包 賑 崔 崗

1)蘇州大學附屬獨墅湖醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇 蘇州 215123 2)蘇州大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇 蘇州 215000

自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)是一種嚴重的腦血管疾病，是由于多種原因?qū)е碌难哼M入蛛網(wǎng)膜下腔所引起的一系列神經(jīng)系統(tǒng)綜合征。大量流行病學證據(jù)顯示，非創(chuàng)傷性的自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血占所有類型腦血管疾病的1%～7%，更重要的是，該病的致死率和致殘率非常高。最新的治療指南推薦，早期應(yīng)進行有效干預(yù)，以防止責任血管二次出血[1]。數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)是目前診斷SAH的金標準。大部分患者可以查明病因，證實動脈瘤或血管畸形的存在[2]，但仍有9%～20%的病人檢查結(jié)果為陰性。因此，有必要厘清思路，總結(jié)導致陰性結(jié)果的因素，并探索相關(guān)的解決方案。

1 造影檢查陰性的原因

1．1腦血管痙攣一般而言，顱內(nèi)動脈在腦卒中發(fā)生時病理生理學變化很特別，破裂動脈瘤相關(guān)的載瘤動脈更容易發(fā)生痙攣，管徑變得異常狹窄，使動脈瘤不易顯影[3]。管徑變細，血流量下降，血流對動脈瘤的沖擊作用減弱，動脈瘤內(nèi)血液處于停滯狀態(tài)，造影劑不能或不能充分進入動脈瘤內(nèi)，導致動脈瘤不顯影。尤其遠離Willis環(huán)的動脈瘤，載瘤血管直徑本身較細，在血管痙攣的基礎(chǔ)上，可使載瘤動脈顯影較差及動脈瘤不顯影，當血管痙攣好轉(zhuǎn)后，再次造影可能發(fā)現(xiàn)動脈瘤。有報道稱蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)生后的14 d，全腦血管造影顯示70%～90%的患者會發(fā)生腦血管痙攣。

目前，醫(yī)學界公認的腦血管痙攣機制：紅細胞崩解產(chǎn)物氧合血紅蛋白可以引起蛛網(wǎng)膜下腔中的血管內(nèi)皮損害，激發(fā)NO、蛋白激酶C等細胞因子參與的級聯(lián)反應(yīng)。有研究通過構(gòu)建腦血管痙攣動物模型及進一步研究發(fā)現(xiàn)，在腦出血初期，氧合血紅蛋白可導致血管平滑肌內(nèi)的鈣離子濃度增加，抑制血管內(nèi)皮細胞的正常能量代謝[4]。同時，氧合血紅蛋白氧化生成高鐵血紅蛋白時可釋放更多的氧自由基，導致脂質(zhì)過氧化反應(yīng)；自由基清除抗氧化酶反應(yīng)性及誘導性明顯降低，導致氧自由基和脂質(zhì)過氧化物不斷積累，進一步加重血管痙攣。

1．2難以發(fā)現(xiàn)的微型動脈瘤、隱匿性血管畸形目前，醫(yī)學界公認的顱內(nèi)微小動脈瘤分類標準為最長徑<3 mm，這類動脈瘤通常發(fā)現(xiàn)于那些沒有臨床癥狀的患者[5]。有報道稱2%的破裂動脈瘤長徑<3 mm，這類動脈瘤發(fā)病后導致的蛛網(wǎng)膜下腔出血和腦出血的致死率和致殘率都很高[6]。有研究證實，部分類型的微型動脈瘤在腦出血時會發(fā)生自動閉合[7]，從而使動脈瘤的實體更小，這種機體的自我保護機制使得造影檢查時更難于發(fā)現(xiàn)陽性病灶。就CTA檢查的敏感性來講，LUBICZ等[8]報道，CTA在檢測長徑<3 mm的動脈瘤時其敏感度為63.3%～81.8%，檢測長徑>3 mm的動脈瘤時，敏感度為96.4%～100%。MCKINNEY等[9]報道，CTA在檢測長徑<4 mm的動脈瘤時敏感度為92.3%，而對于4 mm以上的動脈瘤其敏感度達到100%，其認為64排CTA比4排和16排CTA準確度更高，所有64排CTA檢查表現(xiàn)為假陰性的動脈瘤長徑<4 mm。雖然動脈瘤的大小并不是假陰性的必然因素，這也是不能忽略的客觀因素之一。

有一類較特殊的蛛網(wǎng)膜下腔出血，造影檢查難于發(fā)現(xiàn)病因。中腦周圍非動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(perimesencephalic nonaneurysmal subarachnoid hemorrhage，PNSH)常與后循環(huán)動脈瘤所致的蛛網(wǎng)膜下腔出血在CT片上難于區(qū)分。流行病學資料提示，PNSH約占所有自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血的10%，占DSA檢查陰性的66.7%[10]。有學者提出了PNSH的影像學診斷標準：出血中心位于中腦前方，向下一直延伸至延髓前；出血可向前延伸至前縱裂后部，但量不多；出血可向外延伸至外側(cè)裂的內(nèi)側(cè)部分，但不到外側(cè)部分；可以有少量沉積性腦室內(nèi)出血；無腦實質(zhì)內(nèi)出血[11]。PNSH多見于年齡較小的男性，血壓大多正常，排除動脈瘤性的病因后，這類蛛網(wǎng)膜下腔出血的病灶在首次造影時非常難于發(fā)現(xiàn)。

隱匿性血管畸形一般指血管造影檢查難于發(fā)現(xiàn)的血管畸形。這類畸形血管出血后，在管腔內(nèi)常有少量血栓形成，供血動脈過細(<2 mm)，病灶內(nèi)血管床太大，血流緩慢，造影劑被稀釋，行DSA檢查時難以顯影，CT一般也無特異性表現(xiàn)。MRI 是目前首選的診斷隱匿性血管畸形最敏感和特異的方法[3]。

1．3動脈瘤外血腫壓迫及瘤內(nèi)血栓形成研究報道，在蛛網(wǎng)膜下腔出血的同時，病灶周圍血腫形成，周圍血腫包裹、壓迫責任動脈瘤或責任血管，可導致CTA和DSA均表現(xiàn)為陰性[12]。血腫壓迫是血管外因素使血管管腔變小，而更常見的是血管內(nèi)因素，即動脈瘤內(nèi)血栓的形成。

動脈瘤破裂后血栓形成是一個自然的病理生理過程，許多因素可導致血栓形成：動脈瘤囊腔容積與瘤頸的比值；血管內(nèi)膜損傷導致的血小板聚集；蛛網(wǎng)膜下腔出血時機體的凝血傾向。經(jīng)影像學復(fù)查時發(fā)現(xiàn)，所有的破裂動脈瘤病例中只有 1%～2%出現(xiàn)自發(fā)、完全的血栓形成，而巨大動脈瘤中血栓形成更常見。NAKAJIMA等[13]研究認為，在動脈瘤破裂后的2.5～8.5 h，即蛛網(wǎng)膜下腔出血的超早期，動脈瘤內(nèi)有血栓形成，瘤頸變細可導致破裂動脈瘤在影像學檢查中呈陰性。

1．4檢查方法的局限性目前，在SAH患者所做的檢查中，DSA是最常規(guī)的侵入性檢查方式。總體來說，雖然CTA已經(jīng)逐漸替代了DSA，但并不意味著CTA的假陰性少于DSA。一項912例SAH病例回顧性研究中，只有1例為首次CTA檢查陰性的病例在復(fù)查DSA時提示為動脈瘤陽性[14]。WESTERLAAN等[12]所做的224例SAH病例研究中僅有1例為CTA檢查陰性，復(fù)查DSA提示為小動脈瘤，該研究認為CTA在檢測小動脈瘤時的假陰性高于DSA。

1．5其他原因某些血液病或藥物影響，醫(yī)生的認知水平不高，醫(yī)生的造影技術(shù)不成熟，患者依從性差等。

2 解決方法

2．1復(fù)查DSA 自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血最常見的病因為腦動脈瘤破裂出血，但15%～20%的病例DSA結(jié)果為陰性，這部分患者仍有10%的再出血率[15]。而動脈瘤二次出血的病死率可高達70%[16]。所以，如條件允許有必要對首次DSA陰性的SAH患者復(fù)查DSA，明確是否存在顱內(nèi)動脈瘤并給予病因治療。

結(jié)合既往臨床治療經(jīng)驗和現(xiàn)有文獻記錄，有專家推薦以下情況同時存在可以不重復(fù)造影：臨床癥狀輕微，Hunt-Hess分級Ⅰ～Ⅱ級，治療后臨床癥狀逐漸好轉(zhuǎn)或消失；顱腦CT表現(xiàn)為單純SAH (即上述PNHS)；造影檢查Willis環(huán)發(fā)育較完整，無局部血管痙攣。而有以下任意一種情況時則推薦進行重復(fù)造影：臨床癥狀較重，出現(xiàn)動眼神經(jīng)麻痹等腦神經(jīng)麻痹體征，臨床癥狀治療過程中出現(xiàn)反復(fù)，CT復(fù)查出現(xiàn)再出血；SAH合并腦內(nèi)血腫等動脈瘤好發(fā)區(qū)域的出血，尤其伴前縱裂、外側(cè)裂、小腦幕出血者；造影檢查顯示有局部節(jié)段性血管痙攣。故對于首次DSA陰性的SAH患者，為避免漏診、防止動脈瘤再出血，也為了進一步明確病因，復(fù)查造影是十分必要的[17]。

相對于檢查方法的選擇，造影復(fù)查的時間點似乎爭議更大。有研究證實，在首次檢查后的1～6周后，再次造影檢查的敏感性會得到大幅度提高[18]。國內(nèi)有學者認為[11]，復(fù)查時間一般選擇在發(fā)病后的2周左右，因這時患者腦血管痙攣多已減輕或消失，動脈瘤內(nèi)臨時形成的小血栓亦已溶解，這時復(fù)查陽性率往往較高，過早則陽性率低，過晚則患者面臨的出血風險增加。FONTANELLA等[19]報道，再出血病例占5%，且都發(fā)生在初次檢查后的17 d內(nèi)。所以，應(yīng)在發(fā)病后10～14 d復(fù)查，此時腦血管痙攣高峰期已過，DSA陽性發(fā)現(xiàn)率較高[20]。而有一些學者建議，再次影像學檢查應(yīng)在初次檢查后的4～6周，認為這段時間患者病情通常會有所緩解，血管及動脈瘤囊腔內(nèi)的血栓大都已溶解，血管痙攣也有所緩解，出血灶周圍的血腫可完全或部分吸收，這些因素使動脈瘤更易顯影。還有部分學者推薦進行第3次影像學檢查[21]。

運用3D技術(shù)結(jié)合DSA成像，可以從更多維的視角觀察腦血管。相較于傳統(tǒng)2D平面顯像技術(shù)，3D-DSA 技術(shù)可在疾病急性期大幅度提高診斷準確性[22]。血管檢查應(yīng)全面，必須做選擇性的插管造影。必要時還需壓迫頸動脈，選擇不同的投照角度，有條件的應(yīng)配備高清晰度、高分辨率的DSA設(shè)備，采用可作 3D 旋轉(zhuǎn)并有后處理工作站的全數(shù)字化減影設(shè)備，臨床醫(yī)師或技師應(yīng)熟練掌握3D工作站的圖像處理軟件。

2．2磁共振與CTA DSA這種傳統(tǒng)的侵入性置管造影檢查技術(shù)雖仍被認為是動脈瘤檢查的金標準，但有證據(jù)表明，DSA這種侵入性置管造影術(shù)的風險很高，極易造成再發(fā)腦出血，而再發(fā)腦出血的患者預(yù)后非常差。動脈瘤再出血是該病致死、致殘的最常見原因之一。因此，行DSA檢查前，需要評估病人的受益和風險。近年來，非侵入性的CTA和MR檢查有了長足的發(fā)展和提高，并逐漸成為可選的檢查項目[23-24]。一項系統(tǒng)性回顧研究已證實，配合64排CT的CTA檢查動脈瘤的敏感性與特異性都非常高[12]。研究表明，應(yīng)用數(shù)字剪影技術(shù)可將骨質(zhì)的干擾降到最低，亦可很好地顯影貼近骨質(zhì)的動脈瘤[25-26]。因CTA檢查速度快且無特殊要求是公認首選，但同時可能會有中毒性腎損害和電磁輻射。

磁共振檢查無上述問題。現(xiàn)有研究已證實，配合3D和TOF成像技術(shù)，MR檢測動脈瘤的準確度可達96%～97%[27-28]。MR可以準確地呈現(xiàn)動脈瘤的形態(tài)特征，有利于神經(jīng)外科醫(yī)生選擇最佳的手術(shù)治療方案或血管內(nèi)治療方案。但目前尚無有效的流行病學證據(jù)顯示，在出血早期MR的磁場作用是否會影響出血灶導致二次出血。

2．3手術(shù)探查手術(shù)探查，特別是在大量蛛網(wǎng)膜下腔出血急重癥時是很有必要的，既能有效清除血腫，解除壓迫，降低顱壓，又能探查出血病灶，探明病因，及時解決責任異型血管或動脈瘤。手術(shù)探查是DSA 陰性 SAH 病因?qū)W診斷及治療的一種手段。有報道證實，早期手術(shù)清除血腫可使血管痙攣所致的神經(jīng)癥狀明顯減輕[29]。其中可能的機制是，清除了大部分血腫，即最大限度地減少了有害物質(zhì)，特別是有氧血紅蛋白的代謝產(chǎn)物在腦中的滯留和擴散，從而減輕對周圍腦組織及腦血管的毒性作用，減輕血管痙攣，保護正常腦組織[30-31]。

關(guān)于手術(shù)時機的選擇，目前學界已有一定的共識。早期手術(shù)即在發(fā)病后1～3 d，延期手術(shù)即發(fā)病10 d后，均為預(yù)后較好的時間點[32-33]。輔助腦血管多普勒超聲檢查，當腦動脈血流90 cm/s以下時，手術(shù)基本可以取得較好的效果，而當腦動脈血流速度在170 cm/s左右時的手術(shù)效果預(yù)后較差。早期和延期手術(shù)療效 差別不大，而中期手術(shù)療效相對較差。此外，在自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后1～7 d是腦血管痙攣高發(fā)期，可能與術(shù)中操作刺激血管有關(guān)[34]。

3 總結(jié)與展望

目前，我國自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血占腦血管急癥的12%～20%，其發(fā)病率為10.5/10萬，50～60歲為高峰，女性是男性的1.6倍。多由于顱內(nèi)動脈瘤、腦血管畸形破裂而致，其他原因有高血壓腦出血、煙霧病、血液病等。多數(shù)SAH患者能通過全腦DSA檢查明確原因，但仍有4%～27%的患者具有典型的SAH臨床癥狀和體征而DSA檢查為陰性，原因不明的SAH 患者中尚有7%的患者有再出血危險。根據(jù)WHO MONICA的卒中研究，自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者28 d內(nèi)病死率41.7%。多達46%的患者由于癥狀性血管痙攣的發(fā)生導致長期的認知障礙，使得功能狀態(tài)和生活質(zhì)量大大下降。因此，我國自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血急癥的檢查與治療仍面臨嚴峻的挑戰(zhàn)。因此，有必要評估蛛網(wǎng)膜下腔出血急性期造影檢查的安全性和有效性[1]，尋找大量的流行病學資料，探索最安全有效的檢查方案，制定最具時效的科學治療指南，指導神經(jīng)外科醫(yī)生的臨床工作，讓病人受益最大化。

自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血的病因多種多樣，除較為明確的動脈瘤、血管畸形等病因外，仍有很多尚存在爭議的病因，諸多病因在造影檢查時亦難于發(fā)現(xiàn)。依據(jù)精準醫(yī)療的要求，為了盡量提高造影檢查的敏感性，我們推薦常規(guī)患者在病情相對穩(wěn)定后，尋找個體化、合適的時間點進行DSA復(fù)查；不能耐受這種侵入性檢查的患者，可以選擇CTA、MRI等非侵入性的檢查方式，結(jié)合3D成像技術(shù)，由經(jīng)驗豐富的影像學醫(yī)師閱片。在決定復(fù)查之前，筆者推薦在條件允許時，行腦血管多普勒超聲檢查，評估腦血管的痙攣與血流情況，以降低假陰性。在急重癥患者(腦疝)有心跳、呼吸驟停風險的情況下，建議行手術(shù)探查治療，在降低顱內(nèi)壓，搶救生命的同時，可探查責任血管，并予以切除、夾閉、孤立或血管吻合治療，徹底完成病因?qū)W治療。

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(收稿2017-08-11 修回2017-12-15)