高靚 李小兵

慢性移植物抗宿主病(chronic graft versus host disease，c-GVHD)是異基因造血干細胞移植術(shù)(Allo-HSCT)后最常見的一種后期并發(fā)癥。早在20世紀80年代國外就開始有Allo-HSCT患者并發(fā)c-GVHD相關(guān)性多發(fā)性肌炎(polymyositis，PM)的報道[1]。近年來，隨著干細胞和器官移植的不斷發(fā)展，國內(nèi)也有關(guān)于造血干細胞或器官移植后c-GVHD合并PM的個案報道[2]，且隨著移植患者數(shù)量增加c-GVHD合并PM的病例也不斷增加，但例數(shù)仍較少，很多方面存在爭議。為進一步提高臨床醫(yī)生對該類疾病的認識，本文對文獻報道的44例c-GVHD相關(guān)性PM患者的臨床特點進行系統(tǒng)綜述。

1 對象和方法

1.1文獻檢索檢索PubMed、Medline數(shù)據(jù)庫，以“chronic graft versus host disease”和“polymyositis” 為關(guān)鍵詞，檢索時間設(shè)為1990-01—2017-08；檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，以“慢性移植物抗宿主病”“多發(fā)性肌炎”為關(guān)鍵詞，時間設(shè)為1990-01—2017-08，并進一步通過合格文獻的參考文獻查找符合入選標準的其他文獻。

1.2方法

1.2.1文獻篩選：(1)納入標準：研究類型為觀察性研究，文獻資料中有明確的樣本數(shù)、樣本基本信息、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及治療方案，具有明確的診斷標準和依據(jù)。(2)排除標準：重復(fù)發(fā)表的文獻，與研究主題無關(guān)的文獻，信息不完整、不清楚或有邏輯錯誤的文獻，綜述、評論或會議記錄。

1.2.2研究指標：包括性別、移植年齡、發(fā)病距離移植時間、其他器官損害情況、PM癥狀、肌酶值、肌電圖檢查結(jié)果、肌肉活檢病理結(jié)果、肌肉核磁共振檢查結(jié)果、HLA分型、治療以及反應(yīng)時間等。

1.3統(tǒng)計學處理采用SPSS 13.0統(tǒng)計分析軟件包，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示；計數(shù)資料采用百分率表示。

2 結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果共檢索符合納入標準的英文文獻19篇(其中3篇為多病例研究，其他均為個案報道)，中文文獻3篇(均為個案報道)，共44例患者納入本研究。

2.2一般資料44例患者中男28例，女16例，男∶女為1.75∶1；移植年齡4～67歲，平均(32.48±14.57)歲；其中急性淋巴細胞性白血病10例，急性髓性白血病13例，慢性粒細胞白血病9例，再生障礙性貧血7例，霍奇金病2例，淋巴瘤1例，骨髓增生異常綜合征1例，診斷不詳1例。供體中男13例，女31例，男∶女為0.42∶1，供體中3例為母親，4例非親屬，3例不詳，其他均為同胞兄弟姐妹。

2.3臨床表現(xiàn)發(fā)生c-GVHD相關(guān)性PM距離移植時間為4～68個月，中位數(shù)19個月，四分位數(shù)間距22個月。出現(xiàn)肌無力44例(100%)，肌痛29例(66.67%)，肌肉萎縮5例(11.36%)，呼吸肌無力3例(6.82%)，腱反射減弱2例(4.55%)。其他表現(xiàn)包括：皮膚30例(68.18%)、肝臟24例(54.54%)、口腔黏膜19例(43.18%)、肺部14例(31.82%)、食道11例(25.00%)、心臟7例(15.91%)、關(guān)節(jié)炎7例(15.91%)、眼部5例(11.36%)、腎臟1例(2.27%)。

2.4輔助檢查

2.4.1實驗室檢查：42例患者行肌酸激酶檢查，肌酸激酶49～28188 U/L，中位數(shù)1646 U/L，四分位數(shù)間距為2455.5 U/L。其中肌酶升高38例(90.48%)，正常4例(9.52%)。27例患者行乳酸脫氫酶(LDH)檢查，LDH為169～2051 U/L，中位數(shù)378 U/L，四分位數(shù)間距為529 U/L。其中LDH升高25例(92.59%)，正常2例(7.41%)。28例患者行抗核抗體檢查，其中陽性10例(35.71%)。

2.4.2肌電圖檢查：35例患者行肌電圖檢查，其中28例(82.86%)呈肌源性損害，1例起初正常，后來呈肌源性損害，3例(8.57%)呈神經(jīng)源性損害，1例呈肌源性損害合并神經(jīng)源性損害，2例正常。

2.4.3病理檢查：33例患者行肌肉活檢，其中32例(96.97%)異常，主要表現(xiàn)肌纖維變性、壞死、肌萎縮與再生、淋巴及單核細胞等炎癥細胞浸潤、血管炎等，1(3.03%)例未見異常。

2.4.4其他檢查：11例患者行肌肉MRI檢查，均呈肌炎樣改變，如表現(xiàn)為T1WI上形態(tài)和信號無明顯異?；蛞娦∑瑺钪械绕托盘?，同時皮下脂肪組織內(nèi)見低信號區(qū)，在T2WI和FLAIR序列上見斑片狀或條片狀異常高信號。3例患者行HLA分型，2例為HLA DR52型，1例非HLA DR52型。

2.5治療及預(yù)后42例患者給予糖皮質(zhì)激素治療，18例患者給予環(huán)孢素治療(其中2例為單用，其他均為與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用)，6例患者給予硫唑嘌呤治療，3例患者給予免疫球蛋白治療，2例患者給予甲氨蝶呤治療，2例患者給予他克莫司治療。多數(shù)患者治療效果可，治療反應(yīng)時間為1～7個月，中位數(shù)3個月，四分位數(shù)間距為4個月，6例患者死亡，其中3例死于嚴重感染，2例死于呼吸衰竭，1例死于惡性心律失常。

3 討論

PM在普通人群中的年發(fā)病率為0.55/10萬，在接受造血干細胞移植患者中的年發(fā)病率為23/10萬，而在c-GVHD患者中的年發(fā)病率為49/10萬。因此認為，c-GVHD相關(guān)性PM的發(fā)病可能與移植有關(guān)。另外，接受自體移植以及接受Allo-HSCT后未出現(xiàn)c-GVHD的患者均未發(fā)展為PM，表明c-GVHD與PM具有相關(guān)性[3]。

目前國內(nèi)外針對移植后PM的發(fā)病機制研究較少。在已報道的c-GVHD相關(guān)PM患者中，肌肉組織病理學及免疫細胞化學結(jié)果與特發(fā)性PM相近，多表現(xiàn)為肌纖維變性、壞死和間質(zhì)炎性細胞浸潤，其中以T淋巴細胞占大部分，同時存在CD4+和CD8+T淋巴細胞[3]。對患者T淋巴細胞群的分析結(jié)果顯示肌肉組織中有寡克隆T淋巴細胞增殖[4]，提示c-GVHD相關(guān)性PM的發(fā)生與T淋巴細胞介導的細胞免疫相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，在c-GVHD相關(guān)性PM患者中，供體中男∶女為0.42∶1，女性供體明顯高于男性，該病的發(fā)病與性別是否相關(guān)尚需進一步研究；c-GVHD相關(guān)性PM患者發(fā)病年齡4～69歲，各年齡段均可發(fā)生；c-GVHD相關(guān)性PM距離移植時間為4～68個月，患者主要的PM臨床癥狀依次為肌無力、肌痛、肌肉萎縮、腱反射減弱。散發(fā)性PM典型癥狀為對稱性近端肌無力和肌痛，有研究發(fā)現(xiàn)c-GVHD相關(guān)性PM肌痛出現(xiàn)的概率相對散發(fā)性PM低，部分病例并不出現(xiàn)肌痛癥狀[5]。此外，散發(fā)性PM腱反射一般不減弱，而本研究發(fā)現(xiàn)2例c-GVHD相關(guān)性PM患者出現(xiàn)腱反射減弱[6-7]。因此，c-GVHD相關(guān)性PM在臨床表現(xiàn)上與散發(fā)性PM類似，但亦存在不同之處，如較少出現(xiàn)肌痛癥狀，可能會出現(xiàn)腱反射減弱等。

c-GVHD最常累及的組織是皮膚(如脫發(fā)、皮膚毛細血管擴張、扁平苔蘚)、肝臟(如黃疸、膽汁淤積)和胃腸道(如吞咽困難、胃食管反流)[5]。c-GVHD相關(guān)性PM患者中累及的組織也有此特點，但本研究發(fā)現(xiàn)皮膚、肺部、心臟、關(guān)節(jié)受累的概率高于普通的c-GVHD，這可能與PM本身的癥狀特點相關(guān)。

c-GVHD相關(guān)性PM患者在病情活動時血清肌酸激酶與LDH多明顯增高，但也存在血清肌酸激酶正常的病例[5]。部分患者抗核抗體陽性。本研究中患者抗核抗體的陽性率類似于散發(fā)性PM患者，但本研究收集的病例中多數(shù)c-GVHD相關(guān)性PM患者抗JO-1抗體陰性[8-9]，而該抗體是診斷PM的標記性抗體，在散發(fā)性PM中的陽性率為25%?；颊呒‰妶D檢查多提示肌源性損害，如自發(fā)性纖顫電位、多相電位、運動單位電位時限縮短、平均波幅降低、大力收縮時呈病理干擾相等，少數(shù)病例呈神經(jīng)源性損害[6，9]?；颊呒∪饣顧z可發(fā)現(xiàn)肌纖維變性、壞死、肌萎縮與再生，肌纖維間質(zhì)炎性細胞浸潤(淋巴細胞、單核細胞為主)，血管炎等病理改變。然而，有一項研究發(fā)現(xiàn)患者受損肌肉組織并無單核、淋巴細胞浸潤[10]；另有一項研究發(fā)現(xiàn)患者受損肌肉組織無血管炎表現(xiàn)[8]。患者肌肉核磁共振檢查多提示肌炎樣改變，如表現(xiàn)為T1WI上形態(tài)和信號無明顯異常或見小片狀中等偏低信號，同時皮下脂肪組織內(nèi)見低信號區(qū)，在T2WI和FLAIR序列上見斑片狀或條片狀異常高信號[11]。有些研究認為HLADR52存在于75%的PM患者，目前也有研究發(fā)現(xiàn)其存在于c-GVHD相關(guān)PM患者中[6，8]，而有些研究則未發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象[12]。

c-GVHD相關(guān)性PM的標準治療方案是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素，其他方案還包括糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他免疫抑制劑如靜脈丙種球蛋白、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、他克莫司等。治療反應(yīng)時間為1～7個月，大多數(shù)患者對免疫抑制治療敏感，但當c-GVHD相關(guān)性PM累及呼吸肌、心肌等重要肌組織，或者合并嚴重感染等時，患者的預(yù)后往往不良[13]。

綜上所述，c-GVHD相關(guān)性PM綜合了c-GVHD與散發(fā)性PM的臨床表現(xiàn)，但又有其本身的臨床特點。如相對于散發(fā)性PM，其較少出現(xiàn)肌痛，可出現(xiàn)腱反射減弱，抗JO-1抗體陽性檢出率低，病理活檢可能并無炎性細胞浸或血管炎表現(xiàn)，HLADR52型出現(xiàn)率低等；而相對于c-GVHD，其皮膚、肺部、心臟、關(guān)節(jié)受累的概率更高。由于病例

數(shù)較少，臨床上對其認識還不夠深入，在疾病初期，容易忽略c-GVHD相關(guān)性PM的可能，錯過免疫抑制劑治療反應(yīng)最佳時間。如能早期診斷、早期干預(yù)治療，對于預(yù)防疾病本身進展所致的嚴重后果具有重要意義。

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