柯世業(yè) 石光耀 綜述 錢(qián)孝賢 審校

(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 廣州 510000)

糖尿病是以持續(xù)性高血糖癥為特征的慢性代謝性疾病，它在發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)多種嚴(yán)重危害機(jī)體的慢性并發(fā)癥，尤其是糖尿病血管病變。綜合統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)中國(guó)糖尿病發(fā)病率為9.9%，而65～74歲年齡組更是達(dá)到14.1%[1]；糖尿病患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率及病死率是非糖尿病患者的2.40倍[2]。由于高血糖致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病率高、危害大，現(xiàn)早已被認(rèn)為常見(jiàn)和嚴(yán)重的糖尿病慢性并發(fā)癥之一，并成為當(dāng)今的研究熱點(diǎn)。在高血糖致動(dòng)脈粥樣硬化病變過(guò)程中，自噬在高血糖致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色。目前，自噬作為高血糖致動(dòng)脈粥樣硬化重要的潛在治療靶點(diǎn)受到越來(lái)越多的關(guān)注。

1 自噬的概述

1.1 自噬的概念與分類(lèi)

自噬是一種通過(guò)回收內(nèi)源性物質(zhì)為細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)和能量的應(yīng)激應(yīng)答機(jī)制。細(xì)胞自噬通過(guò)降解細(xì)胞內(nèi)衰老、損壞的蛋白質(zhì)或細(xì)胞器，為處于饑餓或代謝壓力狀態(tài)下的細(xì)胞提供能量，使得細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下能夠維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和存活[3]。而在病理狀態(tài)下，過(guò)度自噬或自噬缺陷可導(dǎo)致細(xì)胞的功能障礙和死亡。目前，根據(jù)底物進(jìn)入溶酶體途徑的不同，可分為巨自噬、微自噬及分子伴侶介導(dǎo)的自噬[4]。巨自噬是指內(nèi)質(zhì)網(wǎng)來(lái)源的雙層膜結(jié)構(gòu)包裹胞內(nèi)物質(zhì)形成自噬小體，再與溶酶體融合形成自噬溶酶體降解底物的過(guò)程。受饑餓等刺激時(shí)，細(xì)胞還可發(fā)生微自噬，即溶酶體膜直接包裹胞內(nèi)物質(zhì)。分子伴侶介導(dǎo)的自噬不形成膜性結(jié)構(gòu)，具有特殊基質(zhì)的蛋白質(zhì)被熱休克蛋白70識(shí)別后，再與溶酶體膜上特殊受體結(jié)合，從而進(jìn)入溶酶體內(nèi)的降解，僅存在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中。目前關(guān)于巨自噬的研究最多，現(xiàn)在討論的自噬指的也是巨自噬。

1.2 自噬的調(diào)節(jié)信號(hào)通路

自噬的發(fā)生與饑餓、缺血缺氧、氧化應(yīng)激、DNA受損等有關(guān)[5]；其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受許多誘導(dǎo)因素及調(diào)控基因的影響。自噬的信號(hào)調(diào)控十分復(fù)雜，目前較肯定的是雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)和Beclin-1等途徑。

1.2.1 mTOR信號(hào)通路

mTOR存在mTORC1和mTORC2兩種形式，兩者對(duì)雷帕霉素的敏感性不同。mTORC1通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄、翻譯以及自噬調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)，它可被雷帕霉素磷酸化后抑制；而mTORC2不被雷帕霉素所抑制，它通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架來(lái)調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)。mTORC1負(fù)向調(diào)節(jié)自噬，在營(yíng)養(yǎng)充足的情況下，它通過(guò)磷酸化UNC-51樣激酶(ULK1)抑制ULK1復(fù)合物的活性，并阻止ULK1同磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)的結(jié)合，進(jìn)一步減弱ULK1復(fù)合物的活性，抑制自噬[6]。而當(dāng)mTORC1被饑餓或雷帕霉素等抑制時(shí)，可致mTORC1與ULK1解離，解離后的ULK1發(fā)生去磷酸化，ULK1復(fù)合物被激活，啟動(dòng)自噬[7]。由此可見(jiàn)，mTOR可負(fù)向調(diào)節(jié)自噬的發(fā)生，是調(diào)節(jié)自噬的重要環(huán)節(jié)。

1.2.2 Beclin-1信號(hào)通路

Beclin-1是哺乳動(dòng)物參與自噬的特異性蛋白，其通過(guò)與Ⅲ型磷脂酰肌醇3磷酸激酶(ClassⅢPI3K)Vps34形成復(fù)合物后在自噬前體中定位，被活化的ULK1復(fù)合物通過(guò)Ambra1激活，來(lái)調(diào)節(jié)其下游自噬相關(guān)基因(autophagy associated gene,ATG)編碼蛋白，從而調(diào)節(jié)自噬活性[8]。除此之外，在無(wú)mTORC1參與的情況下，AKT和EGFR可通過(guò)磷酸化Beclin-1調(diào)節(jié)自噬[9]?？梢?jiàn)，Beclin-1是自噬的另一重要調(diào)節(jié)通路。

1.2.3 AMPK的調(diào)節(jié)作用

AMPK可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、自噬與凋亡等多種細(xì)胞活動(dòng)，其作為mTOR上游區(qū)域的活化區(qū)，激活后可通過(guò)磷酸化Tsc2，活化Tsc1/Tsc2的腫瘤抑制基因蛋白，進(jìn)而促進(jìn)mTORC1的失活，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬[5]。AMPK也可以直接磷酸化ULK1和Beclin-1進(jìn)而引起自噬[10]。mTORC1、Beclin-1、AMPK以及MAPK、SIRT1-FOXO1、CaMKK- α等其他信號(hào)通路之間相互作用，構(gòu)成了一個(gè)相互聯(lián)系的網(wǎng)絡(luò)，緊密地調(diào)節(jié)自噬。

1.3 自噬的分子標(biāo)志與抑制劑

細(xì)胞內(nèi)受損的蛋白和細(xì)胞器泛素化后被識(shí)別，并通過(guò)p62和LC3連接進(jìn)而被自噬清除。p62和LC3的水平反映了自噬的狀態(tài)：在自噬的啟始階段，p62作為自噬受體與泛素化的蛋白質(zhì)結(jié)合，與自噬活動(dòng)負(fù)性相關(guān)；LC3-Ⅰ被脂化修飾形成LC3-Ⅱ，LC3-Ⅱ識(shí)別受損物質(zhì)并促進(jìn)形成自噬小體并在最后被溶酶體水解，這使LC3-Ⅱ可以作為可靠的自噬標(biāo)志蛋白[11]；自噬小體和溶酶體融合生成自噬溶酶體，這個(gè)過(guò)程由SNARE蛋白如Rab7和Lamp2a等調(diào)控。自噬溶酶體內(nèi)的物質(zhì)被組織蛋白酶分解，p62伴隨受損物質(zhì)被分解，而LC3-Ⅱ可能被降解或者被回收至胞液。因此，自噬正常激活時(shí)，LC3積累量升高，LC3-Ⅰ轉(zhuǎn)化成LC3-Ⅱ，而p62降低反映了自噬溶酶體內(nèi)物質(zhì)的正常降解；在自噬初始階段障礙時(shí)，LC3-Ⅱ、Beclin-1量降低，p62量升高，但在自噬終末階段障礙時(shí)，LC3-Ⅱ量正常甚至升高，p62量也升高。

目前3-甲基腺嘌呤和巴佛洛霉素A1(bafilomycin-A1,BAF)是研究自噬的常用抑制劑，3-甲基腺嘌呤通過(guò)抑制Beclin-1通路阻斷自噬小體形成；而B(niǎo)AF可抑制溶酶體功能，在自噬終末期阻斷自噬小體和溶酶體融合，降低自噬液泡的降解。

2 自噬在高血糖致動(dòng)脈粥樣硬化的細(xì)胞機(jī)制

目前動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程尚未明確，其中“內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)”最為廣泛認(rèn)可。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化的形成是動(dòng)脈對(duì)內(nèi)膜損傷作出一系列炎癥纖維增生性反應(yīng)的結(jié)果：高血糖等危險(xiǎn)因素可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷；單核細(xì)胞黏附損傷的內(nèi)皮細(xì)胞后移入內(nèi)膜下成為巨噬細(xì)胞，并隨后轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞；在某些生長(zhǎng)因子等作用下，平滑肌細(xì)胞可從中膜遷移至內(nèi)膜并發(fā)生顯著增殖，亦可轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞。由此看來(lái)，糖尿病患者內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和血管壁的改變所形成的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)。

2.1 高血糖對(duì)自噬的影響

當(dāng)機(jī)體處于低血糖狀態(tài)時(shí)，細(xì)胞內(nèi)ATP水平降低，AMP/ATP比值升高，AMPK被激活后引起自噬從而維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和存活[12]。而高血糖狀態(tài)可使細(xì)胞AMPK活性降低和ULK1磷酸化，導(dǎo)致自噬水平下降，并致細(xì)胞內(nèi)氧化物產(chǎn)生增多，激活了炎癥前期的相關(guān)信號(hào)通路，造成胞內(nèi)蛋白質(zhì)和細(xì)胞器的損傷，受損蛋白和細(xì)胞器無(wú)法通過(guò)自噬清除，從而引起細(xì)胞凋亡和炎癥發(fā)生[13]?？梢?jiàn)正常水平的自噬對(duì)維持心血管系統(tǒng)生物功能正常是必須的；而在高血糖狀態(tài)下，自噬缺陷可促進(jìn)細(xì)胞的功能紊亂，會(huì)導(dǎo)致心血管系統(tǒng)嚴(yán)重的功能失調(diào)。但有趣的是，有研究證實(shí)高血糖癥可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)活性氧化物含量升高，使蛋白質(zhì)和細(xì)胞器損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，而AMPK在細(xì)胞凋亡前期被激活上調(diào)，AMPK通過(guò)激活ULK1和抑制mTORC1，使細(xì)胞自噬過(guò)度激活，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙[14]。此外，也有研究表明ERK通道作為MAPK家族成員之一，其可被糖尿病患者過(guò)量的糖和蛋白質(zhì)合成的晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)激活后加速GTP水解的比例而誘導(dǎo)自噬[15]，自噬在高血糖致動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)程中的作用機(jī)制亟需進(jìn)一步明確。

2.2 自噬與高血糖致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂

內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂是高血糖致動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素，此時(shí)可觀察到內(nèi)皮細(xì)胞自噬的受損[16]。自噬受損會(huì)使清除高血糖狀態(tài)下活性氧化物誘導(dǎo)損壞的蛋白和細(xì)胞器的能力受限，最終導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂。用高糖處理內(nèi)皮細(xì)胞正常對(duì)照組與營(yíng)養(yǎng)素缺乏對(duì)照組，兩者mTORC1的活性均升高，細(xì)胞自噬受抑[16]。而利用雷帕霉素抑制mTORC1活性而激活自噬，可抑制炎癥發(fā)生，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能[17]，證實(shí)了高血糖誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞自噬缺陷在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展中的重要性，但其具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步明確。Fan等[16]分別使用Tcs2 siRNA和raptor siRNA上調(diào)及下調(diào)高糖狀態(tài)下內(nèi)皮細(xì)胞mTORC1表達(dá)，發(fā)現(xiàn)mTORC1被上調(diào)時(shí)細(xì)胞LC3水平升高，p62水平降低；而受損自噬的恢復(fù)可促進(jìn)氧化活性物質(zhì)及受損蛋白質(zhì)、細(xì)胞器得以清除，使細(xì)胞生存活力得以改善及恢復(fù)，表明了高糖抑制自噬發(fā)生于初始期。而Fetterman等[18]用高糖培養(yǎng)人動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞模型，模仿2型糖尿病患者的內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，高糖組p62表達(dá)升高，但LC3的總水平不存在區(qū)別，表明高糖抑制自噬是發(fā)生于自噬溶酶體形成階段，而B(niǎo)eclin-1不存在區(qū)別更進(jìn)一步說(shuō)明并非發(fā)生于自噬初始階段，Rab7a和Lamp2a水平相應(yīng)升高則可能是細(xì)胞調(diào)節(jié)自噬的補(bǔ)償性變化。這些變化與用BAF處理對(duì)照組細(xì)胞60 min后自噬標(biāo)志蛋白的變化是一致的。Zhang等[19]發(fā)現(xiàn)高糖可升高LC3-Ⅱ的積累，而再用BAF去處理，LC3-Ⅱ的積累不會(huì)進(jìn)一步升高，也表明了高糖抑制自噬是發(fā)生于自噬溶酶體形成階段，抑制自噬液泡的降解。

改善及增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞被高糖抑制的自噬功能，是改善內(nèi)皮功能的潛在治療方法。多項(xiàng)研究表明，mTORC1抑制劑如雷帕霉素可激活自噬改善內(nèi)皮細(xì)胞功能[17]。而白藜蘆醇的甲基化衍生物TMS可通過(guò)上調(diào)TRPC4的表達(dá)間接抑制mTORC1促進(jìn)自噬[20]，并激活CaMKK-α從而使AMPK α磷酸化[21]。AMPK被激活后可活化Tsc1/Tsc2的腫瘤抑制基因蛋白，促進(jìn)mTORC1的失活，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬[5]。使用綠茶多酚和高糖同時(shí)處理內(nèi)皮細(xì)胞，LC3-Ⅱ水平較單用高糖處理時(shí)下降，同時(shí)p62降低、Beclin-1升高；而再使用BAF處理后，LC3-Ⅱ進(jìn)一步升高，證實(shí)綠茶多酚能減輕內(nèi)皮細(xì)胞被高血糖誘導(dǎo)的自噬抑制[19]。此外，也有研究表明亞精胺處理高糖組細(xì)胞后，自噬相關(guān)蛋白會(huì)發(fā)生變化，包括Beclin-1升高等[16]。

相反，也有學(xué)者認(rèn)為在高糖狀態(tài)下蛋白質(zhì)和細(xì)胞器損傷增加，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；AMPK在內(nèi)皮細(xì)胞凋亡前期被激活上調(diào)，AMPK通過(guò)激活ULK1和抑制mTORC1，使細(xì)胞內(nèi)自噬過(guò)度激活，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙[14]。自噬標(biāo)志蛋白表現(xiàn)為L(zhǎng)C3-Ⅱ/Ⅰ比值、ATG7和Lamp2升高，p62降低，而NaHS和AMPK siRNA可通過(guò)降低AMPK抑制高糖時(shí)過(guò)度激活的自噬，從而改善內(nèi)皮細(xì)胞功能[14]。

2.3 自噬與巨噬細(xì)胞凋亡

在動(dòng)脈粥樣硬化損傷中，許多巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變成富含膽固醇脂的泡沫細(xì)胞，最終經(jīng)歷凋亡和壞死并征募更多的巨噬細(xì)胞；若泡沫細(xì)胞不能被M2巨噬細(xì)胞有效清除，會(huì)經(jīng)歷第二次壞死并形成壞死中心。而在動(dòng)脈粥樣硬化晚期，伴隨著巨噬細(xì)胞吞噬清除作用的缺陷，巨噬細(xì)胞發(fā)生凋亡并促進(jìn)斑塊破裂，導(dǎo)致急性動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成[22]。巨噬細(xì)胞自噬缺陷可增加泡沫細(xì)胞的形成與炎癥因子的產(chǎn)生，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[23]，但目前關(guān)于高糖狀態(tài)下動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中的巨噬細(xì)胞自噬改變及其凋亡機(jī)制的相關(guān)研究比較有限。

7-酮基膽固醇(7KC)可促進(jìn)巨噬細(xì)胞氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及凋亡，巨噬細(xì)胞通過(guò)7KC處理后的點(diǎn)狀熒光圖案，提示細(xì)胞內(nèi)有大量的雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬小體[24]。使用7KC能增加BAF存在與否時(shí)LC3-Ⅱ的差值。而當(dāng)ATG5缺陷時(shí)，加強(qiáng)了晚期的受損巨噬細(xì)胞氧化應(yīng)激和凋亡，促進(jìn)斑塊破裂；即使用7KC處理，雙層膜結(jié)構(gòu)的熒光染色還是減少[25]。此外，ATG16L1為自噬小體形成所需的蛋白，ATG16L1缺陷或ATG5缺陷的巨噬細(xì)胞可升高白介素-1 α和白介素-18水平，上調(diào)Toll樣受體表達(dá)，意味著細(xì)胞炎性體被激活。這表明7KC等動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)刺激因子能誘發(fā)巨噬細(xì)胞自噬拮抗凋亡；而自噬抑制如ATG5缺陷或沉默Beclin-1會(huì)增加巨噬細(xì)胞的凋亡[26]，但高糖狀態(tài)下巨噬細(xì)胞自噬的改變并未清楚。生理狀態(tài)下機(jī)體對(duì)細(xì)胞死亡作出反應(yīng)時(shí)，自噬通常是很迅速和有效的，并能進(jìn)而阻止后續(xù)凋亡壞死和炎癥[3]。但是事實(shí)上自噬在動(dòng)脈粥樣硬化晚期通常缺陷，其中的機(jī)制仍未明確。

在泡沫細(xì)胞及非泡沫細(xì)胞，ATG5缺陷都會(huì)明顯增加KOdiA-PC/毒胡蘿卜素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。巨噬細(xì)胞暴露在凋亡前誘導(dǎo)因子最終死亡，提示細(xì)胞死亡原因不是凋亡前進(jìn)程的長(zhǎng)期作用壓制了自噬的保護(hù)作用，就是自噬應(yīng)答最終減少[27]。泡沫細(xì)胞自噬減少已被證實(shí)，用雷帕霉素激活自噬可減少脂質(zhì)聚集和泡沫細(xì)胞形成，這說(shuō)明自噬失調(diào)可能是動(dòng)脈粥樣硬化中泡沫細(xì)胞形成的決定因素之一[28]。

2.4 自噬與平滑肌細(xì)胞

平滑肌細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化病理進(jìn)程中起促進(jìn)作用，正常情況下，平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生膠原形成纖維網(wǎng)，可防止斑塊成熟及血栓形成；然而，活化的內(nèi)皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞釋放的前炎癥因子可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖及表型改變，導(dǎo)致斑塊進(jìn)展。

2.4.1 自噬與平滑肌細(xì)胞增殖

用AGEs處理6 h后的平滑肌細(xì)胞，其LC3-Ⅱ表達(dá)水平和LC3-Ⅱ/Ⅰ比值明顯升高，并且其電鏡下自噬小體較用BSA培養(yǎng)的平滑肌細(xì)胞多，表明AGEs可誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞自噬；平滑肌細(xì)胞在100 μg/mL AGEs處理48 h后增殖增加，而事先用3-甲基腺嘌呤處理的平滑肌細(xì)胞，AGEs促進(jìn)增殖的效果則被減弱[29]。通過(guò)先加入ERK抑制劑或Akt激活劑，再用AGEs處理股動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞，證實(shí)AGEs是通過(guò)激活ERK和抑制Akt信號(hào)通路誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞自噬；此外，用RAGE siRNA干擾RAGE可降低自噬，表明RAGEs在AGE誘導(dǎo)自噬中起關(guān)鍵作用，AGEs與RAGE結(jié)合，在平滑肌細(xì)胞增殖中亦起關(guān)鍵作用，并加速高血糖致動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[29]。因而可以推斷，高血糖致動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中AGEs誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞增殖，是AGEs誘導(dǎo)自噬的結(jié)果,高血糖通過(guò)影響自噬參與平滑肌細(xì)胞增殖的機(jī)制有待深入探究。

2.4.2 自噬與平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化

平滑肌細(xì)胞具有顯著可塑性，在動(dòng)脈粥樣硬化病理過(guò)程中，平滑肌細(xì)胞可轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞[30]。證據(jù)表明，各種刺激在誘發(fā)血管疾病過(guò)程中可以調(diào)節(jié)自噬活動(dòng)，并調(diào)制平滑肌細(xì)胞表型和生存能力。血管平滑肌細(xì)胞中的自噬是由饑餓(特別是缺乏氨基酸)、缺氧、活性物種、藥物、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子等多種因素和信號(hào)通路激活的，不同的因素對(duì)自噬產(chǎn)生不同的表現(xiàn)形式：血管損傷后細(xì)胞分泌的血管源性生長(zhǎng)因子(PDGF)可通過(guò)脂質(zhì)親電體清除收縮蛋白和受損蛋白從而激活有細(xì)胞保護(hù)作用的自噬，而PDGF又能促進(jìn)平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，表明在平滑肌細(xì)胞表型中起重要調(diào)節(jié)作用的生長(zhǎng)因子，也能調(diào)制自噬的活性[30]。但PDGF激活自噬的具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步確認(rèn)，尤其是高血糖狀態(tài)下能否通過(guò)PDGF激活自噬尚不得而知。而在某些情況下，一些細(xì)胞因子和分泌因子如骨調(diào)素和腫瘤壞死因子-α則可以引出致細(xì)胞死亡的病態(tài)自噬；此外,替米沙坦和阿托伐他汀等藥物誘導(dǎo)的自噬形式有效地降低脂滴積累和鈣化。這些形式的自噬似乎對(duì)平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變起關(guān)鍵作用，抑制自噬將阻止表型變化[31]。

目前關(guān)于自噬在平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)型成泡沫細(xì)胞過(guò)程中的作用研究不多。膽固醇負(fù)載培養(yǎng)平滑肌細(xì)胞并用氧化型低密度脂蛋白處理，不僅能誘發(fā)自噬，也能導(dǎo)致巨噬細(xì)胞復(fù)合標(biāo)志物的表達(dá)，這提示這兩個(gè)過(guò)程間存在聯(lián)系[32]，而具體明確的聯(lián)系仍有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，正常的自噬在受損蛋白和細(xì)胞器的清除中發(fā)揮了重要作用，促進(jìn)血管細(xì)胞存活。自噬受損或自噬過(guò)度，可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡，這一過(guò)程具有潛在的臨床意義。目前認(rèn)為自噬在糖尿病及高血糖致動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，但其具體作用機(jī)制仍不十分清楚，還需更進(jìn)一步探討。在未來(lái)的研究中，自噬將成為研究熱點(diǎn)，如何適時(shí)調(diào)控和干預(yù)自噬信號(hào)通路，從而發(fā)揮自噬對(duì)高血糖致動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)作用越來(lái)越被重視，這將會(huì)為臨床治療高血糖致動(dòng)脈粥樣硬化等糖尿病血管并發(fā)癥提供更多的理論依據(jù)。

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