張 蕾，梁立峰

(1.青海大學(xué)，青海 西寧 810000； 2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，青海 西寧 810000)

根據(jù)相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查，目前中國(guó)糖尿病患病人數(shù)已超過(guò)9000萬(wàn)，且中國(guó)乃至世界范圍內(nèi)的糖尿病患者在不斷增加[1]。糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥之一，也是終末腎病和糖尿病患者死亡的主要原因。中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)調(diào)查表明，我國(guó)DN的患病率約為33.6%[2]，近年來(lái)仍有上升趨勢(shì)，但DN的發(fā)生、發(fā)展機(jī)理尚無(wú)定論。相關(guān)研究[3]提示DN與高血糖有密切的關(guān)系，嚴(yán)格控制糖化血紅蛋白(HbA1c)低于7.0%可以延緩DN病變的發(fā)生、發(fā)展。腎小球內(nèi)皮細(xì)胞作為腎小球?yàn)V過(guò)膜的第一道屏障，較易受到血糖等循環(huán)物質(zhì)損傷。持續(xù)高糖環(huán)境下腎小球內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷與DN的發(fā)生、發(fā)展有著密切關(guān)系。本文就高糖環(huán)境下腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷與DN的關(guān)系作一綜述，以期為DN的防治提供參考。

1 DN概述

DN是指在糖尿病病程中出現(xiàn)的以持續(xù)性蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的腎臟相關(guān)慢性并發(fā)癥。DN初期表現(xiàn)為腎小球內(nèi)壓力、灌注量及濾過(guò)能力的改變，此時(shí)患者可無(wú)任何癥狀，隨著病情的加重可出現(xiàn)腎小球毛細(xì)血管袢基底膜增厚等結(jié)構(gòu)改變，出現(xiàn)微量白蛋白尿，若此時(shí)仍不積極干預(yù)，可進(jìn)展至大量白蛋白尿和血肌酐水平上升，最終發(fā)生腎衰竭，需要透析或腎移植[4]。DN在所有需要透析治療腎病中的比例最高，占34.39%[5]。DN的主要病理改變是腎小球病變，因此，DN產(chǎn)生的蛋白尿多為腎小球源性，主要與基底膜腎小球內(nèi)壓力升高、結(jié)構(gòu)改變和負(fù)電荷丟失及高濃度血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)等多種因素相關(guān)。在病程初期主要為濾過(guò)膜負(fù)電荷屏障破壞引起帶負(fù)電荷的白蛋白濾過(guò)增多，表現(xiàn)為微量白蛋白尿和高度選擇性蛋白尿。隨病情進(jìn)展，濾過(guò)膜結(jié)構(gòu)亦可發(fā)生變化，表現(xiàn)為基底膜增厚和系膜基質(zhì)增多，晚期則為硬化性改變[6]，此時(shí)的蛋白尿?yàn)榉沁x擇性。

2 腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)及其功能

腎小球內(nèi)皮細(xì)胞作為腎小球?yàn)V過(guò)膜的第一道屏障，與血液及血液中循環(huán)物質(zhì)直接接觸，可以選擇性限制血液中的大分子物質(zhì)濾過(guò)。此外，其還有抗凝、黏附細(xì)菌、修復(fù)基底膜等作用。

2.1 腎小球的內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與濾過(guò)功能 腎小球內(nèi)皮細(xì)胞作為高分化的細(xì)胞，被覆于腎小球毛細(xì)血管壁腔側(cè)，其覆蓋厚度約15 nm，呈連續(xù)排列并含有窗口，而且存在糖萼[7]。

2.1.1 窗口 窗口是一種跨孔膜，直徑約60～80 nm，分布在細(xì)胞質(zhì)與足細(xì)胞突和基底膜過(guò)濾狹縫區(qū)域，占腎小球內(nèi)皮細(xì)胞表面積30%～50%。窗口的直徑大小決定其雖然可以方便地形成高超濾液量，但也較容易丟失白蛋白等大分子物質(zhì)，而內(nèi)皮細(xì)胞的位置分布彌補(bǔ)了這種缺陷，可以有效避免大分子物質(zhì)的漏出[8]。因此，蛋白尿的形成可能與窗口結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)。

2.1.2 糖萼 糖萼是由內(nèi)皮細(xì)胞合成并分泌的多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物，其中主要包括骨架蛋白——蛋白聚糖(PG)及含量最多的成分糖胺聚糖(GAG)鏈等。主要分布在小球內(nèi)皮腔側(cè)面。其中硫酸乙酰肝素(HP)是GAG中含量最豐富的成分，其側(cè)鏈帶有的負(fù)電荷可以有效防止帶負(fù)電荷的大分子(如白蛋白)通過(guò)濾過(guò)膜。糖萼通過(guò)其特殊的分子和電荷特征成為維持腎小球?yàn)V過(guò)膜電荷選擇屏障的物質(zhì)基礎(chǔ)[9]。此外，糖萼作為內(nèi)皮細(xì)胞與血液循環(huán)物質(zhì)的交界面，還具有3個(gè)功能：(1)限制白細(xì)胞、紅細(xì)胞等血液中細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞直接接觸，以減低血管壁的黏附性；(2)通過(guò)PG的跨膜域傳遞力學(xué)信號(hào)而觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)分子級(jí)聯(lián)反應(yīng)；(3)GAG鏈可形成非均相表面，為大量血液中相關(guān)分子提供停泊的可能，從而調(diào)節(jié)血管局部微循環(huán)穩(wěn)定[10-11]。因此，糖萼在腎小球?yàn)V過(guò)、內(nèi)皮細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)及細(xì)胞局部周圍環(huán)境穩(wěn)定中起著重要作用。

2.2 腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能 (1)血管活性物質(zhì)：腎小球內(nèi)皮細(xì)胞可以表達(dá)如內(nèi)皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)、前列環(huán)素2(PGI2)等多種血管活性物質(zhì)。NO和PGI2具有擴(kuò)血管作用，還可降低血小板活性，有效防止血栓和動(dòng)脈硬化的發(fā)生。(2)細(xì)胞因子/炎癥因子/趨化因子：通常在機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定時(shí)，腎小球內(nèi)皮細(xì)胞分泌的這些介質(zhì)表達(dá)水平較低，但參與損傷應(yīng)答時(shí)則會(huì)明顯升高。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血栓調(diào)節(jié)素表達(dá)下降，可抑制蛋白C活化，從而導(dǎo)致細(xì)胞色素C釋放，最終引起細(xì)胞凋亡[12]。

3 高糖環(huán)境致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷與DN的關(guān)系

朱瑋瑋[13]研究證實(shí)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞相對(duì)密度和絕對(duì)數(shù)目的變化與蛋白尿水平存在相關(guān)性，而尿中白蛋白水平可直接衡量DN的嚴(yán)重程度。腎小球內(nèi)皮在高糖環(huán)境下出現(xiàn)結(jié)構(gòu)損傷及功能紊亂，這些改變會(huì)引起K-W結(jié)節(jié)、彌漫系膜病變，最終可形成腎小球硬化。Lee等[14]也通過(guò)相關(guān)實(shí)驗(yàn)證明，腎小球系膜病變及腎小球硬化的始動(dòng)因素是腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。

3.1 高糖環(huán)境下腎小球內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)(oxidative stress，OS)及活性氧族(reactive oxygen species，ROS)產(chǎn)生 持續(xù)高血糖狀態(tài)是DN發(fā)病的始動(dòng)因素，高糖環(huán)境可通過(guò)非酶促反應(yīng)及酶促反應(yīng)產(chǎn)生大量ROS，誘導(dǎo)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生OS。ROS是具有不配對(duì)電子的含氧產(chǎn)物，目前被認(rèn)為是造成OS的主要原因。

3.1.1 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS) 血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)是RAS中生物活性最強(qiáng)的分子，與受體結(jié)合發(fā)揮強(qiáng)大的收縮血管功能，AngⅡ與受體的異常表達(dá)可損傷細(xì)胞。Jaimes等[15]研究發(fā)現(xiàn)，腎組織AngⅡ水平較循環(huán)系統(tǒng)明顯升高，且高糖環(huán)境可以激活RAS從而引起局部AngⅡ生成過(guò)多，并通過(guò)AngⅡ介導(dǎo)腎小球內(nèi)皮發(fā)生OS，產(chǎn)生ROS。相關(guān)研究[16]發(fā)現(xiàn)，AngⅡ不僅通過(guò)促使機(jī)體內(nèi)NADPH氧化酶活性增加，可造成細(xì)胞線粒體大量生成ROS，還可以刺激多種細(xì)胞合成內(nèi)皮素(ET)，ET又可以增強(qiáng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的活性，導(dǎo)致AngⅡ生成過(guò)多，造成ET-AngⅡ惡性循環(huán)，進(jìn)一步導(dǎo)致大量ROS生成。此外，AngⅡ可以使腎小球入球小動(dòng)脈收縮，導(dǎo)致腎小球球內(nèi)高壓而損傷腎臟濾過(guò)功能。臨床實(shí)踐也證明，使用ARB類藥物以阻斷AngⅡ與其受體結(jié)合或使用ACEI類藥物以減少AngⅡ生成，都能減少尿蛋白及延緩腎功能衰竭過(guò)程。

3.1.2 蛋白質(zhì)非酶糖基化終末產(chǎn)物(AGEs) AGEs是非酶促條件下還原糖與血液中的氨基酸、蛋白質(zhì)等物質(zhì)反應(yīng)并結(jié)合后形成的產(chǎn)物。相關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，DN 大鼠模型中腎皮質(zhì)均有AGEs生成，因此提示AGEs在DN的發(fā)生、發(fā)展中有著重要意義[17]。在持續(xù)的高血糖情況下，多余葡萄糖與血液中游離氨基酸等發(fā)生非酶促反應(yīng)，產(chǎn)生AGEs。AGEs可通過(guò)以下兩種途徑增加ROS產(chǎn)生：(1)大量的AGEs可促使細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)發(fā)生糖化，產(chǎn)生大量的 ROS；(2)AGEs與腎小球內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的AGEs受體(RAGE)相互作用以提高NADPH氧化酶活性，促進(jìn)ROS產(chǎn)生[18]。過(guò)多的AGEs還可以集聚在腎小球直接破壞損傷腎小球?yàn)V過(guò)屏障，從而產(chǎn)生蛋白尿。

3.1.3 多元醇通路 多元醇通路是機(jī)體葡萄糖代謝途徑之一，可以將機(jī)體中多余的葡萄糖還原為山梨醇，隨后在相關(guān)酶的作用下，山梨醇最終將被氧化為果糖。機(jī)體血糖正常時(shí)，該途徑中關(guān)鍵酶——醛糖還原酶(AR)的活性很低，僅有很少部分的葡萄糖參與該途徑。然而，在高糖環(huán)境下，AR的活性則顯著增強(qiáng)，大量葡萄糖進(jìn)入該途徑，不僅可以形成大量的山梨醇，引起山梨醇在細(xì)胞內(nèi)大量堆積[19]，而且大量 AR的激活會(huì)導(dǎo)致ROS增多[20]。同時(shí)，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性也會(huì)在該反應(yīng)過(guò)程中降低，最終使細(xì)胞抗氧化物活性降低[21]，間接增加細(xì)胞質(zhì)中ROS 生成。此外，山梨醇是極性極強(qiáng)的化合物，蓄積在腎小球內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)，不僅可對(duì)細(xì)胞發(fā)生滲透性損傷，還可使肌醇耗竭，造成肌Na+-K+-ATP 酶的活性降低，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞功能受限[22]。相關(guān)研究證實(shí)，該損傷可被黃酮類物質(zhì)所抑制[23]。

3.1.4 蛋白激酶C(PKC)通路 PKC是一類重要的蛋白激酶，廣泛存在于人體各種細(xì)胞中，參與細(xì)胞增殖、分化及凋亡[24]。體內(nèi)持續(xù)高血糖狀態(tài)可導(dǎo)致多余葡萄糖經(jīng)代謝生成過(guò)多二酰甘油(DAG)，DAG作為PKC內(nèi)源性激活劑之一，可直接激活PKC。此外，高血糖還可通過(guò)多元醇通路等多種途徑間接激活PKC通路[25]。該通路一旦被激活，可進(jìn)一步使NADPH氧化酶激活，但NADPH氧化酶作為內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)ROS最主要的來(lái)源[26]，最終導(dǎo)致ROS過(guò)量產(chǎn)生，造成腎臟內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。有實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，高血糖可激活PKC通路，促使內(nèi)皮細(xì)胞的通透性增加，該損傷能被PKC抑制劑Ro-31-8425所抑制[27]。

3.2 腎小球內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激產(chǎn)物對(duì)DN的影響 高血糖環(huán)境誘導(dǎo)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的大量ROS可通過(guò)多種途徑損傷腎小球內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)DN的發(fā)生、發(fā)展。

3.2.1 ROS對(duì)腎小球血流動(dòng)力學(xué)的改變 腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變?cè)贒N的發(fā)生、發(fā)展中有著重要意義，甚至有人認(rèn)為血流動(dòng)力學(xué)改變是DN發(fā)生的始動(dòng)因素。腎小球內(nèi)皮細(xì)胞可分泌相關(guān)分子調(diào)節(jié)血管舒張功能，其中，NO是調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能和血管舒張最重要的分子之一，其是由前體物質(zhì)L-精氨酸在四氫生物嘌呤(BH4)等輔酶的參與下通過(guò)一氧化氮合酶(NOS)的作用生成的。NOS可分為神經(jīng)型(nNOS)、內(nèi)皮型(eNOS)及誘生型(iNOS)3種類型，其中eNOS在正常生理?xiàng)l件下，通過(guò)偶聯(lián)方式作用于內(nèi)皮細(xì)胞的質(zhì)膜上，從而發(fā)揮其生理活性，其表達(dá)減少會(huì)直接影響NO舒張血管的生理功能。大量ROS可通過(guò)阻斷輔酶因子活性，導(dǎo)致eNOS解偶聯(lián)，使NO的產(chǎn)生受阻，引起氧離子和NO之間的失衡，從而導(dǎo)致血管張力的增加，促使腎小球灌注壓升高。此外，ROS還可介導(dǎo)縮血管因子(血栓素A2、內(nèi)皮素等)減少其他舒血管因子(如前列腺素I2等)的合成，這些活性物質(zhì)異常可直接影響血管舒張功能，從而打亂腎臟血管的自身調(diào)節(jié)能力，引起腎小球內(nèi)壓增高，出現(xiàn)高壓、高灌注、高濾過(guò)的血流動(dòng)力學(xué)改變。研究表明，腎小球的灌注壓、濾過(guò)率增加是DN發(fā)病的主要機(jī)理，與之伴隨的腎小球囊內(nèi)壓升高不僅損傷腎小球內(nèi)皮細(xì)胞，而且可導(dǎo)致系膜細(xì)胞及上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能受損，造成腎小球?yàn)V過(guò)膜損害，導(dǎo)致DN的發(fā)生及病程的進(jìn)展[28-29]。

3.2.2 ROS對(duì)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞濾過(guò)膜電荷屏障的影響 ROS通過(guò)直接作用于腎小球內(nèi)皮細(xì)胞，使NF-κB的活性升高，硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPG)的合成減少，從而影響HP生成，進(jìn)而減弱腎小球內(nèi)皮細(xì)胞電荷屏障作用，使帶負(fù)電的蛋白較易通過(guò)濾過(guò)膜，促進(jìn)DN發(fā)生、發(fā)展[18]。

3.2.3 ROS對(duì)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞通透性的改變 ROS通過(guò)促進(jìn)基底膜中的脂質(zhì)過(guò)氧化，攻擊透明質(zhì)酸等物質(zhì)進(jìn)而增加腎小球的通透性，使蛋白質(zhì)等大分子易于通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，促進(jìn)DN發(fā)生、發(fā)展[30]。

4 小結(jié)和展望

目前，DN作為糖尿病慢性并發(fā)癥之一，已成為糖尿病患者死亡的主要原因。DN的發(fā)生、發(fā)展是個(gè)長(zhǎng)期而不可逆的過(guò)程，且目前尚無(wú)明確的機(jī)理。諸多研究表明，高血糖是DN發(fā)病的始動(dòng)因素，高血糖可通過(guò)誘導(dǎo)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，產(chǎn)生大量ROS，進(jìn)而損傷腎小球內(nèi)皮結(jié)構(gòu)及功能，影響腎小球血流動(dòng)力學(xué)，破壞腎小球?yàn)V過(guò)屏障，導(dǎo)致蛋白尿的產(chǎn)生及GFR降低。這些研究也提示，除了嚴(yán)格控制血糖外，積極預(yù)防和減輕腎小球內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)會(huì)成為防治DN的主要方法。

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