李明，劉洪江，崔向軍

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青蒿素類藥物因療效好、見效快及不良反應低的特點被世界衛(wèi)生組織推薦為抗瘧治療的一線用藥，但其對其他疾病的藥理作用卻不為大多數(shù)臨床醫(yī)生所熟知。隨著青蒿素新的衍生物不斷研發(fā)以及新的適應證的探索研究，尤其是治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究取得了重大進展，已完成雙氫青蒿素臨床研究并獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局臨床試驗批準。本文對青蒿素類藥物在感染性疾病、自身免疫性疾病和腫瘤等非瘧疾疾病中的研究進展進行了總結，以期對科研及臨床工作者提供新的思路及參考。

青蒿又名黃花蒿，是一種菊科類草本植物，在古代常用于治療發(fā)熱﹑黃疸和肝炎。國內(nèi)研究者于20世紀70年代率先將其提取合成一種含過氧化基團結構的倍半萜內(nèi)酯化合物——青蒿素，并逐步合成青蒿琥酯﹑青蒿醚和蒿甲醚等衍生物，廣泛應用于抗瘧治療［1］。屠呦呦因在抗瘧上的突出貢獻而榮獲2015年諾貝爾醫(yī)學獎，使青蒿素再次成為研究焦點。隨著青蒿素抗瘧機制的深入研究，發(fā)現(xiàn)青蒿素類藥物也具有抗炎﹑抗病毒﹑抗寄生蟲活性﹑抗真菌等多種藥理作用［2］。本文就青蒿素類藥物在自身免疫性疾病﹑感染性疾病﹑腫瘤等非瘧疾疾病中的藥理作用及機制的研究進展進行綜述，旨在為臨床應用及科研開發(fā)提供新的思路。

1 抗炎作用

青蒿素類藥物由于其對多種信號通路的調(diào)控作用以及良好的安全性，被用于多種炎癥性疾病的研究。國內(nèi)學者王燕燕等［3］和崔向軍等［4-5］最早通過研究發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯可顯著降低類風濕關節(jié)炎（RA）小鼠模型外周血中腫瘤壞死因子α（TNF-α）表達水平，并在臨床試驗療效觀察發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯聯(lián)合基礎治療（甲氨蝶呤及甲潑尼龍）能夠改善RA患者臨床癥狀。最近研究發(fā)現(xiàn)青蒿素衍生物SM934能減少濾泡輔助性T細胞（Tfh）和輔助性T細胞17（Th17）的分化，抑制致病性抗體的產(chǎn)生，抑制Ⅱ型膠原誘導的炎性細胞因子分泌和T細胞增殖，阻止始祖T細胞極化為Tfh及其轉(zhuǎn)錄因子Bcl-6的表達［6］。此外，青蒿素衍生物SM934能通過信號轉(zhuǎn)導蛋白和轉(zhuǎn)錄激活物（STAT-3），抑制白介素（IL）-21下游信號，進而誘導T細胞的分化。綜合細胞和動物水平研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素類藥物可能通過以下作用機制發(fā)揮治療作用：干擾Tfh和Th-17以及相關抗體介導的免疫反應［6］；抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）﹑磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/Akt和核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）信號通路調(diào)控炎性細胞因子〔如TNF-α﹑粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）﹑IL-1β﹑IL-6﹑IL-8和IL-17α〕的表達而減輕關節(jié)炎癥狀﹑水腫和軟骨及骨破壞［7-8］；抑制血管生成相關因子〔如基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2和MMP-9﹑血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）﹑低氧誘導因子1α（HIF-1α）﹑生發(fā)中心B細胞〕和自身抗體的形成［9］。

在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的小鼠模型中，青蒿琥酯與環(huán)磷酰胺的免疫療效類似，通過抑制單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）和B細胞活化因子（BAFF）的表達顯著降低抗核抗體（ANA）﹑抗雙鏈DNA（dsDNA）抗體的水平，從而減輕蛋白尿﹑血肌酐以及腎臟損害［10］。研究發(fā)現(xiàn)，對SLE模型小鼠灌服水溶性青蒿素衍生物SM934，其可通過增加抗炎細胞因子IL-4﹑IL-10的產(chǎn)生降低dsDNA在血漿和腎臟的表達水平，從而減輕腎損害［11］。青蒿素衍生物SM934對不同的T細胞亞群有不同的調(diào)節(jié)作用，如抑制記憶/效應T細胞，同時促進調(diào)節(jié)性T細胞的分化［12］。MRL/lpr模型小鼠灌服青蒿素衍生物SM934，可改善淋巴結腫大癥狀，降低ANA表達水平及相關因子IL-6﹑IL-10﹑IL-21表達水平，降低活化B細胞和減少漿細胞數(shù)量。在體外，青蒿素衍生物SM934可抑制Toll樣受體（TLR）觸發(fā)的B細胞活化和增殖，以及抗體的分泌，干擾B細胞相關通路下調(diào)TLR7/9 mRNA﹑髓樣分化因子蛋白（MyD88）的表達和NF-κB的磷酸化，且驗證發(fā)現(xiàn)青蒿素衍生物SM934在人外周血單個核細胞（PBMC）與MRL/lpr模型小鼠中的作用結果一致［13］。綜上表明青蒿素類藥物可通過抑制B細胞﹑漿細胞活化而發(fā)揮療效。

在多發(fā)性硬化（MS）模型小鼠中發(fā)現(xiàn)，青蒿素類藥物主要通過介導NF-κB﹑Rig-G/JAB1信號通路調(diào)控T細胞周期，實現(xiàn)效應T細胞與調(diào)節(jié)T細胞平衡進而發(fā)揮抗炎作用，為MS等自身免疫性疾病的治療提供了新思路［14］。

青蒿琥酯治療炎性腸道疾病（IBD）發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯（150 mg·kg-1·d-1）能顯著減輕葡聚糖硫酸鈉（DSS）或三硝基苯磺酸（TNBS）誘導的結腸病變和炎性損傷［15］，青蒿琥酯可能通過抑制NF-κB活性，下調(diào)Th-1﹑Th-17﹑IFN-γ和TNF-α的表達水平。另有研究發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯能有效治療濕疹﹑多形性紅斑﹑水皰﹑銀屑病和皮肌炎［16］。過敏性模型小鼠腹腔注射青蒿琥酯（3～30 mg/kg）能阻斷酪氨酸激酶磷酸化和下游的磷脂酶C（PLCγ）激活，上調(diào)三磷酸肌醇（IP3）﹑細胞內(nèi)Ca2+的水平，抑制IgE介導的肥大細胞脫顆粒，抑制PI3K/Akt信號激活和NF-κB的活化，進而抑制過敏源引起的Th-2﹑IL-17﹑IL-33和氣道中黏附分子的升高［17］。

2 抗病毒作用

青蒿素類藥物對雙鏈DNA皰疹病毒包括巨細胞病毒（CMV）﹑1-型單純皰疹病毒（HSV-1）﹑人皰疹病毒6A（hhc-6a）和EB病毒均具有較強的抑制作用。目前抗CMV藥物（如更昔洛韋﹑膦甲酸鈉和西多福韋）主要針對病毒DNA聚合酶活性，防止病毒DNA的延伸，但其具有骨髓抑制﹑劑量依賴性和耐藥性。

2.1 青蒿琥酯抗皰疹病毒作用 在人包皮成纖維細胞（HFFs）中研究發(fā)現(xiàn)，青蒿琥酯抗CMV活性與細胞周期相關，青蒿素類藥物通過促進細胞周期蛋白依賴性激酶（CDKs）和視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白（PRB）磷酸化調(diào)控細胞周期發(fā)揮抗CMV活性﹑抑制 CMV復制的作用［18］。1 μmol/L和5 μmol/L的青蒿琥酯分別對體外培養(yǎng)的CMV（Towne strain HCMV和AD169-GFP strain HCMV）具有半數(shù)抑制率，當青蒿琥酯達到 5～15μmol/L時，抑制率可達 99%［19］。HCMV可以誘導宿主細胞NF-κB和轉(zhuǎn)錄因子Sp1 DNA結合，而青蒿素通過抑制NF-κB和Sp1的活化發(fā)揮抗CMV作用［20］。CMV感染實驗性模型大鼠聯(lián)用青蒿琥酯與亞鐵鹽能顯著降低脾臟CMV DNA載量，表明青蒿琥酯可能與亞鐵共同作用導致過氧鍵斷裂，產(chǎn)生自由基，進而發(fā)揮抗病毒作用［21］。臨床研究表明，青蒿素類藥物能有效控制病毒感染，對于造血干細胞移植術后CMV感染的患者，口服100 mg/d青蒿琥酯能迅速降低外周血CMV DNA載量并顯著提高自身造血能力［22］。值得注意的是，青蒿素類藥物對抗耐藥的病毒感染可能具有獨特的治療優(yōu)勢［23］。

2.2 青蒿琥酯也能有效抑制肝炎病毒的復制 青蒿琥酯聯(lián)用拉米夫定具有協(xié)同抗乙肝病毒（HBV）的作用，進一步提高了青蒿琥酯的治療潛力。有研究表明在丙型肝炎病毒（HCV）感染細胞模型OR6細胞系中，青蒿琥酯對HCV的復制呈時間和濃度依賴性，半數(shù)有效濃度為（10.81±0.63）μmol/L。分別用病毒唑（10 μg/ml）﹑干擾素（500 U/ml）﹑青蒿琥酯（12.5 μmol/L）﹑青蒿琥酯（12.5 μmol/L）聯(lián)合干擾素（500 U/ml）處理OR6細胞3 d，結果表明，青蒿琥酯對HCV復制的抑制作用強于病毒唑但弱于干擾素，青蒿琥酯與干擾素具有協(xié)同效應［24］。

3 抗寄生蟲活性

研究發(fā)現(xiàn)青蒿素類藥物對錐蟲作用機制可能類似于抗瘧機制，通過抑制錐蟲的鈣依賴性ATP酶活性﹑干擾Ca2+代謝或線粒體的損傷而殺滅錐蟲［25］。對弓形蟲感染的模型小鼠給予青蒿素（10 mg·kg-1·d-1）處理8 d后，能顯著抑制弓形蟲的繁殖和降低小鼠死亡率［26］。血吸蟲病是僅次于瘧疾的危害社會經(jīng)濟和公共健康的疾病，吡喹酮（PZQ）是控制血吸蟲感染發(fā)病的一線藥物。在20世紀80年代國內(nèi)研究者率先發(fā)現(xiàn)青蒿素具有抗血吸蟲的功效，有文獻報道以抗瘧疾感染者的青蒿琥酯通常劑量（8片50 mg，連用5 d以上）可使血吸蟲感染的體內(nèi)蟲卵數(shù)減少65%［27］。聯(lián)合PZQ治療可對血吸蟲感染取得更好效果。青蒿素通過消耗谷胱甘肽和增加脂質(zhì)過氧化殺傷血吸蟲，此外，蒿甲醚可減少血吸蟲糖原和蛋白質(zhì)含量，抑制ATP酶活性。蒿甲醚可導致血吸蟲的皮層和肌肉組織損傷，與亞鐵化合物聯(lián)用可協(xié)同發(fā)揮抗寄生蟲作用［28］。雖然已有大量的臨床試驗研究預示青蒿素和青蒿琥酯有抗血吸蟲作用，但需要制定合適的治療方案來預防﹑治療耐PZQ的血吸蟲菌株。肝吸蟲常導致肝臟和膽道感染，氯苯咪唑是肝吸蟲病的常規(guī)用藥，體外研究證實2 mg/ml的青蒿素處理后，所有的蟲卵在孵化后23 h內(nèi)完全死亡；用200 mg/kg蒿甲醚或青蒿琥酯處理被肝吸蟲感染的大鼠，發(fā)現(xiàn)其對肝吸蟲皮層和內(nèi)臟的破壞呈時間依賴性［29］。青蒿素類藥物極大地降低了總蠕蟲率，也減少了蟲卵在肝臟引起的肉芽腫。青蒿素類藥物引起的氧化和代謝應激使寄生蟲的形態(tài)損傷和繁殖力下降。

4 抗真菌作用

有研究表明，與抗真菌藥兩性霉素B相比，青蒿素類藥物對新生隱球菌具有更好的殺菌效果［30］。此外，煙曲霉是免疫功能低下患者侵襲性真菌感染的另一常見原因，較高濃度的青蒿素可以抑制煙曲霉菌生長。與抗瘧機制相似，青蒿素的抗真菌活性與自由基的產(chǎn)生高度關聯(lián)，其可能通過抑制NADH脫氫酶來破壞線粒體功能［31］。

5 抗癌作用

近年來，青蒿素類藥物在抗腫瘤方面的研究取得了顯著進展，在一些病案報道和臨床試驗中發(fā)現(xiàn)青蒿素具有抗腫瘤特性，無明顯毒副作用，并具有良好的耐受性。KRISHNA等［32］的單中心﹑隨機雙盲對照試驗中，23例結直腸癌患者口服青蒿素治療，結果顯示青蒿素組能夠顯著降低增殖細胞核抗原（Ki-67），增加CD31的表達進而抑制腫瘤細胞的增殖，促進細胞凋亡，從而減少腫瘤復發(fā)，提高腫瘤患者5年生存率。10例晚期宮頸癌患者在雙氫青蒿素治療中，1例患者獲得了腫瘤切除的機會，6例患者病情緩解，腫瘤組織行免疫組化提示p53﹑EGFR﹑Ki-67和CD31的表達下調(diào)而轉(zhuǎn)鐵蛋白受體蛋白1的表達增加，表明青蒿素類藥物可能是通過促進氧化應激導致細胞周期阻滯，抑制血管生成蛋白而發(fā)揮作用［33］。在青蒿素聯(lián)合長春瑞濱和順鉑治療120例晚期非小細胞肺癌的研究中，試驗組（青蒿素聯(lián)合化療藥）和對照組（化療藥）在疾病控制率（DCR）和疾病進展時間（TTP）方面均具有統(tǒng)計學差異〔試驗組（DCR：88.2%，TPP：24周），對照組（DCR：72.7%，TPP：20周）〕；試驗組和對照組的短期生存率分別為45.1%和34.5%，1年生存率分別為45.1%和32.7%；表明青蒿素聯(lián)合化療方案可以減少腫瘤細胞的增殖和擴散［34］。一些文獻報道青蒿素和抗腫瘤藥物聯(lián)用具有協(xié)同效應，有助于腫瘤細胞的靶向治療［34］。

青蒿素類藥物通過誘導腫瘤細胞阻滯在細胞周期各階段而發(fā)揮抗癌作用。在前列腺癌細胞（LNCaP）中，青蒿素通過誘導破壞視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白的磷酸化將細胞周期阻滯在G1期進而抑制LNCaP分裂。同樣，青蒿素能誘導人乳腺癌細胞株（MCF7）和人鼻咽癌細胞（CNE-1和CNE-2）阻滯在G1期而發(fā)揮抗癌作用［35］。青蒿素在鼻咽癌細胞株中能抑制細胞周期蛋白（cyclin D1，cyclin E）和細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK2﹑CDK4和CDK6），上調(diào)p16和p27的水平。此外，青蒿琥酯通過誘導細胞阻滯在G2/M期，進而抑制白血病﹑小細胞肺癌﹑結腸癌﹑膠質(zhì)瘤和卵巢癌細胞株的增殖［36］。而在胰腺癌細胞系，雙氫青蒿素可降低細胞周期蛋白E﹑CDK2，CDK4和CDK6的表達水平和抑制NF-κB的活性，上調(diào)p27水平，阻滯細胞由G0/G1期進入S期［37］。在人結腸癌細胞株（HT29），發(fā)現(xiàn)青蒿素通過激活Bax誘導細胞色素C的釋放，促使癌細胞凋亡［38］。在前列腺癌細胞株（DU145），青蒿琥酯通過裂解半胱天冬酶（caspase-3﹑caspase-9）誘導細胞色素C釋放，促進細胞凋亡［38］。而有報道顯示，除了細胞凋亡，在胃癌細胞株（PG100）中蒿甲醚可致腫瘤細胞腫脹壞死，青蒿琥酯通過氧化應激使胰腺癌細胞株（PANC-1﹑BxPC-3﹑CFPAC-1）壞死［39］。

有研究表明，青蒿素類藥物對多種腫瘤細胞的細胞毒作用可能與腫瘤血管生成相關基因的表達密切相關［40］。在小鼠胚胎干細胞中，青蒿素能降低HIF-1α和VEGF的水平，提示青蒿素有抗血管生成的作用［41］。肺癌模型小鼠，灌服青蒿素（50 mg·kg-1·d-1）可下調(diào)VEGF-C的表達而顯著抑制淋巴管生成［42］。人卵巢癌細胞裸鼠移植瘤的實驗研究中，VEGF受體（KDR/flk-1）表達增高，皮下注射青蒿琥酯（50 mg·kg-1·d-1）可抑制VEGF和KDR/Flk-1的表達和腫瘤生長［43］。在人黑色素瘤細胞中，青蒿素能降低MMP-2表達水平和阻斷細胞遷移。另一方面，雙氫青蒿素能下調(diào)MMP-2和MMP-9水平，并通過抑制NF-κB的活性而抑制卵巢癌細胞和胰腺癌細胞的轉(zhuǎn)移。同樣，在非小細胞肺癌中，青蒿琥酯通過下調(diào)MMP和NF-κB的活性抑制癌細胞轉(zhuǎn)移［44］。在低分化結腸癌細胞株，青蒿琥酯上調(diào)Ⅰ類經(jīng)典鈣黏蛋白E-cadherin的表達和改變β連環(huán)蛋白在細胞核到質(zhì)膜的亞細胞定位，提示青蒿琥酯通過抑制Wnt信號通路而促進細胞凋亡和抑制腫瘤生長［45］?？偵?，青蒿素類藥物主要通過細胞周期阻滯﹑細胞凋亡﹑抗血管生成﹑促進氧化應激﹑抑制癌基因和靶蛋白發(fā)揮抗癌作用。

6 前景與展望

青蒿素類藥物除具有抗瘧﹑抗炎﹑抗病毒﹑抗寄生蟲﹑抗真菌及抗癌等藥理作用外，在糖尿病﹑肺間質(zhì)纖維化﹑缺血再灌注損傷等疾病中也有保護作用，并具有價格低﹑不良反應少等優(yōu)點。青蒿素類藥物的藥理作用除了可通過過氧鍵斷裂而形成自由基，發(fā)揮抗瘧和細胞毒作用機制外，還可能與廣泛調(diào)節(jié)TLRs﹑HIF-1α﹑VEGF﹑MMP﹑PI3K/AKT﹑β-catenin/Wnt等信號分子或途徑相關。然而，目前青蒿素類藥物直接作用的確切信號分子或受體物質(zhì)仍不清楚，了解青蒿素類藥物中哪些化學功能基團在不同疾病條件下的作用方式是當務之急，這需要在各種疾病及相關模型中進一步探究。另外，需進一步改進青蒿素類藥物的提取及體內(nèi)遞送技術以提高其有效性和安全性。未來是精準醫(yī)學和轉(zhuǎn)化醫(yī)學的時代，在臨床和藥理學研究的不斷深入下，期待青蒿素類藥物在非瘧疾疾病領域發(fā)揮更重要作用。

作者貢獻：李明、劉洪江對文章進行構思與設計，文獻收集與整理，撰寫論文并進行論文修訂；崔向軍負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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