對咀嚼片生物等效性給藥方式的探討

馮貽東 殷佳楠

生物等效性(bioequivalence studies, BE)研究是我國仿制藥一致性評價中的重要組成部分, 主要研究對象之一為口服固體制劑。普通速釋片劑的研究過程與經(jīng)驗相對成熟, 但是特殊劑型如咀嚼片在臨床中, 由于綜合相關指導原則與藥品說明書相關信息不能嚴格對應, 往往造成研究者對于咀嚼片在給藥中是否咀嚼, 或是咀嚼到何種程度具有一定的迷茫性。目前除相關指導原則外, 尚未見對于咀嚼片BE給藥方式規(guī)定的討論文獻。并且在我國報道的BE文獻中, 針對咀嚼片的文獻中給藥方式的細節(jié)描述較為少見。因此本文擬通過調(diào)查我國相關文獻, 我國以及FDA的BE指導原則等相關信息,希望能為相關研究人員在進行咀嚼片的BE給藥方式提供相關的理論依據(jù)與參考。

1 咀嚼片給藥方式對于BE的影響

咀嚼片劑型擬解決藥物溶出問題或解決部分用藥人群吞咽困難問題。與整片比較, 咀嚼后的片劑相當于進行了簡單的粉碎, 由于其在體內(nèi)的顆粒大小導致的比表面積差異, 其溶出行為與未進行粉碎的片劑可能會有較大的區(qū)別［1-3］。因此, 對于解決吞咽困難用的咀嚼片與為了解決藥物溶出問題的咀嚼片, 在用藥后都面臨的問題就是咀嚼與整片吞服的BE的體內(nèi)溶出與吸收是否等效。因此, 咀嚼片不同的服用方式有可能影響B(tài)E臨床試驗設計的人體數(shù)量乃至BE實驗的成敗。

2 指導原則與藥品說明書引發(fā)的困惑

2010 版歐洲藥品評價局(EMEA)BE指導原則“Other oral formulations such as orodispersible films, buccal tablets or films, sublingual tablets and chewable tablets may be handled in a similar way as for ODTs.Bioequivalence studies should be conducted according to the recommended use of the product［4］.”

2013 版FDA BE指導原則“E.Chewable Tablets：Applicants should administer chewable tablets according to the directions on the label.If the label states that the tablet must be chewed before swallowing, the product should be chewed when administered in BE studies.If the label gives the option of either chewing the product or swallowing it whole, the product should be swallowed whole, with 240 mL of water, when administered in BE studies.We also recommend that you conduct in vitro dissolution testing on intact, whole tablets of the chewable drug product［5］.”

2016 版cFDA“以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體BE研究技術指導原則”：“咀嚼片BE研究的給藥方法應參照說明書。如說明書中要求吞咽之前先咀嚼,則進行BE研究時, 受試者需咀嚼后吞咽給藥。如說明書中說明該藥可以咀嚼也可以整片吞服, 則BE研究時, 要求以240 ml水整片送服［6］。”

然而在實際操作過程中, 由于藥品說明書中的書寫方式與指導原則中不能精確吻合, 因此帶來在BE中藥物服用方式的問題。例如：有的國產(chǎn)或進口藥品咀嚼片說明書未說明是否咀嚼后使用, 那么如果遇到類似問題, BE中應該如何進行給藥。因此, 由于說明書與指導原則中的文字的不一致,而導致BE中使用方式的困惑。另外, 由于美國FDA指導原則中表明, 說明書中“If the label states that the tablet must be chewed before swallowing”中的“must”字樣, 也會帶來困惑,雖然有藥品說明書中要求服用中有“必須”咀嚼后使用的字樣, 但是在實際咀嚼片說明書中較少見到“必須”的字樣。基于以上現(xiàn)象, 本文對相關資料進行了收集與整理, 以明確相關給藥方式的理論依據(jù)。

3 美國FDA具體品種的BE指導原則比較

截止到本文時間, 美國FDA針對于具體品種的BE指導原則約38個, 排除重復以及修訂稿等, 共約17個品種。僅Sucroferric oxyhydroxide咀嚼片說明書中明確必須咀嚼后服用, 并且在說明書中有“must”字樣。而其他大部分品種咀嚼片說明書中未見“must”字樣, 但是在相應的具體品種的BE指導原則中, 凡是說明書中僅說咀嚼服用, 但未明確說明必須咀嚼或是可以吞服的品種, 在具體品種的BE指導原則中均采用咀嚼的方式用藥, 如：洛派丁胺咀嚼片［7］；而對于明確可以吞服的咀嚼片, 則相應的具體品種BE指導原則中的服藥方式為吞服使用, 說明書中說明必須充分咀嚼的, 則應在BE中咀嚼給藥例如：利他靈咀嚼片［8］。

雖然指導原則不具有法律效力, 但是在我國藥物研發(fā)長期的實踐中, 指導原則的內(nèi)容已經(jīng)成為具有較大約束力的資料。而美國FDA對于咀嚼片說明書與BE指導原則中服用方式的描述仍存在有一定的出入, 極易給目前BE實驗的藥物公司造成困惑［9,10］。

4 BE中咀嚼片的給藥方式探討

基于以上的藥品說明書現(xiàn)狀與指導原則語言的描述, 可以看出, 產(chǎn)生咀嚼片給藥方式困惑的主要原因為藥品說明書中的文字描述不夠精確, 并且與指導原則中的語言描述尚不能完全吻合［11-13］。

就說明書語言表述的規(guī)范化程度而言, 雖有瑕疵, 但是美國FDA的指導原則與說明書具有較大的參考意義。因此,綜合美國FDA指導原則與我國指導原則, 并結合美國咀嚼片藥品說明書以及部分我國咀嚼片藥品說明書, 可以推論, 如果制劑劑型為咀嚼片, 不論說明書中是否明確是否咀嚼服用,并且不論說明書中是否具有“must”或“必須”咀嚼的字樣,均應在BE試驗中咀嚼后服用［14-16］。但是, 當說明書中有說明可以吞服, 則在BE試驗中應整片吞服使用。因此, 比較而言, 我國的指導原則的語言與EMA指導原則語言表述更明確 , 簡練［17］。

5 討論

咀嚼片對吞咽困難或藥物的溶出, 針對不同藥物品種具有不同程度的影響。BE實驗重點關注的是藥物制劑的水平,而藥片進入到吸收部位的形態(tài)與分散程度極有可能影響B(tài)E藥時曲線的形態(tài)與波動, 進而有可能影響整個BE實驗的成敗。相同的片劑, 可能整片吞服藥時曲線不吻合, 而咀嚼或粉碎后由于快速增加了藥物的溶出面積而導致藥時曲線接近吻合［18］。最嚴苛的BE實驗應該是在吸收之前差異足夠大的前提下, 藥時曲線依然吻合, 但是付出藥學代價也會相應增加［19］。因此, 合理的降低吸收步驟前的個體差異, 能增加成功率降低藥物開發(fā)成本。

繼發(fā)而來的問題為咀嚼片在進行BE實驗時需要如何控制咀嚼程度。對于日趨嚴格的BE實驗質(zhì)量管控而言, 咀嚼程度的控制應該較為靈活。一般實驗人群的臼齒咬合面較大,較少的咀嚼次數(shù)足以將咀嚼片粉碎到理想程度, 因此, 對于咀嚼次數(shù)與咀嚼時間可以進行靈活要求［20］。如果普通咀嚼片僅因為咀嚼次數(shù)與咀嚼時間導致BE實驗的不等效, 則說明該咀嚼片的分散工藝與水平尚待優(yōu)化改進［21］。

產(chǎn)生以上對于相關語言過分解讀的部分原因是我國原來很多藥物說明書的語言表述不規(guī)范, 而相比較而言, 國外說明書使用方法則較規(guī)范準確。在以往長時間閱讀國內(nèi)說明書的基礎上, 我國很多藥物研發(fā)人員對于不規(guī)范的語言表述與規(guī)范的指導文件之間容易產(chǎn)生過分解讀的可能。

綜合美國FDA指導原則與cFDA指導原則, 并結合藥品說明書的文字描述現(xiàn)狀, 在BE試驗中, 如果劑型為咀嚼片,則如果說明書中未說明可以吞服, 則可以按照指導原則要求咀嚼后服用, 并可以用較為靈活可行的方式進行咀嚼程度的控制。