許莉 王安海 張曉毅

富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(leucine-richglimainactivated-1，LGI-1)抗體相關(guān)自身免疫性腦炎是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種免疫相關(guān)性腦炎。Honnor等[1]從抗電壓門控K+通道自身抗體的患者中發(fā)現(xiàn)，其并不是一種通道病而是一種突觸疾病，LGI-1才是其具體作用靶點，通過作用其靶點出現(xiàn)多種臨床表現(xiàn)。本文報道兩例LGI-1抗體相關(guān)自身免疫性腦炎，并結(jié)合文獻分析該病的臨床特征及治療反應(yīng)，以加強對該病的認識和處理。

1 臨床資料

1.1 病例1 男性，60歲，因“發(fā)作性幻嗅2個月，突發(fā)性意識不清、記憶力下降5 d”入院。緣于2個月前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)作性幻嗅，未在意。5 d前無明顯誘因出現(xiàn)意識不清，四肢強直，持續(xù)近10 min，癥狀自行緩解。期間反復(fù)發(fā)作幻嗅，夜間睡眠差，睡眠中出現(xiàn)手足不自主動作，投擲、努嘴等動作，記憶力下降，時有幻聽。既往一氧化碳中毒病史30年，未行高壓氧治療。入院神經(jīng)科檢查：神清，語暢，躁動，反應(yīng)遲鈍，記憶力差(以近記憶力下降為主)，定向力、計算力正常，余均陰性；內(nèi)科檢查無異常。入院后行簡易智能精神狀態(tài)量表(MMSE)評分20分，主要以記憶力為主。入院查頭顱磁共振增強＋DWI檢查回示：右側(cè)海馬可見斑片狀長T1長T2信號，增強無明顯強化。腰穿壓力140 cmH2O(1 cmH2O＝0.098 kPa)；腦脊液細胞學(xué)檢查提示：白細胞4×106/L；腦脊液生化：氯120 mmol/L，葡萄糖3.64 mmol/L，腦脊液蛋白0.31 g/L。腦脊液送檢：腦脊液抗NMDA抗體陰性，血液抗NMDA抗體陰性，腦脊液抗LGI-1抗體陽性，血抗LGI-1抗體陽性。腦脊液寡克隆區(qū)帶陰性。腦脊液抗-Hu(±)，抗Ri(＋)，抗CV2(＋)，抗-Amphiphsin(±)。腫瘤標(biāo)志物篩查、自身抗體篩查、病毒抗體篩查均為陰性，行全身PET檢查排除腫瘤。長程視頻腦電圖檢查未見異常癇樣發(fā)作，增加蝶骨電極提示左側(cè)顳部單個尖波發(fā)放。結(jié)合患者的臨床癥狀及輔助檢查結(jié)果考慮為LGI-1抗體陽性邊緣葉性腦炎。給予甲基強的松龍1.0 g/d，3 d減量至0.5 g/d，逐漸減量至口服強的松，人免疫球蛋白32.5 g/d，連用5 d。療程結(jié)束后精神癥狀好轉(zhuǎn)，但睡眠仍不佳。出院強的松逐步減量。出院2個月后隨診患者未再出現(xiàn)幻嗅，記憶力有所恢復(fù)，睡眠差，急躁，給予加服富馬酸喹硫平，逐步減量。復(fù)查頭顱影像未見異常。半年后患者再次就診，自訴幻嗅次數(shù)增加，復(fù)查腦脊液LGI-1(±)，考慮復(fù)查，激素恢復(fù)至60 mg/d，加用免疫抑制劑(嗎替麥考酚酯片)。隨診至今3年半，已停用激素，左乙拉西坦，現(xiàn)繼續(xù)口服嗎替麥考酚酯片，未出現(xiàn)精神行為異常，癲癇發(fā)作，記憶力減退好轉(zhuǎn)，但發(fā)病時記憶力缺失仍存在。

1.2 病例2 男性，45歲，因“記憶力減退、精神異常、胡言亂語進行性加重6個月”為主訴入院。患者既往腦外傷，肋骨骨折，肝、肺挫傷病史2年。6個月前無明顯誘因出現(xiàn)記憶力差，間斷煩躁，夜間胡言亂語，不認識家人，記憶力以近期為主，伴右側(cè)肢體抖動，行頭顱MRI未見異常，考慮心理因素未治療。2個月前睡眠時家人發(fā)現(xiàn)口吐白沫，雙眼向上凝視，雙下肢伸直，持續(xù)約20 min癥狀自行緩解，四肢抽搐癥狀仍間斷出現(xiàn)，伴全身大汗，脾氣暴躁，夜間不停說話。入院神經(jīng)科查體譫妄狀態(tài)，查體不配合。入院查頭顱磁共振增強+DWI檢查提示：雙側(cè)海馬可見斑片狀長T1長T2信號，增強無明顯強化。腰穿壓力150 cmH2O；腦脊液細胞學(xué)檢查提示：細胞數(shù)0；腦脊液生化：氯122 mmol/L，葡萄糖4.01 mmol/L，腦脊液蛋白0.45 g/L。腦脊液送檢：腦脊液抗LGI-1抗體陽性，血抗LGI-1抗體陽性。腦脊液寡克隆區(qū)帶陰性。腦脊液抗-Hu(-)，抗Ri(-)，抗CV2(-)，抗-Amphiphsin(-)。腫瘤標(biāo)志物篩查、自身抗體篩查、病毒抗體篩查均為陰性。結(jié)合患者的臨床癥狀及輔助檢查結(jié)果考慮為LGI-1抗體陽性邊緣葉性腦炎。給予甲基強的松龍1.0 g/d，3 d減量至0.5 g/d，逐漸減量至口服強的松。療程結(jié)束后精神癥狀好轉(zhuǎn)，但仍有間斷大汗、心慌、手足不自主動作。出院強的松逐步減量。出院隨診，半年后復(fù)查頭顱影像未見異常。隨診至今3年未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

2 討論

2.1 臨床表現(xiàn) 對于LGI-1抗體相關(guān)性腦炎臨床特點主要為：癲癇發(fā)作(面-肩肌張力障礙)、精神行為異常、認知障礙、睡眠障礙、頑固性低鈉血癥。由Irani SR提出的一種癲癇樣發(fā)作，是LGI-1抗體腦炎有別于其他自身免疫性腦炎的特征性表現(xiàn)，常早于其他臨床癥狀出現(xiàn)[2]。然而，本例患者的癲癇臨床表現(xiàn)主要是幻嗅(強烈刺激性氣味)、面部發(fā)紅、全面強直-陣攣發(fā)作。有研究表明LGI-1抗體腦炎患者還可出現(xiàn)其他類型的癲癇發(fā)作，例如復(fù)雜部分性發(fā)作、猝倒發(fā)作、伴有立毛肌收縮的單純部分發(fā)作[2]、反復(fù)胸部不適感的部分性發(fā)作、非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)[3]等。對于既往無癲癇病史患者，突然出現(xiàn)癇樣發(fā)作，需積極查找病因。而且此類疾病的癲癇發(fā)作腦電圖檢查通常未出現(xiàn)異常，只有行蝶骨電極等特殊腦電檢查時才有可能捕捉異常放電，可能與病灶在顳葉內(nèi)側(cè)位置較深有關(guān)。

LGI-1抗體相關(guān)性腦炎患者臨床又一大特點認知障礙，定向力障礙、記憶力下降以及性格改變等[4]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)急性期多數(shù)患者言語及空間記憶都存在嚴重損害[5]。本組患者均出現(xiàn)此類癥狀，經(jīng)過治療后對于發(fā)病期間所有記憶仍存在缺失，對于發(fā)病前及治療后記憶均有不同程度恢復(fù)。認知能力的下降及恢復(fù)不同于其他癡呆患者，其機制并不了解，推測可能與病灶的恢復(fù)有關(guān)。Irani等[6]研究提示未經(jīng)免疫治療的LGI-1蛋白抗體陽性邊緣系統(tǒng)腦炎患者受累部位多位于顳葉內(nèi)側(cè)、海馬區(qū)域，隨著病程發(fā)展可出現(xiàn)海馬區(qū)不同程度萎縮及相應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)體征，根據(jù)影像波譜分析可出現(xiàn)NAA降低、CHo增高，約89%的患者在病程8個月時存在記憶障礙。本組兩例患者出院隨診后復(fù)查影像均恢復(fù)，未再出現(xiàn)海馬區(qū)軟化或者萎縮，對于其認知能力恢復(fù)情況仍需要長期隨訪。

睡眠障礙在此類患者中均存在，其主要包括嗜睡，失眠[7]，睡眠覺醒周期紊亂等[8]。本組兩例患者均表現(xiàn)失眠，屋內(nèi)來回走動，易醒，有時甚至于徹夜不能入睡，焦躁、大汗。根據(jù)多項研究表明[9]，與睡眠有關(guān)的解剖結(jié)構(gòu)很廣泛，包括額葉底部、腦部皮質(zhì)、視交叉上核和中腦被蓋區(qū)的巨細胞區(qū)、藍斑、縫際核、延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)等。其中視交叉上核及其相關(guān)聯(lián)的視網(wǎng)膜-下丘腦束在覺醒睡眠的周期中，有自身節(jié)律性活動的功能，γ-氨基丁酸、5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素和乙酰膽堿等參與睡眠和覺醒的調(diào)節(jié)過程。對于LGI-1抗體相關(guān)性腦炎是否也存在一些遞質(zhì)上的變化，目前因為發(fā)病人數(shù)較少，缺乏高質(zhì)量大樣本多中心的長期隨訪研究，對其發(fā)病機制尚不清楚，需進一步研究。

2.2 輔助檢查 本組兩例患者發(fā)病初始與影像出現(xiàn)異常間隔時間較長，1例初始癥狀發(fā)作性幻嗅2個月，全面強直-陣攣發(fā)作，睡眠障礙，行頭顱磁共振未見異常，10 d后復(fù)查影像提示右側(cè)海馬區(qū)長T1長T2。另1例患者初始癥狀：記憶力減退，精神行為異常半年，頭顱影像仍未見異常，2個月前出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作后再次行頭顱影像顯示雙側(cè)海馬區(qū)異常信號。自身免疫性腦炎患者癥狀輕重與頭顱影像有無之間關(guān)系，目前仍有不同程度的爭論。早期的核磁檢查結(jié)果并未見相關(guān)改變，后期才出現(xiàn)邊緣系統(tǒng)的影像學(xué)上改變，尤其是FLAIR序列上特別明顯，考慮可能因該技術(shù)可抑制自由水(如腦脊液)的信號，而腦組織信號不受影響，使得邊緣系統(tǒng)的病灶得以顯現(xiàn)。對于高度懷疑自身免疫性腦炎患者定期復(fù)查影像或者進行特殊序列影像是非常必要的。

抗LGI-1抗體陽性相關(guān)性腦炎幾乎不出現(xiàn)伴發(fā)腫瘤，本組患者中1例出現(xiàn)腦脊液抗-Hu(-)，抗Ri(-)，抗CV2(-)，抗-Amphiphsin(-)。行PET及腫瘤相關(guān)性排查未見異常，目前隨訪近4年未出現(xiàn)腫瘤情況，繼續(xù)隨訪。

3 轉(zhuǎn)歸

對于LGI-1抗體相關(guān)性腦炎患者，給予免疫治療后預(yù)后較好，本組兩例患者，其中1例發(fā)病半年以后，出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)查血腦脊液抗LGI-1抗體(±)，影像學(xué)無改變，考慮可能與激素減量過快有關(guān)，加用免疫抑制劑后癥狀再次控制，研究顯示[10]自身免疫性腦炎臨床指南要求患者需全程足量口服激素6個月，但仍有患者在此過程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)，如何去評估免疫治療的療程，對于免疫性指標(biāo)的監(jiān)測，如何去調(diào)整免疫抑制劑及激素，個體化治療方案有待探索，抗LGI-1抗體滴度可以作為治療及轉(zhuǎn)歸重要的一項監(jiān)測指標(biāo)。

綜上所述，抗LGI-1抗體陽性相關(guān)性腦炎是邊緣性腦炎的一種，目前發(fā)病率相對較低，其變化多樣的臨床表現(xiàn)，易被誤診。