何續(xù)遜 李云紅 楊榮 董正宇 焦愛民 嚴(yán)文躍

中晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)常規(guī)化療的療效已達(dá)瓶頸，且復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移難以避免，故化療增效和維持治療措施的探討已成為臨床高度關(guān)注的問題之一。近年來所提倡的抗血管生成藥貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮抑素與化療聯(lián)合應(yīng)用主要以增敏為主[1-2]，和貝伐珠單抗、西妥昔單抗、培美曲塞(非鱗癌者)、吉西他濱、多西他賽、厄洛替尼等維持治療可以延長無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)[1-4]，但由于價格昂貴和/或副作用，使大多數(shù)患者尤其是老年患者難以承受。為了探索較為實(shí)用的化療增效和維持治療措施，我們以口服具有腫瘤新生血管抑制作用的中成藥參一膠囊(Rg3)和以環(huán)氧合酶-2(COX-2)為特異靶點(diǎn)的抑制劑塞來昔布與化療同步以增效，并長期服用參一膠囊維持治療，用于18例晚期NSCLC患者取得了較好的臨床緩解率(objective response rate, ORR)和PFS之效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

材料與方法

一、臨床資料

2005年5月至2011年11月鹽城市腫瘤醫(yī)院住院肺癌中，自愿接受參一膠囊+塞來昔布與化療同步增效，并繼以參一膠囊維持治療的晚期NSCLC患者18例。男性13例，女性5例。年齡45～85周歲，中位年齡62歲。病理類型：腺癌11例，鱗癌7例。分期：Ⅲa期、Ⅲb期各4例，Ⅳ期10例?；熜再|(zhì)：Ⅲa期術(shù)后輔助化療4例，Ⅲb期和Ⅳ期姑息性化療14例。本項(xiàng)目獲院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，并與患者簽署知情同意書。

二、治療方法

1. 一線化療： GP方案7例；TP方案和DP方案共7例；PP方案(培美曲塞+順鉑)3例；單純中藥(參一膠囊+參蓮膠囊)1例(為85歲，左肺鱗癌IIIb期伴高血壓病、冠心病、糖尿病、老年慢性支氣管炎、肺氣腫者)。術(shù)后輔助化療為4周期，姑息性化療均為6周期。所有化療藥物均為經(jīng)鎖骨下中心靜脈置管途徑給藥。

2. 化療增效措施： 化療前2～3 d起至化療結(jié)束同時服用：參一膠囊20 mg，2次/d，塞來昔布200 mg(>60歲者)或400 mg，2次/d(<60歲者)。有1例85歲高年伴高血壓、冠心病者為服拜阿司匹林100 mg，1次/d。

3. 維持治療措施： 化療結(jié)束后繼以參一膠囊20 mg，2次/d，長期服用至PD或5年(未PD者)。

4. 療效評價及隨訪： 按RECIST標(biāo)準(zhǔn)，化療中每兩周期評價一次，維持治療期間，若有異常癥狀或體征及時復(fù)查評價，若無異常定期復(fù)查，2年內(nèi)：每3～4個月復(fù)查評價一次；3～5年內(nèi)：每6個月復(fù)查評價一次；5年后：每年復(fù)查評價一次。隨訪至2017年5月底。

5. 觀察指標(biāo)： ①一線增效化療的ORR：CR、PR、SD、PD；②維持治療效果：PFS及OS。

結(jié) 果

一、近期臨床療效

術(shù)后輔助化療者4例：無可測量指標(biāo)評價，均無PD跡象。姑息性一線化療13例及參一膠囊+參蓮膠囊并拜阿司匹林姑息治療1例：SD 5例(35.71%，5/14)，PR 4例(28.57%，4/14)，CR 5例(35.71%，5/14)，ORR 9例(64.29%，9/14)。

二、維持治療效果

1. PFS： 5～140個月，中位PFS 18.5個月。其中有PFS 77個月、140個月兩位存活者仍為無病生存(DFS)，故中位PFS必將超過18.5個月。

2. OS： 14～140個月，中位OS 53個月。本組中有三個因素影響中位OS: ①18例中有11例(61.11%)PD后接受過二線及以上治療，起到了延長OS作用；②有2例分別死于心臟疾病和外院消融療法并發(fā)大出血，則意外的縮短了OS；③現(xiàn)共有3例仍存活，將會進(jìn)一步延長OS。

三、藥物副作用

維持治療中發(fā)生副作用1例(5.56%，1/18)。表現(xiàn)為咽喉干燥，并牙痛、口唇潰瘍。經(jīng)暫停參一膠囊并加服六味地黃丸及對癥處理而愈。無藥物治療相關(guān)性死亡。

討 論

本組晚期NSCLC在標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案基礎(chǔ)上同步加服參一膠囊和塞來昔布以增效，并繼以長期口服參一膠囊維持治療，所取得ORR 64.29%的近期療效，和中位PFS 18.5個月及中位OS 53個月的遠(yuǎn)期療效，均已大大突破了目前單純標(biāo)準(zhǔn)化療的療效瓶頸，提示與加服該兩藥的增效和維持治療作用有相當(dāng)重要的關(guān)系。

參一膠囊為我國研究開發(fā)的中藥一類抗癌新藥，大量基礎(chǔ)和臨床研究證明具有如下八個方面的抗腫瘤作用：①誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；②抑制腫瘤細(xì)胞增殖；③抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移；④抑制腫瘤血管生成；⑤逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥作用；⑥影響腫瘤信號傳導(dǎo)相關(guān)基因的表達(dá)；⑦增強(qiáng)患者免疫力；⑧與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的增效減毒作用，及增加放療敏感性[5-8]。該藥最早由孫燕院士牽頭應(yīng)用于晚期NSCLC的多中心雙盲隨機(jī)臨床研究[9]，證實(shí)參一膠囊聯(lián)合化療能顯著提高化療療效，明顯延長患者生存期5.6個月，且臨床癥狀明顯改善，生活質(zhì)量明顯提高。鑒于上述八大抗腫瘤作用及其多中心雙盲隨機(jī)臨床研究的良好結(jié)果，隨后大量臨床應(yīng)用廣泛展開，文獻(xiàn)報(bào)道甚多。朱際平等[10]曾納入了多項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示參一膠囊聯(lián)合化療治療NSCLC與單純化療相比，化療緩解率顯著提高，可顯著改善患者KPS評分，延長患者中位生存期。陸明偉等[11]研究發(fā)現(xiàn)，參一膠囊對不同組織學(xué)類型NSCLC之間的療效無顯著性差異，適用于所有NSCLC患者。參一膠囊作為口服抗腫瘤血管生成藥物已寫入了非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南(中國版)2011年第一版[1]。顯然，參一膠囊的化療增效作用具有充分的理論和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

塞來昔布的增效作用：塞來昔布為選擇性COX-2抑制劑，原本為一階梯止痛劑，但多年來國內(nèi)外大量基礎(chǔ)及臨床研究發(fā)現(xiàn)具有多種抗腫瘤作用。郝興等[12]綜合國內(nèi)外大量研究，歸納出塞來昔布具有如下五個方面的抗腫瘤作用：抑制腫瘤細(xì)胞增殖，與誘導(dǎo)凋亡；抑制端粒酶活性；抑制腫瘤血管形成；降低腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移能力；增強(qiáng)放療與化療敏感性。國內(nèi)外對于塞來昔布放化療增效作用的研究報(bào)道較參一膠囊更多，任春利等[13]納入8項(xiàng)隨機(jī)對照研究薈萃分析，鄧漢宇等[14]納入12項(xiàng)隨機(jī)對照研究進(jìn)行Meta分析，其結(jié)果均證實(shí)塞來昔布聯(lián)合化療較單純化療可顯著提高NSCLC患者治療的有效率(P=0.001)。結(jié)合文獻(xiàn)分析本組中14例患者姑息性一線化療6周期后取得顯著的近期有效率與中西藥優(yōu)化組合同時加服參一膠囊和塞來昔布更強(qiáng)的聯(lián)合增效作用有重要的關(guān)系，而中位PFS(18.5個月)的延長與塞來昔布的應(yīng)用并無直接關(guān)系。

鑒于參一膠囊具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移、抑制腫瘤血管生成、影響腫瘤信號傳導(dǎo)相關(guān)基因的表達(dá)及增強(qiáng)免疫等作用，用于一線化療后取得SD和PR仍有殘存病灶的患者，長期維持治療對持續(xù)抑制腫瘤，延緩或推遲復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移均有較好的作用；對于取得CR和Ⅲa期術(shù)后輔助化療的患者，可起到保持或鞏固現(xiàn)有療效，改善生活質(zhì)量的效果。夏紅霞等[15]和方珊珊等[16]分別納入12項(xiàng)和14項(xiàng)研究薈萃分析，結(jié)果顯示參一膠囊不僅可顯著提高近期有效率，而且還可提高1年和2年生存率。近年已有不少參一膠囊維持治療晚期NSCLC的臨床研究報(bào)道，顯示其可改善晚期NSCLC患者PFS及OS[17-18]，并可改善生活質(zhì)量，提高免疫功能，有利于更多患者接受二線治療[19-23]，且耐受性及安全性良好[17-23]。本組取得中位PFS 18.5個月及中位OS 53個月的結(jié)果，且在3例仍存活者中有2例仍為DFS，其最終中位PFS及OS均將更長；18例中有11例(61.11%)獲得并可耐受二線及以上治療；僅1例有輕度藥物副作用。與上述多項(xiàng)報(bào)道結(jié)果相似。

本文結(jié)果： ①顯示單純參一膠囊即有化療增效作用[1, 9-11]，同樣單純?nèi)麃砦舨家灿谢熢鲂ё饔肹12-14]，但如中西藥優(yōu)化組合將二者同時用于化療其增效作用會更強(qiáng)。病例數(shù)較少和缺乏對照組為最大不足，有待今后進(jìn)一步完善。