diǎn)，《醫(yī)宗金鑒》則提出“瘀血停滯，神迷眩暈，非用行血之劑，不能攻逐蕩平也”。歷代中醫(yī)理論認(rèn)為，中醫(yī)理論認(rèn)為“眩暈”“頭痛”病理在氣滯血淤，強(qiáng)調(diào)治療以補(bǔ)氣活絡(luò)、活血化瘀為主。本院自擬調(diào)壓通絡(luò)方，方劑由懷牛膝、桑寄生、水蛭、天麻、鉤藤、犀角、淫羊藿等14味中藥組成。方中懷牛膝、犀角具有補(bǔ)腎強(qiáng)腰膝、活血通絡(luò)復(fù)脈之功效。川芎、桑寄生有利尿作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，桑寄生后富含的槲皮素、槲皮甙等黃酮類復(fù)合物可作用于血管平滑肌，使外周血管擴(kuò)張，降低外周阻力而發(fā)揮降壓作用[7]。葛根、地龍、水蛭具有活血祛瘀、疏通血脈之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，葛根中富含的葛根素對(duì)大鼠胸主動(dòng)脈有舒張作用[8]。車前子清熱化痰、利水通淋?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載：“車前子主氣癃，止痛，利水道小便?！爆F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，車前子可增加水分、尿素及氯化鈉的排泄，因鈉的新陳代謝與高血壓有關(guān)，故車前子有降壓之功效[9]。赤芍、菊花活血涼血。此外，筆者在方中還加入了5 g的淫羊藿?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，淫羊藿中富含總黃酮，具有擴(kuò)張血管與阻斷β受體作用而發(fā)揮降壓功效[10]。諸藥配伍，共奏補(bǔ)氣活絡(luò)、活血化瘀之功效。本研究中，治療組治療后日間、夜間的收縮壓、舒張壓下降幅度大于對(duì)照組（P<0.05）。隨著血壓的下降，治療組患者中醫(yī)證候積分也下降，且下降幅度大于對(duì)照組（P<0.05）。由此提示，調(diào)壓活絡(luò)方治療H型高血壓可促進(jìn)血壓下降，改善中醫(yī)證候。

目前認(rèn)為神經(jīng)、血管、激素機(jī)制等共同參與了H型高血壓的發(fā)病及發(fā)展。如大腦皮質(zhì)下神經(jīng)中樞功能發(fā)生變化，神經(jīng)遞質(zhì)濃度及活性異常，導(dǎo)致阻力小動(dòng)脈收縮加強(qiáng)而引發(fā)高血壓；血管內(nèi)皮損傷使血管通透性增加，細(xì)胞內(nèi)外離子濃度失去平衡，導(dǎo)致血管收縮力增強(qiáng)而引發(fā)高血壓；腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)啟動(dòng)，刺激交感神經(jīng)節(jié)增加去甲腎上腺素分泌，進(jìn)而引發(fā)血壓升高等。從不同的發(fā)病機(jī)制治療H型高血壓是本院研究調(diào)壓活絡(luò)方的重要目的。本研究中，治療組治療后RA、AngⅡ低于對(duì)照組（P<0.05），提示調(diào)壓活絡(luò)方可通過(guò)調(diào)節(jié)RAAS系統(tǒng)而發(fā)揮降壓作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，葛根素、車前子、淫羊藿均有調(diào)節(jié)水鈉平衡之功效，改善腎小球高濾過(guò)狀態(tài)，進(jìn)而抑制RAAS激活，發(fā)揮降壓作用。張曉方[9]、王雪冰[10]、張年寶[11]等進(jìn)行的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物研究均表明，葛根素、車前子、淫羊藿等具有抑制RAAS系統(tǒng)激活的作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，治療組治療后血小板活化因子、血小板凝聚率、全血黏度高切均低于對(duì)照組（P<0.05），提示調(diào)壓活絡(luò)方可抑制血小板聚集，降低血液黏稠度。劉麗娟等[12]進(jìn)行的動(dòng)物研究表明，桑寄生可干擾大鼠外源性膽固醇吸收及脂肪化，進(jìn)而影響內(nèi)源性膽固醇代謝，調(diào)節(jié)脂質(zhì)，進(jìn)而降低血液黏稠度。劉紅權(quán)等[13]研究報(bào)道，犀角可減少大鼠白介素-6、腫瘤壞死因子等炎性反應(yīng)遞質(zhì)對(duì)血管內(nèi)皮的損傷，進(jìn)而抑制血小板聚集而改變血液流變學(xué)。本研究中，治療組血液流變學(xué)改變可能與桑寄生、犀角的調(diào)脂、抑制血小板聚集等有關(guān)。氧化應(yīng)激反應(yīng)是H型高血壓的重要發(fā)病機(jī)制之一。本研究中，治療組治療后PGI2低于對(duì)照組，而TXA2高于對(duì)照組（P<0.05），提示調(diào)壓活絡(luò)方對(duì)血管內(nèi)皮有一定的保護(hù)作用。但2組NO、ET-1、MDA、MPO、SOD等指標(biāo)與治療前及對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示調(diào)壓活絡(luò)方對(duì)于氧化應(yīng)激的抑制作用尚有欠缺?；诖?，為了提高調(diào)壓活絡(luò)方治療H型高血壓的全面性，本院還需對(duì)調(diào)壓活絡(luò)方進(jìn)行適當(dāng)?shù)母牧肌?/p>

綜上所述，調(diào)壓活絡(luò)方可有效控制H型高血壓患者血壓，改善癥狀，值得臨床推廣適用；其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)RAAS系統(tǒng)、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞及減少血液黏稠度有關(guān)。

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