王慧睿，郭淑利，李 波，肖蓬莉，王萬(wàn)里，王松云

(鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院血液內(nèi)科，河南 洛陽(yáng) 471009)

慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是一種起源于造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，可形成特征性的費(fèi)城染色體(Ph)和BCR-ABL融合蛋白，后者可通過持續(xù)激活的酪氨酸激酶活化下游多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)白血病細(xì)胞的增殖和凋亡耐受，從而導(dǎo)致CML的發(fā)生、發(fā)展[1]。伊馬替尼作為首個(gè)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKI)已成為治療CML的一線藥物，但仍有部分患者因各種原因治療效果欠佳[1]。隨著二代TKI的出現(xiàn)，CML患者的療效得到進(jìn)一步提升，但關(guān)于二代TKI是否能夠作為一線治療藥物應(yīng)用于CML慢性期(CML-chronic phase，CML-CP)的研究尚不多見，本研究擬對(duì)伊馬替尼和達(dá)沙替尼作為CML-CP的一線治療藥物進(jìn)行療效對(duì)比分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2010年1月至2016年6月鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院診斷為CML-CP的初發(fā)患者40例，其中男23例，女17例，年齡15～77歲，中位年齡40歲。根據(jù)患者的臨床癥狀、體征、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)[熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)檢測(cè)Ph染色體]、分子生物學(xué)指標(biāo)[實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng) (quantitative real-time polymerase chain reaction，qRT-PCR)檢測(cè)BCR-ABL融合基因轉(zhuǎn)錄本]進(jìn)行診斷[2]。40例患者根據(jù)治療方法分為伊馬替尼組(n=22)和達(dá)沙替尼組(n=18)。伊馬替尼組：男12例，女10例；中位年齡43歲；Sokal評(píng)分為低危患者9例，中危患者7例，高危患者6例。達(dá)沙替尼組：男9例，女9例；中位年齡38歲；Sokal評(píng)分[3]為低?；颊?例，中?；颊?例，高危患者5例。2組患者性別、年齡和Sokal評(píng)分情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法伊馬替尼組患者給予伊馬替尼(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133200)進(jìn)行治療，初始劑量為每日400 mg，口服；達(dá)沙替尼組患者給予達(dá)沙替尼(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133272)進(jìn)行治療，初始劑量為每日100 mg，口服。所有患者若白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥50×109L-1，加用羥基脲降白細(xì)胞，持續(xù)治療1 a后對(duì)2組患者的治療效果進(jìn)行分析?；颊呷绻霈F(xiàn)Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)，則將藥物減量或暫時(shí)停藥。藥物不良反應(yīng)根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所制定的常見不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(CTC2.0版)[4]進(jìn)行評(píng)估。治療初期每周復(fù)查血常規(guī)指標(biāo)，直至確認(rèn)達(dá)到完全血液學(xué)緩解(complete hematologic responses，CHR)，隨后每3個(gè)月復(fù)查1次；每3～6個(gè)月進(jìn)行1次細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)，直至確認(rèn)達(dá)到完全遺傳學(xué)反應(yīng)(complete cytogenetic responses，CCyR)，達(dá)CCyR后仍應(yīng)每3～6個(gè)月檢測(cè)1次，持續(xù)2 a，隨后每12個(gè)月檢測(cè)1次；每3個(gè)月進(jìn)行1次分子生物學(xué)檢查，1 a 后可延長(zhǎng)至3～6個(gè)月復(fù)查。若治療3個(gè)月未達(dá)到CHR或6～12個(gè)月未達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(major cytogenetic response，MCyR)，則伊馬替尼的劑量增加至每日 600～800 mg，達(dá)沙替尼的劑量增加至每日 140 mg?；颊咴谥委熯^程中如果喪失CCyR或MCyR，12個(gè)月未達(dá)到MCyR或疾病進(jìn)展至加速期(CML-accelerated phase，CML-AP)或急變期(CML-blast phase，CML-BP)則行BCR-ABL激酶區(qū)突變檢測(cè)，具體檢測(cè)方法參照文獻(xiàn)[5]。

1.3療效評(píng)價(jià)參照歐洲白血病網(wǎng)(european leukmia net，ELN)推薦的成人CML患者的療效監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)[6]評(píng)估2組患者在治療3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)達(dá)到最佳療效的比例，以及治療12個(gè)月時(shí)失敗的比例。“最佳療效”在3個(gè)月時(shí)定義為BCR-ABLIS≤10%和(或)Ph+細(xì)胞≤35%，在6個(gè)月時(shí)定義為BCR-ABLIS<1%和(或)Ph+細(xì)胞為0；“治療失敗”在12個(gè)月時(shí)定義為BCR-ABLIS>1%和(或)Ph+細(xì)胞>0[6]。CHR定義為白細(xì)胞計(jì)數(shù)<10×109L-1，血小板計(jì)數(shù)<450×109L-1，外周血中幼粒和晚幼粒細(xì)胞<5%，外周血涂片無原始或早幼粒細(xì)胞，無髓外累及，無CML-AP或CML-BP的表現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.12組患者療效比較伊馬替尼組和達(dá)沙替尼組患者在治療3個(gè)月時(shí)細(xì)胞遺傳學(xué)達(dá)到“最佳療效”的比例分別為45.5%(10/22)和55.6%(10/18)，在治療6個(gè)月時(shí)分別為36.4%(8/22)和38.9%(7/18)；2組患者在治療3個(gè)月時(shí)分子生物學(xué)達(dá)到“最佳療效”的比例分別為50.0%(11/22)和55.6%(10/18)，治療6個(gè)月時(shí)分別為31.8%(7/22)和38.9%(7/18)；2組患者在治療12個(gè)月時(shí)細(xì)胞遺傳學(xué)治療失敗的比例分別為18.2%(4/22)和5.6%(1/18)，分子生物學(xué)治療失敗的比例分別為18.2%(4/22)和5.6%(1/18)。達(dá)沙替尼組患者治療3、6個(gè)月時(shí)的細(xì)胞遺傳學(xué)達(dá)到“最佳療效”的比例、分子生物學(xué)達(dá)到“最佳療效”的比例均高于伊馬替尼組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；達(dá)沙替尼組患者治療12個(gè)月時(shí)細(xì)胞遺傳學(xué)治療失敗的比例和分子生物學(xué)治療失敗的比例均低于伊馬替尼組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.22組患者BCR-ABL激酶區(qū)突變發(fā)生率比較伊馬替尼組中3例患者檢測(cè)到BCR-ABL激酶區(qū)突變，突變率為13.6%(3/22)，距離伊馬替尼治療的中位時(shí)間為9(3～12)個(gè)月。其中1例患者在治療3個(gè)月未達(dá)到CHR時(shí)檢測(cè)到BCR-ABL激酶區(qū)突變，2例患者治療12個(gè)月失敗時(shí)檢測(cè)到BCR-ABL激酶區(qū)突變。達(dá)沙替尼組僅有1例患者在治療12個(gè)月失敗時(shí)檢測(cè)到BCR-ABL激酶區(qū)突變，突變率為5.6%(1/18)。伊馬替尼組患者BCR-ABL激酶區(qū)突變的發(fā)生率高于達(dá)沙替尼組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3不良反應(yīng)2組患者均耐受性良好，無1例患者因Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)而中斷治療。一般的不良反應(yīng)如疲乏、惡心/嘔吐、腹瀉、胃部不適和液體潴留等經(jīng)過減量或短暫的藥物停用癥狀可以緩解。伊馬替尼組2例患者出現(xiàn)持續(xù)的I級(jí)白細(xì)胞減少，致使伊馬替尼減量至每日300 mg[白細(xì)胞計(jì)數(shù)(3.0～4.0)×109L-1]，達(dá)沙替尼組出現(xiàn)1例胸腔積液患者，藥物停用后好轉(zhuǎn)。

3 討論

達(dá)沙替尼是一種強(qiáng)效的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑，其結(jié)構(gòu)完全不同于伊馬替尼，與ABL激酶結(jié)構(gòu)域非活化構(gòu)象和活化構(gòu)象均可結(jié)合[7]。除強(qiáng)效抑制BCR-ABL外，達(dá)沙替尼還可抑制其他激酶，如Src、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體和c-kit等激酶活性，通常被用于伊馬替尼耐藥的或進(jìn)展期CML以及Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病患者[7]。APPERLEY等[7]的臨床研究結(jié)果顯示，達(dá)沙替尼70 mg(每日2次)治療伊馬替尼耐藥或不耐受患者具有較好的遠(yuǎn)期療效和安全性。為進(jìn)一步提高CML-CP患者的一線治療療效，達(dá)沙替尼被應(yīng)用于治療初發(fā)CML-CP。KANTARJIAN等[8-9]對(duì)達(dá)沙替尼和伊馬替尼一線治療CML-CP患者的臨床研究結(jié)果提示，與伊馬替尼相比，達(dá)沙替尼可使患者獲得更快更深的CCyR。此外，近年TKI治療早期細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)反應(yīng)預(yù)示CML遠(yuǎn)期結(jié)果的意義越來越受到重視[6]?；颊呷〉谩白罴询熜А?，意味著獲益于當(dāng)前治療并將具有持久的無進(jìn)展生存(progression free survival，PFS)和總生存(overall survival，OS)；一旦“治療失敗”，需要及時(shí)予以治療干預(yù)，因此，TKI治療早期的療效評(píng)估非常關(guān)鍵。

本研究對(duì)40例初發(fā)CML-CP患者接受伊馬替尼或達(dá)沙替尼治療的療效和安全性進(jìn)行總結(jié)和對(duì)比，并分別采用細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)2種方法對(duì)伊馬替尼和達(dá)沙替尼作為一線方案治療CML-CP患者的療效進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，達(dá)沙替尼組無論從細(xì)胞遺傳學(xué)角度還是分子生物學(xué)角度，在治療3、6個(gè)月達(dá)到最佳治療效果的比例均超過伊馬替尼組，在治療12個(gè)月時(shí)的治療失敗率明顯低于伊馬替尼組。JORGE等[10]的研究結(jié)果表明，治療3個(gè)月時(shí)達(dá)沙替尼組和伊馬替尼組患者BCR-ABLIS<10%的比例分別為84%和64%，且達(dá)沙替尼組患者5 a PFS和OS明顯優(yōu)于伊馬替尼組。此外，本研究還對(duì)治療效果不滿意的患者進(jìn)行了BCR-ABL激酶區(qū)突變檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)達(dá)沙替尼組患者發(fā)生BCR-ABL激酶區(qū)突變的例數(shù)少于伊馬替尼組，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[11]，但因樣本數(shù)量太少，尚需進(jìn)一步大樣本的數(shù)據(jù)來證實(shí)。在不良反應(yīng)方面，2組患者未發(fā)生文獻(xiàn)報(bào)道的嚴(yán)重肝腎功能損害、肺動(dòng)脈高壓等嚴(yán)重不良反應(yīng)[12-13]，僅1例使用達(dá)沙替尼的患者發(fā)生胸腔積液，停藥后明顯好轉(zhuǎn)。

總之，與伊馬替尼相比，達(dá)沙替尼一線治療初治CML患者具有更好的療效，且BCR-ABL激酶區(qū)突變發(fā)生率低，適合在臨床推廣使用。

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