楊 嵩，張 寶，王翠蘋，張文波，唐白云

(中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510080)

人工瓣膜真菌性心內(nèi)膜炎的發(fā)生率雖然偏低，但其病死率極高，預(yù)后差，治療難度大，是心臟外科治療的難點。人工瓣膜真菌性心內(nèi)膜炎致病菌最多為假絲酵母菌屬，其次為曲霉菌、毛霉菌等其他菌屬。本文對人工瓣膜置換術(shù)后黃曲霉感染性心內(nèi)膜炎、毛霉菌感染性心內(nèi)膜炎各1例進(jìn)行病例分析，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和指南學(xué)習(xí)，了解人工瓣膜真菌性心內(nèi)膜炎的治療經(jīng)驗。

1 病歷資料

1.1 病例一

患者，女性，24歲，于2009年5月25日入院?；颊邿o發(fā)熱，入院后完善相關(guān)檢查，血標(biāo)本檢測結(jié)果提示，白細(xì)胞6.3×109/L，中性粒細(xì)胞分類65%，降鈣素原 0.37 μg/L，診斷為二尖瓣脫垂并關(guān)閉不全。于體外循環(huán)下行二尖瓣置換(人工生物瓣膜)，術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)二尖瓣脫垂，無贅生物，手術(shù)順利，術(shù)后第一天拔除氣管插管，術(shù)后瓣膜組織病理及培養(yǎng)未檢出致病菌。術(shù)后恢復(fù)良好，術(shù)后第13天達(dá)出院標(biāo)準(zhǔn)，予以出院。出院后1個月余(術(shù)后45 d)出現(xiàn)發(fā)熱，返院復(fù)診，當(dāng)時已有休克表現(xiàn)，彩色多普勒超聲心動圖提示，生物二尖瓣贅生物形成并重度狹窄及關(guān)閉不全。予以急診在體外循環(huán)下行“再次二尖瓣置換術(shù)”，術(shù)中見生物二尖瓣被贅生物覆蓋，瓣環(huán)周圍膿腫形成，徹底清除感染組織，并置入人工機(jī)械瓣。手術(shù)順利，術(shù)后第二天拔除氣管插管。術(shù)后贅生物培養(yǎng)為黃曲霉菌，予以伏立康唑(威凡)抗真菌治療23 d。連續(xù)復(fù)查血培養(yǎng)陰性，真菌1-3-β-D葡聚糖檢測及深部真菌抗原檢測均陰性，未出現(xiàn)明顯肝、腎功能異常等不良反應(yīng)，術(shù)后28 d出院。

后于9月份因胸悶伴惡心、嘔吐1周再次入院，復(fù)查彩色多普勒超聲心動圖提示，人工二尖瓣瓣周漏(中度)。真菌1-3-β-D葡聚糖檢測陽性，血培養(yǎng)陰性，給予伏立康唑(威凡)抗真菌，靜脈應(yīng)用58 d+口服22 d，后換用伊曲康唑(斯皮仁諾口服液)應(yīng)用25 d，病情穩(wěn)定后出院，院外繼續(xù)口服。

2010年5月患者因發(fā)熱、嘔吐、腹痛1 d第四次住院。行CT血管顯像(CTA)、超聲心動圖(UCG)等檢查提示人工瓣膜感染性心內(nèi)膜炎，二尖瓣重度反流，左髂動脈栓塞，腸系膜動脈可疑栓塞。血培養(yǎng)陰性未見致病菌，曲霉菌抗原檢測弱陽性。給予伏立康唑(威凡)治療7 d，仍有低熱、咳嗽、咳痰、白細(xì)胞偏高，換用米卡芬凈(米開民)100 mg qd治療7 d，發(fā)熱癥狀未緩解，予以米卡芬凈加量(150 mg qd)并聯(lián)合兩性霉素B脂質(zhì)體(安浮特克)抗真菌治療，癥狀得到控制，白細(xì)胞水平恢復(fù)正常，咳嗽、咳痰減輕。但治療10 d后再發(fā)高熱，安浮特克加至150 mg qd，病情漸穩(wěn)定。一日夜間突發(fā)嘔吐、昏迷、大便失禁，急予氣管插管，急診頭顱CT檢查結(jié)果顯示，左側(cè)額顳頂部硬膜下血腫，大腦鐮下疝，腦干明顯受壓?；颊呒覍僖蟊Ｊ刂委煟熜Р粷M意，最后自動出院。

1.2 病例二

患者，女性，43歲，于2009年10月23日入院?；颊邿o發(fā)熱癥狀，入院后完善相關(guān)檢查，血標(biāo)本檢測結(jié)果提示，白細(xì)胞5.1×109/L，中性粒細(xì)胞分類 56%，降鈣素原 0.24 μg/L，診斷為風(fēng)濕性心臟病，二尖瓣狹窄并關(guān)閉不全，主動脈瓣關(guān)閉不全。2009年11月3日在體外循環(huán)下行主動脈瓣+二尖瓣置換術(shù)(人工機(jī)械瓣膜)，術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)二尖瓣增厚黏連，主動脈瓣增厚鈣化，未見明顯血栓、贅生物。手術(shù)順利，術(shù)后第一天拔氣管插管，術(shù)后恢復(fù)良好，術(shù)后14 d達(dá)出院標(biāo)準(zhǔn)，予以出院。

術(shù)后2個月余因左小腿麻痛4 d入住本院血管外科，B超檢查提示，左腘動脈遠(yuǎn)端動脈栓塞繼發(fā)左脛后動脈近端、左頸前動脈近端血栓形成，予抗凝、溶栓治療7 d后癥狀明顯緩解出院。

3個月后因右下肢腫痛4 d第三次入院。UCG提示，人工瓣膜功能良好，主動脈竇部贅生物。下肢血管CT提示，多發(fā)動脈閉塞?；颊邿o明顯發(fā)熱，血培養(yǎng)陰性。2010年4月20日在體外循環(huán)下行主動脈壁贅生物清除，術(shù)后贅生物病理提示毛霉菌。術(shù)后予以兩性霉素B脂質(zhì)體(安浮特克)聯(lián)合頭孢米諾鈉進(jìn)行治療，患者恢復(fù)良好。于2010年5月17日行左股動脈切開取栓術(shù)，術(shù)中取出長約6 cm的栓子，病理提示血栓及毛霉菌菌落。連續(xù)兩性霉素B脂質(zhì)體(安浮特克)抗真菌治療，住院共治療40 d，未見明顯不良反應(yīng)，患者一般情況良好出院。出院后繼續(xù)使用靜脈兩性霉素B脂質(zhì)體治療，共治療3個月后停藥。目前隨訪基本正常。

2 討論

感染性心內(nèi)膜炎的微生物學(xué)檢測結(jié)果以細(xì)菌為主，但近年來真菌感染的發(fā)生率較前有升高,其中假絲酵母菌屬的發(fā)病率最高，約占三分之二[1]，其次為曲霉菌、黃霉菌、莢膜組織胞漿菌以及其他罕見真菌等。據(jù)報道，人工瓣膜置換術(shù)后合并真菌性心內(nèi)膜炎的患者的微生物培養(yǎng)結(jié)果有88%為假絲酵母菌屬[2]。真菌感染不僅缺乏有效的診斷手段，且往往由于過早經(jīng)驗性抗真菌治療，導(dǎo)致培養(yǎng)陽性率較低，增加了診斷難度，缺乏指導(dǎo)性抗真菌藥物也間接增加了治療難度，導(dǎo)致費用大，預(yù)后差。目前感染性心內(nèi)膜炎的診斷方式還是以Duke標(biāo)準(zhǔn)[3]為主。過去十多年，美國和歐洲的重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit, ICU)的假絲酵母菌血癥的發(fā)生率升高了5倍，且在所有醫(yī)院血流感染微生物中排第5位[4]。León等[5]對73所外科ICU非粒細(xì)胞缺乏患者真菌定植和或感染的多中心研究發(fā)現(xiàn)，侵襲性假絲酵母菌感染(invasive Candida infection，ICI)的確診發(fā)病率為5.5%。Forstner等[6]在心臟外科術(shù)后侵襲性念珠菌病嚴(yán)重指標(biāo)可預(yù)測性單中心2年前瞻性研究中，513例心臟手術(shù)后患者入住ICU超過4 d的169例患者中，確診侵襲性假絲酵母菌感染10例(10/169，5.9%),30 d病死率為80%。Pasero等[7]報道，1 955例心臟外科術(shù)后患者中，選取入住ICU時間超過48 h的患者345例(已排除實體器官或骨髓移植、既往診斷假絲酵母菌血癥、術(shù)前已入住ICU的患者)，26例診斷為假絲酵母菌血癥(26/345，7.5%)。Zaoutis等[8]報道，兒童心臟外科術(shù)后合并假絲酵母菌感染的病死率為10%～15%；San等[9]報道其病死率高達(dá)39%。Chakrabarti等[10]回顧分析6個月以下兒童病死率高達(dá)83%。Rivoisy等[11]從西班牙和法國的數(shù)據(jù)庫中回顧性分析假絲酵母菌人工瓣膜心內(nèi)膜炎患者的資料，結(jié)果提示，2001—2015年有46例假絲酵母菌人工瓣膜心內(nèi)膜炎患者，住院病死率為31%左右。Dress等[12]報道一例人工瓣膜感染可變油瓶霉菌(Lecythophora mutabilis)感染(手術(shù)后病理證實)，使用兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合伏立康唑片抗真菌治療6周后，因為腎毒性停用兩性霉素B脂質(zhì)體，單用伏立康唑片和四環(huán)素繼續(xù)治療23個月。美國梅奧診所[13]回顧過去四十多年21例真菌性人工瓣膜心內(nèi)膜炎患者，真菌種屬排第一位的是假絲酵母菌，其次是組織胞漿菌，病死率57%，以主動脈瓣的感染多見。真菌感染的治療費用高，預(yù)后差，所以預(yù)防甚于治療。

感染的易感因素可以分為內(nèi)源性和外源性兩類[13]，內(nèi)源性易感因素是指既往存在疾病或住院時的臨床情況，外源性指對急慢性疾病所進(jìn)行的干預(yù)治療。易感因素包括引起FEV1或FEV1/EVC下降的慢性阻塞性肺疾病、門靜脈高壓、腫瘤患者、器官移植或骨髓移植后、慢性支氣管炎、中性粒細(xì)胞減少癥、慢性腎衰竭需要血液透析或腹膜透析、心功能III到IV級的心衰患者、每日乙醇攝入超過80 g的酗酒患者、長期糖皮質(zhì)激素使用的患者、化學(xué)治療、放射治療、正在使用抗菌藥物、氣管切開、留置各種管道等。研究[14]認(rèn)為，空氣中的曲霉菌孢子也是真菌感染的影響因素，2006—2008年在心臟外科ICU獲取空氣標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)空氣中的曲霉菌孢子濃度越高，患者感染曲霉菌的發(fā)生率越高，即使患者不存在免疫功能低下。

術(shù)前心功能不全導(dǎo)致的胃腸道淤血、體外循環(huán)引起的炎癥反應(yīng)、人工裝置的植入、較多的有創(chuàng)監(jiān)護(hù)與治療的應(yīng)用(呼吸機(jī)、有創(chuàng)動脈測壓、深靜脈置管、漂浮導(dǎo)管、主動脈內(nèi)球囊反搏、脈搏指示連續(xù)心排血量、體外膜肺氧合等)、糖皮質(zhì)激素的短期使用、廣譜抗菌藥物的使用以及心臟外科術(shù)后因缺血再灌注損傷導(dǎo)致心肌頓抑造成的血流動力學(xué)紊亂等因素，造成患者正常防御屏障的破壞、免疫系統(tǒng)的抑制、抗炎促炎系統(tǒng)的失衡紊亂、腸道菌群的移位入血等，極大增加了患者術(shù)后合并感染的概率，可能導(dǎo)致感染性心內(nèi)膜炎，再次手術(shù)的可能性增加，甚至導(dǎo)致死亡。Riddell等[15]回顧性分析中，1965—1995年30年間確診的組織胞漿菌屬感染性心內(nèi)膜炎患者14例，其中有10例患者是人工瓣膜患者。

2015年歐洲感染性心內(nèi)膜炎指南[3]關(guān)于真菌感染抗生素推薦，假絲酵母菌屬感染以兩性霉素B脂質(zhì)體合并氟胞嘧啶，或者大劑量的棘白菌素類抗真菌藥物；曲霉菌屬感染，推薦伏立康唑，次選棘白菌素或者兩性霉素B脂質(zhì)體。推薦持續(xù)性的口服唑類治療，甚至需要終身服藥，假絲酵母菌感染選擇氟康唑片，曲霉菌感染選擇伏立康唑片。

心臟手術(shù)患者存在眾多的高危真菌感染因素，危險因素可作為獨立預(yù)測因子，便于指導(dǎo)臨床工作，提高治療效果，節(jié)約各項資源，改善預(yù)后。Pasero等[7]報道，心臟外科術(shù)后細(xì)菌血癥、腎替代治療(renal replacement therapy, RRT)、術(shù)前EuroSCORE評分、膿毒血癥、全靜脈營養(yǎng)(total parenteral nutrition，TPN)、機(jī)械通氣時間>10 d、ICU住院時間>20 d，超過2種廣譜抗菌藥物使用>72 h等均是真菌感染的獨立高危因素，獨立高危因素的分析結(jié)果顯示，TPN的靈敏度88%，特異性65%；膿毒血癥的敏感性69%，特異性94%；入住ICU超過20 d的敏感性77%，特異性92%。Forstner等[6]報道，序貫器官衰竭評估(sequential organ failure assessment，SOFA)、ICU住院時間和校正假絲酵母菌定植指數(shù)(corrected candida colonization index)≥0.4是獨立危險因素，其中校正假絲酵母菌定植指數(shù)是指所有部位送培養(yǎng)組織中假絲酵母菌陽性所占的比例。Venditti等[16]認(rèn)為，心臟術(shù)后假絲酵母菌心內(nèi)膜炎的發(fā)生率升高與越來越多的人工裝置植入，以及體外循環(huán)帶來的內(nèi)臟低灌注相關(guān)，內(nèi)臟低灌注導(dǎo)致腸黏膜酸中毒和通透性增加。血培養(yǎng)陰性的人工瓣膜心內(nèi)膜炎患者，更加要警惕真菌感染的可能性。Rivoisy等[11]回顧性分析46例人工瓣膜假絲酵母菌感染患者中，20例初始治療使用兩性霉素B脂質(zhì)體，16例初始治療使用棘白菌素，結(jié)果顯示前者6個月生存率更高。年齡<66歲并且不合并心衰的患者傾向手術(shù)治療。針對以上高危感染因素，臨床工作中，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測，盡可能預(yù)防真菌感染的發(fā)生。

此文報道的2例真菌性心內(nèi)膜炎患者均是發(fā)生于人工瓣膜置換術(shù)后，而且圍手術(shù)期均順利恢復(fù)。第一例患者第一次因為發(fā)熱返診時人工生物瓣膜贅生物形成，再次手術(shù)后，病理提示黃曲霉菌感染，予以敏感抗真菌藥物治療，連續(xù)培養(yǎng)陰性后結(jié)束28 d的抗真菌治療；第三次返院時UCG再次發(fā)現(xiàn)人工瓣膜瓣周漏，且血曲霉菌抗原陽性，繼續(xù)威凡抗真菌治療2個月，出院后繼續(xù)口服；最后一次返院時，已出現(xiàn)全身多發(fā)贅生物栓塞，并真菌侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，最后造成腦出血搶救無效自動出院。第二例患者因為下肢麻痛返診，就診血管外科，按照該?？浦委熢瓌t治療好轉(zhuǎn)后出院；第三次返院時復(fù)查UCG提示，主動脈竇部贅生物形成并下肢多動脈閉塞，予以第二次開胸手術(shù)，清除贅生物，病理結(jié)果提示毛霉菌，根據(jù)藥敏予以敏感抗真菌藥物治療；后于血管外科行左股動脈切開取栓，取出長約6 cm的栓子，病理提示血栓及毛霉菌菌落；患者出院后繼續(xù)靜脈使用兩性霉素B脂質(zhì)體治療，共治療3個月，后因經(jīng)濟(jì)原因停用抗真菌治療，后續(xù)隨訪預(yù)后良好。對比2例患者，雖致病真菌不同，但治療原則相同。2例真菌感染患者最終預(yù)后不同，推測可能第一例曲霉菌感染患者早期使用的抗真菌治療強(qiáng)度不夠，真菌隨著循環(huán)播散至全身，最致命的是進(jìn)入顱內(nèi)，導(dǎo)致腦出血進(jìn)而引起腦疝。第二例患者毛霉菌感染主要形成雙下肢的栓塞，無腦部并發(fā)癥，雙下肢的菌栓經(jīng)介入治療得到改善，而且持續(xù)使用3個月的靜脈兩性霉素B脂質(zhì)體治療，是最終毛霉菌感染能夠治愈的最大保障。

對于術(shù)后可疑真菌性心內(nèi)膜炎的患者，我們的經(jīng)驗是：(1)已影響人工瓣膜功能的患者，盡快外科干預(yù)治療；(2)把握治療時機(jī)，根據(jù)臨床癥狀及實驗室檢查，不能等待微生物檢查確診，盡早抗真菌治療；(3)在微生物檢查結(jié)果和藥物敏感試驗結(jié)果出來前，以經(jīng)驗用藥為主，用藥要足量，足夠療程，最好能連續(xù)使用6個月以上，必要時可以聯(lián)合應(yīng)用抗真菌治療；(4)除加強(qiáng)抗感染外，積極促進(jìn)心功能的恢復(fù)，加強(qiáng)營養(yǎng)，增強(qiáng)身體自身免疫力也很重要，可適度使用丙種球蛋白、胸腺肽等調(diào)節(jié)體液免疫和細(xì)胞免疫治療；(5)嚴(yán)密監(jiān)測藥物副反應(yīng)，降低肝腎功能損害。

本文的不足之處在于病例數(shù)少。臨床上能夠獲得明確的陽性培養(yǎng)結(jié)果或者病理結(jié)果的較少，培養(yǎng)陰性[17]的真菌性人工瓣膜心內(nèi)膜炎的治療存在一定的滯后性，所以需要更多的診斷技術(shù)，提高真菌性人工瓣膜心內(nèi)膜炎的診斷率，縮短確診或者疑診的時間。文獻(xiàn)[18]推薦進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)輔助確診，目前也有新的診斷技術(shù)在發(fā)展中。

心臟人工瓣膜置換術(shù)后并發(fā)真菌性心內(nèi)膜炎，預(yù)防是關(guān)鍵，治療要及時、有效，抗真菌藥物必須足量足療程 。