趙學(xué)良 賀娟 安文瑞 叢日博 徐丹丹

1病例報(bào)告患者男，61歲，漢族。主因“左側(cè)肢體震顫、姿勢(shì)平衡障礙12年，右側(cè)肢體震顫5年入院”。2005年年初無(wú)誘因出現(xiàn)左上肢不自主震顫，伴嗅覺(jué)減退、睡眠欠佳、健忘以及對(duì)周圍事物興趣減退，有厭世傾向等。2005年年末出現(xiàn)左下肢不自主震顫，同時(shí)感肌僵硬、姿勢(shì)平衡障礙，表現(xiàn)為起步及止步困難，左側(cè)擺臂運(yùn)動(dòng)減少。多次就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，考慮“抑郁癥”，給予氟哌噻噸美利曲新(商品名：黛力新)、勞拉西泮等對(duì)癥治療(劑量不詳)，自覺(jué)上述癥狀緩解不明顯。2009年就診于北京宣武醫(yī)院，診斷為“帕金森病(PD)”，給予口服美多芭治療，起始劑量為125 mg，3次/d，服藥之初震顫癥狀可基本控制，隨后反復(fù)出現(xiàn)劑末現(xiàn)象，震顫、肌強(qiáng)直癥狀控制不佳，逐漸自行增加美多芭劑量及每天服藥次數(shù)。2011-12將美多芭增至250 mg，5次/d，上述癥狀仍不能緩解。2012年出現(xiàn)輕微右側(cè)肢體不自主震顫及肌強(qiáng)直、姿勢(shì)平衡障礙。再次就診于北京宣武醫(yī)院，診斷為PD。給予右側(cè)腦深部電刺激術(shù)，并建議待右側(cè)肢體癥狀加重或藥物不能控制時(shí)再行左側(cè)腦深部電刺激術(shù)。術(shù)后左側(cè)肢體不自主震顫及運(yùn)動(dòng)遲緩癥狀明顯緩解，右側(cè)未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。出院后繼續(xù)口服美多芭125 mg和62.5 mg，3次/d，交替口服。后右側(cè)肢體癥狀控制不佳，自行將美多芭劑量調(diào)整為250 mg，3次/d。2015-05自覺(jué)右側(cè)肢體震顫較前明顯加重，劑末現(xiàn)象明顯，有時(shí)長(zhǎng)達(dá)1～2 h，遂就診于作者醫(yī)院門診，檢查銅藍(lán)蛋白0.17 g/L(正常值范圍0.25～0.6 g/L)，肝功、甲狀腺功能未見(jiàn)異常?？紤]“PD合并低銅藍(lán)蛋白血癥”，建議加用青霉胺125 mg，3次/d，美多芭劑量不變。自服用青霉胺以來(lái)，患者肢體震顫及肌強(qiáng)直、姿勢(shì)平衡障礙等癥狀較前明顯緩解，未再出現(xiàn)明顯的劑末現(xiàn)象。隨銅藍(lán)蛋白恢復(fù)至正常水平，運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)展速度明顯減緩。近2年定期門診復(fù)查銅藍(lán)蛋白、肝功能，并多次使用Hoehn-Yahr(H-Y)分期和統(tǒng)一PD評(píng)定量表第三部分(United Parkinson Disease Rating Scale，UPDRS-Ⅲ)評(píng)估其病情變化情況。自加服青霉胺至今，其運(yùn)動(dòng)癥狀未見(jiàn)明顯加重(UPDRS-Ⅲ開(kāi)期評(píng)分28～32分，H-Y分期2期)。2017-05復(fù)查銅藍(lán)蛋白為0.23 g/L。既往否認(rèn)高血壓、冠心病、糖尿病、肝炎及結(jié)核病史。復(fù)診當(dāng)天查體：患者步入病房，意識(shí)清楚，言語(yǔ)流利，查體合作，步態(tài)正常。雙眼角膜未見(jiàn)K-F環(huán)，嗅覺(jué)減退，面部表情減少。四肢肌力正常，右側(cè)肢體無(wú)明顯靜止性震顫，肌張力對(duì)稱無(wú)增高。雙下肢病理征(-)，余查體未見(jiàn)異常。肝臟超聲、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、甲狀腺功能、血常規(guī)以及尿常規(guī)均正常。

2討論本例患者以左側(cè)上肢靜止性震顫、嗅覺(jué)減退和抑郁狀態(tài)起病，后出現(xiàn)左下肢靜止性震顫和左側(cè)肢體肌僵硬、姿勢(shì)平衡障礙，病情緩慢進(jìn)展，最后波及右側(cè)肢體。上述病史符合典型PD病程。該患者同時(shí)伴有血漿銅藍(lán)蛋白水平降低，但并不伴有角膜K-F環(huán)，無(wú)肝、腎功能損害等，無(wú)遺傳家族史，不符合Wilson病(WD)診斷標(biāo)準(zhǔn)；同時(shí)無(wú)肝炎病史，也難以確診為PD合并肝炎后繼發(fā)的低銅藍(lán)蛋白血癥?；颊哳^顱MRI未見(jiàn)異常，并且美多芭治療有效，故可排除基底核鈣化、帕金森綜合征等其他變性病變。由于無(wú)起病初的血漿銅藍(lán)蛋白化驗(yàn)結(jié)果，尚不能肯定患者低銅藍(lán)蛋白血癥與PD發(fā)病時(shí)間的前后關(guān)系，無(wú)法判斷起病之初運(yùn)動(dòng)癥狀的快速進(jìn)展是否與血漿銅藍(lán)蛋白水平降低相關(guān)。但不難看出，本例患者經(jīng)青霉胺治療可顯著改善患者PD運(yùn)動(dòng)癥狀及其后期發(fā)生的劑末現(xiàn)象，明顯減少美多芭劑量并減緩運(yùn)動(dòng)癥狀的快速進(jìn)展。

近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，銅藍(lán)蛋白代謝異常同PD的發(fā)病和進(jìn)展緊密相關(guān)，合并低銅藍(lán)蛋白血癥的PD患者癥狀明顯加重，MRI的T2加權(quán)像可見(jiàn)黑質(zhì)區(qū)鐵沉積[1-2]。銅藍(lán)蛋白是一種α2糖蛋白，主要在肝臟中合成，在大腦的星形膠質(zhì)細(xì)胞中亦可合成[3]，具有銅轉(zhuǎn)運(yùn)、鐵氧化酶、抗氧化劑等作用[4]。銅藍(lán)蛋白可將二價(jià)鐵離子氧化成為三價(jià)鐵離子，而腦細(xì)胞內(nèi)鐵的運(yùn)輸主要是以三價(jià)鐵離子的形式被運(yùn)送出細(xì)胞。若銅藍(lán)蛋白水平和活性降低，腦內(nèi)二價(jià)鐵離子無(wú)法被氧化成為三價(jià)鐵離子，從而沉積在細(xì)胞內(nèi)，大量鐵沉積會(huì)產(chǎn)生過(guò)多的氧化自由基和繼發(fā)氧化損傷，造成神經(jīng)元死亡[5]。另外，有研究顯示青霉胺可通過(guò)改變左旋多巴的代謝動(dòng)力提高血漿左旋多巴的水平而改善PD患者癥狀[6]，并延緩其病情進(jìn)展，改善劑末現(xiàn)象、異動(dòng)癥等，并減少左旋多巴的劑量。但目前有關(guān)PD經(jīng)典藥物聯(lián)合青霉胺治療合并低銅藍(lán)蛋白血癥PD患者的確切療效尚需定論，仍需進(jìn)一步研究。

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[5]鄭志勇.帕金森病與銅藍(lán)蛋白基因的相關(guān)性研究[D].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院，2013.

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