張昕，秦冬冬，尹勇

腦卒中是指由于急性腦循環(huán)障礙所致的局限或全面性腦功能障缺損綜合征，或稱為急性腦血管事件。在腦卒中的患者中，缺血性腦卒中最為常見(jiàn)，約占總數(shù)的88%，出血性腦卒中占9%，蛛網(wǎng)膜下腔出血約占3%[1]。據(jù)2010年全球疾病負(fù)擔(dān)研究結(jié)果顯示，腦卒中作為一個(gè)全球性的健康問(wèn)題，是影響傷殘調(diào)整壽命年第3位的原因[2]，而2015年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，腦卒中的致死率已上升至第2位[3]。因腦卒中的高致死率和致殘率，近年腦卒中的病理生理機(jī)制及細(xì)胞、分子生物學(xué)的相關(guān)研究成為近年的研究熱點(diǎn)。而嚙齒類腦卒中動(dòng)物模型因其相對(duì)廉價(jià)、生命力頑強(qiáng)、腦血管解剖結(jié)構(gòu)和生理與人類相似等特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于腦卒中疾病相關(guān)的研究中。下面本文將分為缺血性腦卒中動(dòng)物模型的建立、出血性腦卒中動(dòng)物模型的建立、自發(fā)腦卒中動(dòng)物模型三部分對(duì)嚙齒類動(dòng)物模型的制備方法進(jìn)行綜述。

1 缺血性腦卒中動(dòng)物模型的建立

1.1 栓塞法 大腦中動(dòng)脈線栓栓塞法(middle cerebral artery occlusion，MCAo)：傳統(tǒng)線栓法：大鼠固定麻醉后，常規(guī)備皮消毒，取頸部正中切口，分離頸總動(dòng)脈(common carotid artery，CCA)、頸外動(dòng)脈(external carotid artery，ECA)、頸內(nèi)動(dòng)脈(internal carotid artery，ICA)，分離結(jié)扎并切斷ECA，結(jié)扎翼腭動(dòng)脈(pterygopalatine artery，PPA)，夾閉CCA和ICA，將線栓由ECA殘端插入，經(jīng)ICA進(jìn)線約18mm插入MCA入口，形成MCA栓塞模型。在傳統(tǒng)線栓法的基礎(chǔ)上，經(jīng)過(guò)不斷改進(jìn)，形成改良方案：從CCA插入線栓經(jīng)ICA至MCA起始處，改良方案無(wú)需結(jié)扎PPA，局部組織損傷小，操作更為簡(jiǎn)單，成功率更高[4]。 大腦中動(dòng)脈及其分支，是腦梗塞最常累及的顱內(nèi)血管，其發(fā)病率約占70%[5]。因此，選擇小鼠大腦中動(dòng)脈進(jìn)行栓塞，能夠更好地模擬人類缺血性腦卒中。大腦中動(dòng)脈線栓法無(wú)需開顱，減輕了對(duì)顱骨及顱內(nèi)組織的損害，線栓阻塞大腦中動(dòng)脈使梗塞面積相對(duì)穩(wěn)定，可重復(fù)性高，且可根據(jù)線栓存留的時(shí)間不同制作大腦缺血再灌注模型及永久性栓塞模型，是目前應(yīng)用最廣泛的腦卒中模型的制作方法[6]，被認(rèn)為是缺血性腦卒中機(jī)制研究的金標(biāo)準(zhǔn)[7]。但線栓栓塞法不足的是有致血管破裂導(dǎo)致腦出血形成的可能。

除選用上述使用線栓作為栓子外，還有學(xué)者使用其他物質(zhì)作為栓子進(jìn)行栓塞，例如：舌下靜脈注入鐵粉模型、左心室注射液體石蠟?zāi)Ｐ?、頸內(nèi)動(dòng)脈注入微小栓子等血管內(nèi)注入外來(lái)栓子制備多發(fā)腦梗塞模型[8]，以及馮光等[8]將凝血酶注入血管內(nèi)的方法來(lái)制作自體血栓體內(nèi)急性栓塞性腦梗死模型等。

1.2 頸動(dòng)脈結(jié)扎法 單側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎法[9]：該方法損傷小，模型成功率高，死亡率低，被廣泛應(yīng)用于卒中模型的建立。

雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎法：分為兩類：①四血管閉塞法(4-vessel occlusion model，4vo模型)[10]：該模型于1979年首次由Pulsinelli WA等提出，方法是電凝阻斷雙側(cè)椎動(dòng)脈24h后夾閉雙側(cè)頸總動(dòng)脈，根據(jù)頸總動(dòng)脈夾閉時(shí)間(10min，20min，30min)不同，制造不同程度全腦缺血再灌注模型，多用于腦缺血再灌注神經(jīng)損害的研究，但手術(shù)難度大，并發(fā)癥多，造模成功率低。②二血管阻斷法(2-vessel occlusion model，2vo模型)[11-13]：該模型在1972年被Ekl?f等[11]提出，方法是通過(guò)阻斷雙側(cè)頸總動(dòng)脈加動(dòng)脈放血，造成低血壓而形成全腦缺血模型，亦多用于腦缺血再灌注神經(jīng)損害的研究。2vo模型與4vo模型相比較，其動(dòng)物模型存活率更高，但缺點(diǎn)是阻斷雙側(cè)頸總動(dòng)脈僅造成不完全性腦缺血，需在此基礎(chǔ)上形成低血壓方可形成全腦缺血模型[14]。上述兩種雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎法經(jīng)過(guò)后來(lái)學(xué)者的不斷改進(jìn)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)脈造模死亡率有所下降，制造模型為全腦缺血模型，多用于全腦缺血再灌注的研究。雙側(cè)頸總動(dòng)脈結(jié)扎法形成的腦卒中模型的病理特點(diǎn)類似于人類心臟驟?；蛐募」Ｈ笮纬赡X卒中的病理特點(diǎn)。

1.3 開顱手術(shù)模型 開顱手術(shù)模型需切除部分顱骨，分離硬腦膜，暴露大腦中動(dòng)脈進(jìn)行手術(shù)。閉塞大腦中動(dòng)脈的手術(shù)方式大致分為三類：①開顱大腦中動(dòng)脈阻斷模型[15-17]：分離腮腺、顳肌，離斷顴弓，切除大腦中動(dòng)脈上方的顱骨，進(jìn)行永久性離斷、結(jié)扎或電凝大腦中動(dòng)脈、光化學(xué)栓塞、三氯化鐵化學(xué)誘導(dǎo)中動(dòng)脈栓塞、局部?jī)?nèi)皮素注射誘導(dǎo)栓塞等，建立缺血性腦卒中模型； ②開顱三血管阻斷模型(3-vessel occlusion model，3vo模型)[18]：在上述開顱永久性阻斷一側(cè)大腦中動(dòng)脈的基礎(chǔ)上臨時(shí)阻斷雙側(cè)頸總動(dòng)脈，以減少側(cè)枝循環(huán)的影響，和加強(qiáng)缺血性損傷。③顱骨鉆孔去皮層血管缺血手術(shù)模型[19]：麻醉后,剪開顱頂皮膚,暴露顱骨。在顱骨正中線左側(cè)用牙科鉆分別鉆6個(gè)孔, 用眼科剪沿著6個(gè)孔翻開顱骨, 暴露硬腦膜; 用虹膜剪剪開硬腦膜, 暴露軟腦膜，在解剖顯微鏡下用沾生理鹽水的棉簽輕輕擦拭軟腦膜上的血管, 直到鏡下看不到血管為止，形成缺血性腦卒中模型。上述模型的特點(diǎn)是開顱可在直視下操作，成功率較高，但需要開顱，創(chuàng)傷性較大，破壞血腦屏障，引起腦脊液漏，感染幾率增大，成功率與手術(shù)技術(shù)相關(guān)[20]。

1.4 光化學(xué)栓塞模型 光化學(xué)栓塞法原理是基于血管內(nèi)光氧化導(dǎo)致血栓形成，使熒光照射區(qū)域局灶血管內(nèi)皮過(guò)氧化損傷、血栓形成及腦皮質(zhì)缺血性損害。具體方法是通過(guò)給動(dòng)物循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)或小鼠腹腔內(nèi)注射一種光敏染料，例如玫瑰紅或赤蘚紅，然后使用特定波長(zhǎng)的光束透過(guò)顱骨照射選定的區(qū)域，激活光敏染料，此過(guò)程產(chǎn)生的氧自由基，導(dǎo)致照射區(qū)域內(nèi)軟腦膜及腦實(shí)質(zhì)血管內(nèi)皮損傷，血小板活化聚集，形成光化學(xué)栓塞模型[16, 21]。光化學(xué)栓塞法的優(yōu)點(diǎn)是通過(guò)三維立體定位、調(diào)整照射光束的波長(zhǎng)、照射的時(shí)間可制作出病變部位、范圍、程度均一的局灶性缺血性卒中動(dòng)物模型，可在指定的皮質(zhì)區(qū)發(fā)生梗塞，而不限于大腦中動(dòng)脈供血區(qū)，無(wú)需開顱，操作簡(jiǎn)單，避免手術(shù)對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦組織、血管的機(jī)械性損傷，且對(duì)動(dòng)物全身影響小，有較高的可重復(fù)性和較低的死亡率[21-23]。但該模型由于血栓阻塞發(fā)生于終末動(dòng)脈，更近似人類的微血管病變，而不能說(shuō)明人類其他缺血性腦卒中的發(fā)生機(jī)制[23]。

1.5 直流電刺激頸總動(dòng)脈法[24]除上述開顱中動(dòng)脈電凝法，于2015年由馬寅仲等[24]提出一種新穎電凝方法，該方法使用直流電刺激頸總動(dòng)脈制造血栓，通過(guò)血流引導(dǎo)碎栓堵塞中動(dòng)脈，制造腦栓塞模型。具體方法是：將大鼠麻醉固定，縱向剪開頸部皮膚，分離頸外動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈與頸外動(dòng)脈，夾閉頸外動(dòng)脈，剝離動(dòng)脈鞘及神經(jīng)，將頸總動(dòng)脈放入血管電擊夾溝槽內(nèi)進(jìn)行電擊，可見(jiàn)電擊血管內(nèi)形成血栓，夾閉頸總動(dòng)脈遠(yuǎn)心端，用軟質(zhì)鑷子夾動(dòng)形成血栓的血管處，使血栓與血管壁分離，開放頸總動(dòng)脈處動(dòng)脈夾，可見(jiàn)血栓隨血液流動(dòng)進(jìn)入頸內(nèi)動(dòng)脈后立即夾閉頸總動(dòng)脈近心端10～15min，到時(shí)間后打開全部動(dòng)脈夾，形成栓塞模型。造模成功率為87.2%。該模型改進(jìn)了以往需開顱進(jìn)行電凝的手術(shù)方式，無(wú)需開顱減少了手術(shù)對(duì)腦組織的損傷，更為接近心源性栓塞的病理過(guò)程，造模成功率較高、梗死面積穩(wěn)定，造模后能夠表現(xiàn)出相應(yīng)的神經(jīng)與運(yùn)動(dòng)功能障礙。

2 出血性腦卒中動(dòng)物模型的建立

2.1 開顱出血性腦卒中模型建立 開顱出血性腦卒中模型是通過(guò)直接行手術(shù)局部開顱、解剖定位顱骨鉆孔、立體定位等技術(shù)打開顱骨，選擇不同物質(zhì)注入到腦內(nèi)特定區(qū)域制作開顱出血性腦卒中模型。根據(jù)注入腦組織物質(zhì)不同分為下面3類方法：①自體血注入法[25-26]：抽取自體動(dòng)脈(尾動(dòng)脈、股動(dòng)脈、心室腔等)或靜脈血，開顱后向顱內(nèi)注射血液(注射部位多選用尾狀核進(jìn)行注射)形成腦出血模型[27]。為減少蛛網(wǎng)膜下腔積血和針道返流，有學(xué)者將該方法進(jìn)一步改進(jìn)，如低壓注射法、二次注射法、三次注射法、微量泵控制注射法及自體凝固血注射法等，經(jīng)上述改進(jìn)，模型的穩(wěn)定性、重復(fù)性均有所改善。該方法的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)腦內(nèi)血腫位置和體積能夠控制，重復(fù)性好，但對(duì)動(dòng)物的損傷較大。②膠原酶注入法[25, 28]：該方法是向特定區(qū)域腦組織內(nèi)注射可破壞血管壁的藥物(如膠原酶、膠原酶+肝素、膠原酶+自體血等)造成局部血管壁破裂導(dǎo)致腦出血。該模型的出血量取決于膠原酶的用量，所產(chǎn)生的出血面積、形態(tài)、部位重復(fù)性較好，但該方法誘導(dǎo)腦出血以滲血為主，與臨床所見(jiàn)腦血管破裂出血有一定差距。③植入惰性物質(zhì)建立腦出血模[25-26]：通過(guò)向腦內(nèi)植入惰性物質(zhì)如微氣囊、石蠟油等，產(chǎn)生類似血腫的占位效應(yīng)。該模型的優(yōu)點(diǎn)是可人為控制氣囊內(nèi)的氣體量，能產(chǎn)生一致、可重復(fù)的腦損害，避免了自體血注入法中血液進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔或破入腦室以及血腫形態(tài)不一的缺陷，并可以逐漸放氣，有利于了解占位物質(zhì)逐漸清除后的效應(yīng)，但外來(lái)異物不能模擬出血后腦組織病理?yè)p害及細(xì)胞毒性。目前已較少應(yīng)用。

2.2 非開顱出血性腦卒中模型建立 張昊[28]根據(jù)血管內(nèi)穿刺法制備大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血模型的方法[29]提出穿刺頸動(dòng)脈制備腦出血模型的理論，該方法通過(guò)頸外動(dòng)脈刺入導(dǎo)絲，應(yīng)用頭皮導(dǎo)聯(lián)腦電圖及局部腦血流量監(jiān)測(cè)進(jìn)行穿刺定位，因大鼠蛛網(wǎng)膜下腔出血模型制備目前已成熟，運(yùn)用該方法制備腦出血模型理論上有一定可行性，但該方法尚未應(yīng)用實(shí)踐于實(shí)驗(yàn)中。張昊[28]認(rèn)為選擇動(dòng)脈穿刺符合腦出血模型動(dòng)脈出血的要求，避免穿刺過(guò)深損傷腦組織，省去各種方式的采血過(guò)程，減少了對(duì)大鼠的損害。但本人認(rèn)為，該方法應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)有一定困難，因行顱外部監(jiān)測(cè)進(jìn)行定位準(zhǔn)確性差，且出血量無(wú)法控制，有待進(jìn)一步研究。

3 自發(fā)腦卒中動(dòng)物模型

改變大鼠基因獲得的易卒中型自發(fā)性高血壓大鼠(stroke-prone spontaneously hypertensive rats，SHRSP)和易卒中腎血管性高血壓大鼠(stroke-prone renovascular hypertensive rats， RHRSP)[30]隨著生長(zhǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)，可產(chǎn)生自發(fā)卒中大鼠模型。但因SHRSP大鼠的遺傳局限性、易變種、斷種和飼養(yǎng)困難的特點(diǎn)在實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用受到限制，而RHRSP大鼠無(wú)遺傳局限性、無(wú)需特殊喂養(yǎng)、動(dòng)物廉價(jià)易得、造模技術(shù)簡(jiǎn)單[31]，而被廣泛應(yīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中。RHRSP大鼠自發(fā)卒中率可達(dá)56.4%，其中腦出血19.4%，腦梗塞41.9%，蛛網(wǎng)膜下腔出血3.2%，混合性中風(fēng)35.5%[30]。為進(jìn)一步增加RHRSP大鼠的自發(fā)卒中率，施曉耕等[32]將RHRSP給予大鼠寒冷刺激誘發(fā)大鼠發(fā)生腦卒中，該方法誘發(fā)的腦卒中類型以腦出血為主，發(fā)病過(guò)程更符合人類高血壓動(dòng)脈硬化基礎(chǔ)上腦卒中發(fā)病的自然狀況，但該模型有卒中類型不能確定、造模成功率低、造模周期較長(zhǎng)等缺點(diǎn)。為改進(jìn)上述不足，有學(xué)者在制備RHRSP大鼠后[30]，聯(lián)合上述各種制備缺血性或出血性腦卒中的方法，制備RHRSP缺血性或出血性卒中動(dòng)物模型，以更好地模擬人類高血壓動(dòng)脈硬化腦卒中模型。

4 小結(jié)

上述各種嚙齒類腦卒中動(dòng)物模型為腦卒中的病理生理機(jī)制的研究提供了一種途徑，通過(guò)對(duì)腦卒中病理生理及損傷機(jī)制的研究，可針對(duì)性研發(fā)相應(yīng)的預(yù)防腦卒中發(fā)生及腦卒中后神經(jīng)保護(hù)治療的方法。但嚙齒類動(dòng)物與人類存在種族差異性，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物多為健康青壯年動(dòng)物，而腦卒中患者多為中老年人，且腦卒中患者常合并較多疾病如高血壓、糖尿病、高血脂、心臟病等，以及擁有不良生活習(xí)慣和口服多種藥物史，在實(shí)驗(yàn)中應(yīng)綜合考慮上述差異性，使通過(guò)動(dòng)物模型獲得的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果同樣適用于人類腦卒中患者。有望能在以后的腦卒中動(dòng)物模型中建立不同性別、年齡、合并多種共病的標(biāo)準(zhǔn)化腦卒中物模型，統(tǒng)一動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的處理因素和影響因素，以減少對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，并通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的不斷改進(jìn)和創(chuàng)新，更好地模擬人類腦卒中的發(fā)病過(guò)程，以充分研究和認(rèn)識(shí)腦卒中的病理生理機(jī)制，從而服務(wù)于臨床疾病的治療。

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