樸正華 張慧芝 周新成 沈曉涵

上皮樣血管內(nèi)皮瘤（epithelioid hemangioendothelioma，EHE）是少見的惡性血管腫瘤，在日常工作中因?qū)υ撃[瘤的認(rèn)識不足，極易誤診。筆者收集了6例EHE患者，對其臨床病理學(xué)特點(diǎn)及鑒別診斷進(jìn)行整理，旨在降低誤診率。

1 對象和方法

1.1 對象 收集本中心2011年至2016年診斷的6例EHE患者。4例為手術(shù)標(biāo)本，2例為活檢標(biāo)本（其中1例確診后到外院手術(shù)）。男2例，女4例；平均年齡（52.2±18.15）歲；發(fā)生于肺1例、肝臟1例、骨1例、軟組織2例、肺等多臟器1例。經(jīng)2位主任醫(yī)師閱片并達(dá)成一致意見。

1.2 方法 收集臨床資料，鏡下觀察組織形態(tài)學(xué)特點(diǎn)并電話隨訪。所有標(biāo)本經(jīng)10%中性甲醛固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋制片。采用EnVision法進(jìn)行免疫組化染色。CD31、CD34、FVIIIRAg、CKpan、EMA、Vimentin、TFE3 購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司，F(xiàn)li-1、ERG購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，Ki-67購自丹麥DAKO公司。

2 結(jié)果

2.1 診治經(jīng)過 患者1：女，27歲。體檢發(fā)現(xiàn)雙肺及肺膜多發(fā)小結(jié)節(jié)（直徑0.6～1.2cm），行右上肺楔形切除，術(shù)中冰凍切片診斷為黏液腺癌。術(shù)后診斷為肺EHE，隨訪6個(gè)月無疾病進(jìn)展?；颊?：女，66歲。消瘦、乏力、全身酸痛半年。CT檢查示肺、肝、胸骨多發(fā)占位，臨床考慮惡性。行肺腫塊穿刺確診為EHE，對癥治療。8年前曾因雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，以“肺結(jié)核”接受抗結(jié)核治療，無效。隨訪6個(gè)月，帶瘤生存。患者3：女，45歲。右上腹痛1月余，B超示肝左葉4cm×3cm×3cm的低回聲區(qū)，行部分肝臟切除手術(shù)，術(shù)后診斷為EHE。20個(gè)月后肝臟多灶復(fù)發(fā)，進(jìn)一步行腫塊切除手術(shù)，共隨訪48個(gè)月，無瘤生存?；颊?：男，68歲。頸部不適半年，CT檢查示第4頸椎體骨質(zhì)破壞，行病變根治術(shù)，術(shù)后化療。術(shù)后確診為EHE。34個(gè)月后胸腰椎、肩胛骨、肱骨多灶復(fù)發(fā)，行腰椎病灶切除，化療。共隨訪42個(gè)月，帶瘤生存?；颊?：女，34歲。發(fā)現(xiàn)左頸部多發(fā)結(jié)節(jié)4個(gè)月，在外院行左頸部腫塊穿刺，考慮為甲狀腺乳頭狀癌轉(zhuǎn)移。到本中心行腫塊切除及同側(cè)頸部淋巴結(jié)清掃。術(shù)后確診為EHE，累及周圍淋巴結(jié)。隨訪6個(gè)月，無疾病進(jìn)展。患者6：男，75歲。腰痛數(shù)月就診，CT檢查示腰椎旁軟組織影，行穿刺活檢，診斷為EHE。到外院行腫塊根治切除手術(shù)，隨訪6個(gè)月無疾病進(jìn)展。

2.2 病理學(xué)特點(diǎn) 3例腫塊較完整，灰褐色實(shí)性腫塊，最大徑0.6～4.0cm。鏡下發(fā)生于不同部位的EHE具有相似的組織形態(tài)學(xué)特點(diǎn)。低倍鏡下可見外周富于細(xì)胞區(qū)和中央細(xì)胞稀疏區(qū)。外周多呈實(shí)性增生，中央以嗜酸性變或嗜堿性變的間質(zhì)為主，腫瘤細(xì)胞單個(gè)、小巢狀、條索狀、不規(guī)則狀分布于間質(zhì)中，形成裂隙樣結(jié)構(gòu)。細(xì)胞內(nèi)空泡見于所有患者，內(nèi)含紅細(xì)胞（圖1,見插頁）。腫塊周邊見多少不等的炎細(xì)胞浸潤及含鐵血黃素沉積。腫瘤細(xì)胞呈類圓形或多角形上皮樣形態(tài)，伴較豐富的嗜雙色性或弱嗜酸性胞質(zhì)，胞界不清。2例軟組織EHE以實(shí)性增生為主?；颊?為肺EHE，可見獨(dú)特的生長模式。即結(jié)節(jié)周邊肺泡壁結(jié)構(gòu)基本保留，腫瘤細(xì)胞在肺泡腔內(nèi)呈實(shí)性，乳頭樣增生（圖2,見插頁）。2例可見腎小球樣結(jié)構(gòu)?；颊?為肺腫塊穿刺標(biāo)本，鏡下大部分為變性間質(zhì)，僅見少量腫瘤細(xì)胞鑲嵌于間質(zhì)中。腫瘤細(xì)胞無明顯異型性，核分裂象0～1個(gè)/10HPF?；颊?見小片壞死。

2.3 免疫組織化學(xué)結(jié)果 CD31、CD34、Fli-1、ERG、FVIIIRAg和Vimentin的陽性率分別為100.0%（6/6）、88.3%（5/6）、100.0%（5/5）、100.0%（4/4）、100.0%（4/4）和100.0%（5/5）。所有患者彌漫強(qiáng)表達(dá)2種或以上血管內(nèi)皮標(biāo)記。所有患者CKpan及EMA陰性。Ki-67指數(shù)約14%（5%～60%）?；颊?免疫組織化學(xué)染色彌漫強(qiáng)表達(dá)TFE3，外院熒光原位雜交技術(shù)（FISH）檢測確認(rèn)Xp11.2染色體TFE3相關(guān)基因異位（圖3-4，見插頁）。

3 討論

EHE是少見的低～中度惡性血管腫瘤，至今尚無明確的發(fā)病率統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。1982年Weiss等[1]首次報(bào)道41例軟組織EHE。隨著對EHE認(rèn)識的不斷深入，除了軟組織，也可以發(fā)生在肺、肝、骨、縱隔、胸膜、腹膜、淋巴結(jié)等全身各個(gè)部位。以往認(rèn)為EHE為交界性腫瘤，2013年WHO軟組織腫瘤分類將其歸入惡性腫瘤。

Kitaichi等[2]總結(jié)了21例發(fā)生于肺的 EHE，發(fā)現(xiàn)71%的患者為雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，且女性居多。因雙肺多發(fā)及上皮樣形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，常被誤診為肺結(jié)核或轉(zhuǎn)移癌[3]。肺EHE具有獨(dú)特的組織形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，即病灶處往往保留肺泡壁，腫瘤細(xì)胞在肺泡內(nèi)增生。間質(zhì)黏液樣或嗜酸性變是EHE的較為顯著的特點(diǎn)，部分區(qū)域以變性間質(zhì)成分為主，僅有少量溫和的腫瘤細(xì)胞鑲嵌于其中。若對EHE無足夠的認(rèn)識，在穿刺標(biāo)本中很容易漏診。

肝EHE女性偏多，約82%的患者表現(xiàn)為多發(fā)結(jié)節(jié)，易誤診為轉(zhuǎn)移癌或其他良性病變。本組2例肝EHE均表現(xiàn)為肝臟多發(fā)結(jié)節(jié)或多灶復(fù)發(fā)。文獻(xiàn)報(bào)道，肝EHE“轉(zhuǎn)移率”約為27%，多轉(zhuǎn)移至肺、腹腔淋巴結(jié)、網(wǎng)膜及骨等處[4]。肝EHE的CT掃描具有一定的特點(diǎn)，即多發(fā)性低密度不均一病灶，且由于病灶纖維間質(zhì)的牽拉而使肝包膜皺縮向下凹陷。骨EHE多發(fā)生于下肢骨，也可發(fā)生于上肢骨、肩胛骨、椎骨等處，主要癥狀為相應(yīng)部位的酸痛。半數(shù)以上的患者表現(xiàn)為多發(fā)病灶，中青年男性略多見[5]。發(fā)生于軟組織的EHE好發(fā)于四肢淺表和深部的軟組織，多為孤立性病灶。約1/2～2/3的患者與較小的靜脈關(guān)系密切[6]。

鑒別診斷：（1）低分化腺癌：由于EHE的上皮樣細(xì)胞形態(tài)及胞質(zhì)內(nèi)空泡，特別是在穿刺標(biāo)本中極易誤診為腺癌。腺癌細(xì)胞異型性更加明顯，利用細(xì)胞角蛋白及血管內(nèi)皮標(biāo)記可鑒別兩者。然而約有25%～30%的EHE可表達(dá)CKpan[7]，組合應(yīng)用多種上皮和血管內(nèi)皮標(biāo)記可避免誤診。（2）上皮樣血管瘤：多數(shù)患者由成簇增生的毛細(xì)血管組成，血管腔襯覆上皮樣內(nèi)皮細(xì)胞，常伴血管不成熟表現(xiàn)。多數(shù)患者伴有較多嗜酸性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤。（3）上皮樣血管肉瘤：細(xì)胞異型顯著，核分裂象較多，常伴壞死。少部分EHE患者與上皮樣血管肉瘤形態(tài)上有一定重疊，推測兩者形態(tài)上具有連續(xù)的譜系。（4）發(fā)生于胸膜的病例，需要與間皮瘤特別是硬化性間皮瘤鑒別。結(jié)合免疫組織化學(xué)染色可明確鑒別兩者。

目前，對于EHE無統(tǒng)一的治療方案。單發(fā)病灶可手術(shù)切除，對于多發(fā)不能手術(shù)的患者可行放化療，但其療效不肯定。發(fā)生于軟組織者，腫瘤直徑＞3cm及核分裂象＞3個(gè)/50HPF者5年生存率明顯低于無上述特點(diǎn)的患者[8]。Makhlouf等[4]總結(jié)了137例肝EHE患者的臨床病理特點(diǎn)，認(rèn)為腫瘤呈現(xiàn)富于細(xì)胞者預(yù)后不良，壞死可能會(huì)影響預(yù)后。而與細(xì)胞異型性、核分裂象、有無梭形腫瘤細(xì)胞、Ki-67指數(shù)及腫瘤的大小無明顯相關(guān)性。肺EHE患者出現(xiàn)胸腔積液、胸膜侵犯及梭形腫瘤細(xì)胞成分提示預(yù)后較差[2]。EHE屬低～中度惡性腫瘤，發(fā)生于肝、肺等實(shí)質(zhì)器官的患者預(yù)后較軟組織EHE差。發(fā)生于軟組織、肺及肝者，病死率分別為15%、65%和35%。與經(jīng)典的EHE相比，所謂的“惡性EHE”的侵襲性高[6，8]。

關(guān)于EHE的遺傳學(xué)所知甚少。近幾年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)大部分EHE可檢測出3q23-24的WWTR1基因與1p36的CAMTA1基因的異位，形成WWTR1-CAMTA1融合基因，推斷是EHE腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵基因改變，也是目前認(rèn)為較客觀的診斷依據(jù)。據(jù)報(bào)道CAMTA1蛋白表達(dá)對于EHE具有較高的特異度及靈敏度[9-11]。少部分患者檢測出YAP1-TFE3融合基因，且免疫組織化學(xué)染色表達(dá)TFE3蛋白[12-14]。關(guān)于此類EHE病例國內(nèi)外僅有個(gè)別研究，尚需要積累更多的病例明確其臨床意義。

[1]Weiss SW,Enzinger FM.Epithelioid hemangioendothelioma:A distinctive vascular tumor often mistaken for a carcinoma[J].Cancer,1982,50:970-981.doi:10.1002/1097-0142(19820901).

[2]Kitaichi M,Nagai S,Nishimura K,et al.Pulmonary epithelioid haemangioendothelioma in 21 patients,including three with partialspontaneous regression[J].Eur Respir J,1998,12(1):89-96.doi:10.1183/09031936.98.12010089.

[3]顧瑩瑩,劉芳,曾慶思,等.肺上皮樣血管內(nèi)皮瘤的臨床病理觀察[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志,2006,22(1):32-35.doi:10.3969/j.issn.1001-7399.2006.01.008.

[4]Makhlouf HR,Ishak KG,Goodman ZD,et al.Epithelioid hemangioendothelioma of the liver:a clinicopathologic study of 137 cases[J].Cancer,1999,85(3):562-582.doi:10.1002/1097-0142(19990201).

[5]Weissferdt A,Morun CA.Epithelioid hemangioendothelioma of the bone:a reviewand update[J].AdvAnatPathol,2014,21(4):254-259.doi:10.1097/PAP.0000000000000027.

[6]王堅(jiān),朱雄增.軟組織腫瘤病理學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:336.

[7]Mentzel T,Beham A,Calonje E.Epithelioid hemangioendothelioma of skin and soft tissues:clinicopathologic and immunohistochemicalstudy of 30 cases[J].Am J Surg Pathol,1997,21(4):363-374.

[8]Fletcher CDM,Bridge JA.WHO Classification of tumours of soft tissue and bone[M].Lyon:IARC Press,2013:155-156.

[9]Shibuya R,Matsuyama A,Shiba E,et al.CAMTA1 is a useful immunohistochemical marker for diagnosing epithelioid hemangioendothelioma[J].Histopathology,2015,67(6):827-835.doi:10.1111/his.12713.

[10]Errani C,Zhang L,Sung YS,et al.A novel WWTR1-CAMTA1 gene fusion is a consistent abnormality in epithelioid hemangioendothelioma ofdifferent anatomic sites[J].Genes Chromosomes Cancer,2011,50(80):644-653.doi:10.1002/gcc.20886.

[11]Anderson T,Zhang L,Hameed M,et al.Thoracic epithelioid malignant vascular tumors:a clinicopathologic study of 52 cases with emphasis on pathologic grading and molecular studies of WWTR1-CAMTA1 fusions[J].Am J Surg Pathol,2015,39(1):132-139.doi:10.1097/PAS.0000000000000346.

[12]Flucke U,Vogels RJ,de Saint Aubain Somerhausen N,et al.Epithelioid hemangioendothelioma:clinicopathologic,immunohistochemical,and molecular genetic analysis of 39 cases[J].Diag Pathol,2014,9(1):131-143.doi:10.1186/1746-1596-9-131.

[13]Antonescu CR,Le Loarer F,Mosquera JM,et al.Novel YAP1-TFE3 fusion defines a distinct subset of epithelioid hemangioendothelioma[J].Genes Chromosomes Cancer,2013,52(8):775-784.doi:10.1002/gcc.22073.

[14]朱永琴,董勤,張?jiān)?等.兒童縱隔部卡波西型血管內(nèi)皮瘤1例報(bào)道附文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].浙江醫(yī)學(xué),2013,35(7):597-598.