胃泌素-17的臨床研究進(jìn)展

張 雪 惠燦燦 孫建然 鄧大同

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽合肥 230022

胃泌素-17主要是由胃竇G細(xì)胞分泌，其作用包括促進(jìn)消化道平滑肌的收縮，促進(jìn)壁細(xì)胞分泌胃酸，營養(yǎng)胃腸道黏膜和促進(jìn)胃黏膜上皮多種類型細(xì)胞（ECL細(xì)胞等）的增殖，胃泌素-17在篩查萎縮性胃炎和胃癌方面有重要地位。此外，胃泌素-17與糖尿病之間也有密切的相關(guān)性，糖尿病是一種常見的由遺傳和環(huán)境因素相互作用所致的代謝性疾病，由于胰島素分泌缺乏和（或）胰島素抵抗導(dǎo)致糖代謝紊亂，據(jù)報道胃泌素-17可改善糖尿病患者的血糖控制。2型糖尿病患者起病比較隱蔽，但在早期無癥狀階段仍有相關(guān)并發(fā)癥進(jìn)展的風(fēng)險，目前的醫(yī)療手段尚無根治糖尿病的可能，所以及時發(fā)現(xiàn)并采取有效控制措施是預(yù)防和治療糖尿病及其并發(fā)癥的最佳方法，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)胃泌素-17與糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展或預(yù)測密不可分。

1 胃泌素-17的合成、受體

胃泌素于1905年在胃竇黏膜提取物中被發(fā)現(xiàn)的一種刺激胃酸分泌的多肽類激素，主要是由胃竇和十二指腸G細(xì)胞分泌，正常生理狀態(tài)下以分泌胃泌素-17、胃泌素-34為主，其合成經(jīng)歷了前胃泌素原、胃泌素原、甘氨酸延伸型胃泌素17/34以及酰胺化胃泌素17/34的過程。 在核糖體中胃泌素mRNA翻譯成含101個氨基酸殘基的前胃泌素原，并在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中信號肽酶作用下去除N-末端信號肽后形成完整的胃泌素原被運(yùn)輸?shù)礁郀柣w，在高爾基內(nèi)酪胺酰蛋白磺基轉(zhuǎn)運(yùn)酶作用下鄰近活性位點的66 位酪氨酸殘基發(fā)生O-硫酸化等，而后由高爾基體囊泡運(yùn)輸?shù)?G 細(xì)胞基底部的未成熟分泌囊泡內(nèi)。在囊泡內(nèi)，在激素原轉(zhuǎn)化酶1和3（PC1/3）的切割、羧肽酶E（exoproteolytic carboxypeptidase E）修剪等作用下，去除C末端氨基酸殘基（C terminal flanking peptide，CFP），生成甘氨酸延伸型胃泌素-34，甘氨酸延伸型胃泌素-34可以切去C末端多肽成為甘氨酸延伸型胃泌素-17。最重要的步驟是在成熟分泌囊泡內(nèi)，在PH值約為5的環(huán)境以及銅、氧和抗壞血酸鹽作為輔助因子時，在羧肽酶E、肽基α-酰胺單氧化酶（peptidyl α-amidating mono-oxygenase，PAM）的作用下，C末端甘氨酸酰胺化生成酰胺化胃泌素-34，而后經(jīng)激素原轉(zhuǎn)化酶2剪切可形成酰胺化胃泌素 -17（amidated gastrin-17）[1]。 可見胃泌素肽的組織特異性分子模式是由于翻譯后加工的差異而不是可選的RNA剪接。酰胺化胃泌素稱為成熟或經(jīng)典胃泌素，占人體活性胃泌素的95%以上，其中 80% ～ 90% 是胃泌素 -17， 5% ～ 10% 是胃泌素-34， 其余是胃泌素-71，胃泌素-14和短胃泌素-6的混合物，胃泌素-17是胃竇中及進(jìn)餐后血液中胃泌素的主要形式，而胃泌素原和甘氨酸延伸型胃泌素稱為非經(jīng)典胃泌素[2]。

胃泌素C-末端序列為Tyr-X-Trp-Met-Asp-Phe-NH2，與膽囊收縮素C端序列Tyr- Met-XTrp-Met-Asp-Phe-NH2具有共同C末端五肽酰胺序列， 因此其受體與膽囊收縮素受體完全相同，CCKR主要有CCK-A和CCK-B兩種受體，成熟胃泌素-17的C末端五肽主要與CCK-B受體結(jié)合，調(diào)節(jié)胃酸分泌及腸嗜鉻樣細(xì)胞（ELC）的增殖[3]，故胃泌素受體也稱CCK-B受體（cholecystokinin receptor）。G-17主要與ECL細(xì)胞膜上的CCK-B受體結(jié)合后使其釋放組胺，組胺與鄰近壁細(xì)胞膜上的H2受體結(jié)合，間接刺激胃酸分泌； 其次G-17也少量與壁細(xì)胞膜上的CCK-B受體結(jié)合，引起胞內(nèi)Ca2+濃度的震蕩， 這種震蕩有微弱的直接促胃酸分泌作用[4-5]，而非經(jīng)典胃泌素尚無通過CCK-BR介導(dǎo)的促胃酸分泌作用，其與結(jié)直腸黏膜的增殖及結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[6]。 還有一部分CCK-B受體也在胰腺中表達(dá)，介導(dǎo)胎兒胰島細(xì)胞發(fā)育、胰島分化和胰腺內(nèi)分泌功能[7]。

2 胃泌素-17與糖尿病

2.1 胃泌素-17與胰島素釋放

研究發(fā)現(xiàn)，胃泌素在胎兒期胰腺的胰島和分散的內(nèi)分泌細(xì)胞中表達(dá)并在出生后第7天基本消失[8]，在成人期間只以功能性胰島細(xì)胞瘤的形式重新表達(dá)，其中主要以分泌胃泌素的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（胃泌素瘤）的病理形式出現(xiàn)。Tehila Dahan等[9]在小鼠中的遺傳譜系追蹤表明，在暴露于嚴(yán)重高血糖后，分化的β細(xì)胞的一個子集啟動胃泌素的表達(dá)，成人β細(xì)胞中的胃泌素表達(dá)不涉及內(nèi)分泌祖細(xì)胞調(diào)節(jié)劑neurogenin3，而是通過膜去極化，電壓依賴性鈣通道的鈣流入和鈣依賴磷酸酶信號傳導(dǎo)。體內(nèi)和體外實驗顯示，當(dāng)β細(xì)胞暴露于正常葡萄糖水平時，胃泌素表達(dá)迅速消除。為了明確胃泌素-17是否可以誘導(dǎo)胰腺中的β細(xì)胞釋放胰島素，Stock等[10]曾在清醒的狗中注入胃泌素-17研究其輸注對于血糖、血漿胰島素和胰高血糖素的影響，發(fā)現(xiàn)輸注胃泌素-17導(dǎo)致胰島素水平顯著升高及持續(xù)的低血糖期，而胰高血糖素濃度無變化，并且此效應(yīng)與胃泌素-17量呈正相關(guān)，胃泌素-17通過胰島素引起的降血糖作用表明胃泌素-17可能是一種腸降血糖素。孟召祥等[11]對STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠給予EGF/胃泌素聯(lián)合治療促進(jìn)了胰島功能的恢復(fù)（在抑制自身免疫性β細(xì)胞破壞的同時可誘導(dǎo)β細(xì)胞再生），并合成內(nèi)源性胰島素降低血糖。綜上所述，胃泌素-17不僅僅是一種標(biāo)記，更是一種影響胰島生物學(xué)的生物活性肽。

2.2 胃泌素-17與胰島β細(xì)胞增生

2型糖尿病的特征在于功能失調(diào)的β細(xì)胞，其不能補(bǔ)償胰島素抵抗導(dǎo)致的胰島素需求增加，盡管市場上出現(xiàn)了一些抗糖尿病藥物，但仍然有一個更有效的未被滿足的需求，即以β細(xì)胞增生和功能障礙的改善為目標(biāo)。Khan D等[12]使用嚙齒動物BRIN-BD11和人類1.1B4 β細(xì)胞觀察胃泌素-17對其影響，16小時后顯著增加β細(xì)胞增殖頻率并刺激胰島素分泌，并且在BRIN-BD11細(xì)胞中胃泌素-17逆轉(zhuǎn)了鏈脲霉素對β細(xì)胞的毒性作用，體內(nèi)實驗證實了在β細(xì)胞系和小鼠胰島中胃泌素-17的存在及它們受體的表達(dá)；遺傳譜系追蹤研究表明新的β細(xì)胞的主要生理來源與胰島增殖相關(guān)，而非干細(xì)胞形成，胃泌素-17對胰島素釋放的影響均不改變膜電位或Ca2+，提示β細(xì)胞中的CCK受體激活圍繞磷脂酶C，肌醇三磷酸或蛋白激酶C的上調(diào)以及刺激更遠(yuǎn)端的β細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑[13]。Téllez N等[14]分別對95%胰腺切除和假切除大鼠注射胃泌素-17和注射vehicle的研究發(fā)現(xiàn)，給予胃泌素-17后，95%胰腺切除大鼠增加了β細(xì)胞的質(zhì)量，減少了β細(xì)胞的凋亡，并改善了葡萄糖耐量，但胃泌素-17對胰腺假切除大鼠細(xì)胞再生和復(fù)制均無影響，這種差異表明胃泌素對正常成年大鼠胰腺無新生作用，但可能成為組織進(jìn)行重構(gòu)的重要因素。從而支持了胃泌素-17在治療糖尿病中的潛在作用。

Suarez-Pinzon等[15]研究發(fā)現(xiàn)單獨使用胃泌素-17對不同實驗條件下的β細(xì)胞質(zhì)量沒有影響，但表皮生長因子（EGF）和胃泌素-17的聯(lián)合誘導(dǎo)了嚙齒動物胰腺外分泌導(dǎo)管細(xì)胞的胰島β細(xì)胞新生。 EGF和胃泌素-17聯(lián)合處理自身免疫性糖尿病NOD小鼠的胰腺β細(xì)胞量增加了3倍，胰島素含量增加了8倍，高血糖的校正與胰腺β細(xì)胞量和胰島素含量的增加顯著相關(guān)，并且EGF和胃泌素-17的聯(lián)合療法誘導(dǎo)可抑制自身免疫的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，從而有助于增加的β細(xì)胞團(tuán)的長期存活[16]。Jolanta Skarbaliene等[17]大鼠胰島的體外研究發(fā)現(xiàn)單獨胃泌素-17對β細(xì)胞增殖沒有影響，但與exendin-4聯(lián)用時β細(xì)胞的增生比率（4.3%）高于exendin-4的單獨作用（3.3%），葡萄糖刺激的胰島素分泌在用exendin-4、胃泌素-17及兩者組合時的增加率分別為128%、39%、102%，但對細(xì)胞的凋亡抑制作用無統(tǒng)計學(xué)意義，這表明胃泌素-17可能參與增強(qiáng)GLP-1對胰島的營養(yǎng)作用，但在胰島細(xì)胞凋亡方面不增加GLP-1單一療法的效果，體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)兩者組合時對胰腺基因表達(dá)的影響高于單獨的exendin-4。這與之前的報道都表明GLP-1和胃泌素-17信號傳導(dǎo)的激活增強(qiáng)了非內(nèi)分泌細(xì)胞重新編程為胰島素表達(dá)細(xì)胞，提供治療糖尿病的潛在選擇[18]。

Barchetta I等[19]通過觀察了548例糖尿病患者，其中45%用PPI治療超過2年，發(fā)現(xiàn)用PPI治療與2型糖尿病患者更好的血糖控制相關(guān)，這種差異在基于胰島素治療的患者中更為明顯，慢性PPI治療可能通過增加胃泌素-17的循環(huán)水平從而改善β細(xì)胞功能、促進(jìn)胰島素分泌[20]、改善血糖控制[21]，由于胰島素治療的患者代表了β細(xì)胞胰島素分泌受損最嚴(yán)重的患者，因此推測胃泌素-17對β細(xì)胞的作用更有助于胰島損傷后重構(gòu)。

2.3 糖尿病患者胃泌素-17升高的原因

（1）高血糖能減少基礎(chǔ)胃酸分泌， 胃泌素-17是促進(jìn)壁細(xì)胞分泌胃酸的重要胃腸激素，當(dāng)胃酸分泌減少時，出現(xiàn)反饋性的升高；（2）迷走神經(jīng)具有直接抑制胃泌素分泌的作用，長期高血糖通過多元醇途徑使細(xì)胞內(nèi)山梨醇增加，肌醇減少，最終導(dǎo)致不可逆的軸突神經(jīng)膠質(zhì)病變及結(jié)旁脫髓鞘[22]，導(dǎo)致胃腸迷走神經(jīng)病變。迷走神經(jīng)對胃泌素-17分泌的抑制作用減弱，故胃泌素-17水平增高；（3）糖尿病微血管病變導(dǎo)致肝臟的肝細(xì)胞缺氧、腫脹、受損，腎臟的血流灌注及腎小球濾過率下降，導(dǎo)致胃泌素-17的肝內(nèi)滅活及腎臟排泄減少，所以存在肝或腎功能不全者胃泌素-17升高更為明顯；（4）生長抑素對胃泌素有強(qiáng)烈抑制作用，當(dāng)高血糖時其分泌減少，對胃泌素分泌的抑制作用降低，故胃泌素-17水平增高[23]。

2.4 胃泌素-17與糖尿病胃輕癱

糖尿病胃輕癱的概念在1958年由學(xué)者Kassander 正式提出，發(fā)病率高達(dá)50%～70%，是繼發(fā)于糖尿病基礎(chǔ)上，排除上消化道器質(zhì)性損害如幽門梗阻等前提下出現(xiàn)的胃動力低下、胃排空延緩、胃節(jié)律紊亂及胃電活動異常。是糖尿病的自主神經(jīng)病變累及胃腸道引起的常見消化道慢性并發(fā)癥，可以表現(xiàn)為納差、惡心、嘔吐、早飽、腹脹，甚至腹瀉、腹痛、便秘及吸收不良性營養(yǎng)不良等多種癥狀[24-25]。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能由糖尿病患者的高血糖、自主神經(jīng)病變、平滑肌及微血管病變、胃腸激素分泌紊亂、對Cajal間質(zhì)細(xì)胞（ICCs）的損傷等[26-30]所致，目前診斷胃輕癱的方法有胃排空閃爍掃描術(shù)、超聲檢查、胃電圖等，但糖尿病胃輕癱的篩查需要簡單的、非侵入性的、容易重復(fù)的方法。

Brog等[31]對19例糖尿病主訴有消化道癥狀的患者的研究發(fā)現(xiàn)，胃排空正常組和延遲組的胃泌素-17水平無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，而伴有自主神經(jīng)病變的患者的血漿胃泌素-17水平較無神經(jīng)病變的患者升高，胃泌素-17的峰值分別為[（22.0 （15.5～ 57.0） 和 13.5（11.2 ～ 15.0）pmol/L； P=0.046]。Migdalis L等[32]研究表明平衡膳食下伴AN（AN：自主神經(jīng)病變autonomic neuropathy）的糖尿病患者血漿胃泌素-17水平較不伴AN的糖尿病患者、對照者升高分別為 [（77.4±12.3）pg/mL，（37.6±5.6）pg/mL，（36.3±7.2）pg/mL]，且伴 AN 的糖尿病患者胃排空率顯著降低，但16例伴AN的糖尿病患者中僅3人有典型的胃輕癱癥狀，這與Kanatsuka.A等[33]的研究結(jié)果一致。褚璐等[34]對45例糖尿病伴消化道癥狀患者的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病胃排空異常者與胃排空正常者相比具有高水平的血清胃泌素-17[空腹（123.88±54.23） vs （88.25±39.10），餐后 （96.41±31.50） vs （83.52±23.63）與較高水平的 HBAIC（9.81±2.50）% vs（7.16±2.03）%，P＜0.05]，糖尿病胃排空異常者植物神經(jīng)功能異常的發(fā)生率為53.5%（15/28），而糖尿病胃排空正常者為29.4%（5/17）。

總之，我們發(fā)現(xiàn)糖尿病胃輕癱患者常伴有自主神經(jīng)病變、較高血糖水平和胃泌素-17濃度，但只有少數(shù)患者經(jīng)歷了典型的胃輕癱癥狀，生理量的胃泌素-17促進(jìn)胃排空，而高濃度胃泌素-17抑制胃消化間期移行復(fù)合運(yùn)動（MMC）Ⅲ相運(yùn)動，所以在患有AN的糖尿病患者中增加的胃泌素-17可能是該并發(fā)癥的早期指標(biāo)。Sasaki等[35]將T2DM患者的血漿胃泌素水平作為迷走神經(jīng)病變的標(biāo)志物。胃排空的具體測試應(yīng)該針對有癥狀提示胃輕癱的患者，對于沒有典型癥狀的自主神經(jīng)病變患者可測定胃泌素-17以篩查是否有胃輕癱。

2.5 胃泌素-17與糖尿病腎病

腎臟是人體胃腸肽類激素降解和去除的關(guān)鍵部位，糖尿病腎病患者常伴有腎功能衰竭，腎功能受損可導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂和胃腸肽類激素異常，Zhang JH 等[36]通過對42例糖尿病腎病（DN，diabetic nephropathy）患者和20例腎功能正常的糖尿?。―M，diabetes mellitus）患者的對照研究發(fā)現(xiàn)III-IV期DN患者的胃泌素-17水平高于I-II型DN患者，且均高于DM組。徐婷等[37]通過對98例DN患者和25例DM患者的胃泌素測定發(fā)現(xiàn)DN各期患者的胃泌素水平皆高于DM組，且胃泌素水平與24h尿微量白蛋白排泄量正相關(guān)（r=0.7477，P＜0.05）。賀海東等[38]也發(fā)現(xiàn)DN組較對照組顯著升高，胃排空時間顯著延長，胃泌素值隨DN分期的加重而升高。這些結(jié)果提示腎功能下降程度與胃泌素-17顯著相關(guān)，通過檢測DN患者胃腸激素變化可以預(yù)測腎功能損害程度，但目前有關(guān)胃泌素-17與糖尿病腎病的相關(guān)性研究報道較少，仍待進(jìn)一步研究。

3 胃泌素-17與胃腸疾病的相關(guān)性

胃泌素-17等指標(biāo)對胃黏膜病變起到“血清學(xué)活檢”的作用，研究表明胃泌素-17的血清濃度隨著萎縮性黏膜的位置而變化，Xiaoteng Wang[39]將G-17＞15pmol/L聯(lián)合’PG陽性’認(rèn)為是胃體萎縮，而G-17＜1pmol/L聯(lián)合’PG陰性’認(rèn)為是胃竇萎縮的標(biāo)志（PG 單/雙陽性：PGI水平≤70 ng/mL或（和）PGI/PGII≤7）。即萎縮性胃體炎中胃泌素-17增多，而萎縮性胃竇炎中胃泌素-17下降，在多灶性萎縮性胃炎中胃泌素-17的水平仍低于萎縮性胃體炎[40]。郭建超等[41]發(fā)現(xiàn)H.pylori陰性組中，與萎縮性胃炎組比較，胃潰瘍組和胃息肉組、胃癌組中血清胃泌素-17表達(dá)水平均顯著升高，H.pylori陽性組中不同疾病胃泌素-17差異無統(tǒng)計學(xué)意義并均高于相對應(yīng)的H.pylor陰性患者?？傊?，胃黏膜癌前疾病狀態(tài)不斷進(jìn)展，血清胃泌素-17水平逐步增高，其水平受到H.pylori感染影響。Nejadi-Kelarijani F 等[42]表明胃蛋白酶原聯(lián)合血清胃泌素-17用于早期胃癌篩查時敏感性及特異性均有提高，Sun L等[43]對華北地區(qū)4064名研究對象的檢測發(fā)現(xiàn)血清胃泌素-17對于健康胃黏膜和胃黏膜癌變的最佳臨界值分別為3.0pmol/L（靈敏度59.3%，特異性67.3%）和10.7 pmol/L（靈敏性37%，特異性83.7%），對胃癌的篩查準(zhǔn)確性較高（靈敏性50.0%，特異性83.0%），因此，胃泌素-17是反映萎縮性胃炎、篩查胃癌的潛在指標(biāo)[44]。

4 總結(jié)

至今胃泌素-17不僅與胃腸道疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，而且針對糖尿病方向該激素與胰島素的分泌、β細(xì)胞的再生和復(fù)制的研究日益得到人們的重視和發(fā)展，這將為糖尿病的治療提供一個新方向，同時利用該指標(biāo)與糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展及預(yù)測也受到越來越多的關(guān)注。但目前胃泌素-17的臨床應(yīng)用尚不成熟，今后仍需就胃泌素-17具體的作用機(jī)制及應(yīng)用進(jìn)行更加深入和系統(tǒng)的研究。