蔣義成，陳曉品重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，重慶渝中 400000

血管生成不僅對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)有重要作用，而且是腫瘤無(wú)限生長(zhǎng)的基礎(chǔ)。所以抑制腫瘤血管的生成可以有效抑制腫瘤。伴隨抗血管生成靶向治療研究的不斷深入，對(duì)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VESFR）的抗腫瘤藥物的研究成效顯著[1]。阿帕替尼即為一種新型小分子抗血管生成劑，具有廣泛的抗腫瘤活性，有人體利用安全性、高利用度、耐受性好的特征[2]。因?yàn)榘⑴撂婺嵩谥委熚赴┑蘑笃谂R床試驗(yàn)中表現(xiàn)出一定的可觀有效性以及顯著的生存獲益，2014年經(jīng)國(guó)家食品藥品管理監(jiān)督總局（CFDA）的批準(zhǔn)，阿帕替尼作為國(guó)家1.1類藥物批準(zhǔn)上市，對(duì)晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線及三線以上進(jìn)行治療[3]。此藥的成功上市，給予惡性腫瘤病患治療新的希望，同時(shí)，一系列大范圍的對(duì)照、隨機(jī)的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，阿帕替尼對(duì)肺癌、乳腺癌、肝癌和軟組織腫瘤等多種惡性腫瘤都有一定的客觀有效性及生存獲益。

1 阿帕替尼的作用機(jī)制

腫瘤血管生成為腫瘤組織提供了其生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移所需的氧氣、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以及微環(huán)境等條件，是腫瘤不斷生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)條件。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）對(duì)血管的生成至關(guān)重要，二者介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路對(duì)腫瘤血管生成具有重要的調(diào)控作用。當(dāng)前VEGFR家族主要有血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-1（VEGFR-1）（Flt-1）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2）（KDR/Flk-1）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-3（VEGFR-3）（Flt-4）以及 VEGFR 共受體神經(jīng)氈蛋白1和VEGFR共受體神經(jīng)氈蛋白[4]。其中，VEGFR-2是調(diào)節(jié)VEGF-酪氨酸激酶活性的重要位點(diǎn)，VEGFR-2主要表達(dá)于骨髓的內(nèi)皮祖細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中，可對(duì)細(xì)胞的有絲分裂、血管的生成進(jìn)行調(diào)節(jié)并可促進(jìn)VEGF的彌散，激活后可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移以及繼續(xù)生存，因此其對(duì)腫瘤的血管生成息息相關(guān)。當(dāng)VEGFR-2被VEGF激活，VEGFR-2的羧基末端和激酶的插入部位會(huì)自動(dòng)磷酸化，進(jìn)而導(dǎo)致一系列的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終促進(jìn)細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移及彌散，并維持內(nèi)皮細(xì)胞的存活[5]。阿帕替尼可以和VEGFR-2結(jié)合，然后特異性地競(jìng)爭(zhēng)性抑制VEGF的VEGFR-2的結(jié)合，并抑制了VEGFR-2的自動(dòng)磷酸化，進(jìn)而抑制了之后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，最終可發(fā)揮高效的抗腫瘤功能。此外，阿帕替尼在體外試驗(yàn)中對(duì)PDGFR-β，Ret，c-Kit以及 c-src 等酪氨酸激酶也表現(xiàn)出輕度的抑制作用，進(jìn)而可以抑制癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、FBS介導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞小管的形成及對(duì)小鼠主動(dòng)脈環(huán)萌芽進(jìn)行阻滯，減少腫瘤微血管密度[6]。還有研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼能夠?qū)kt及ERK1/2的磷酸化產(chǎn)生抑制作用還可以上調(diào)細(xì)胞周期抑制蛋白p21、p27，下調(diào)細(xì)胞素 Cyclin B1、cdc2，將細(xì)胞周期阻滯于G2/M期，阿帕替尼在半數(shù)抑制濃度下可對(duì)線粒體途徑產(chǎn)生作用而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[7]。

2 阿帕替尼治療胃癌的研究進(jìn)展

阿帕替尼在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中的最大口服耐受劑量為每日1次850 mg，生物利用度較好。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，對(duì)兩種化療失敗的144例晚期胃癌病患隨機(jī)分為使用安慰劑的A組，每天口服850 mg阿帕替尼的B組以及每日2次425 mg阿帕替尼的C組，結(jié)果顯示阿帕替尼組在中位生存期（OS）和中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）上均顯著優(yōu)于安慰劑組（P＜0.05）[8]。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，接受口服阿帕替尼治療的患者的OS和PFS分別為195 d和78 d，均顯著優(yōu)于安慰劑組的140 d、53 d（P＜0.05），使用阿帕替尼的客觀有效率、疾病控制率較高，分別為2.84%、42.1%。同時(shí)用藥時(shí)，有多于2%的患者有高血壓、蛋白尿、手足綜合征、厭食、乏力和轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)，但在減少藥量或停藥后均顯著緩解，有較好的藥物安全性及整體難受性。阿帕替尼已在2014年被批準(zhǔn)上市，可用于胃癌的治療，患者晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后，可用其有效延長(zhǎng)OS，同時(shí)作為口服藥，患者的依從性可得到有效提升。目前，阿帕替尼用于更多胃癌患者的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中。

3 阿帕替尼治療肺癌的研究進(jìn)展

在阿帕替尼治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，接受口服阿帕替尼治療的患者組PFS為4.7個(gè)月，顯著多于安慰劑組的1.9個(gè)月（P＜0.05），且阿帕替尼組的客觀有效率和疾病控制率分別為12.2%、68.9%， 顯著高于安慰劑組的 0、24.4%（P＜0.05），阿帕替尼組常出現(xiàn)輕度的高血壓、手足綜合征以及蛋白尿等不良反應(yīng)，控制效果好。結(jié)果表明，阿帕替尼對(duì)NSCLC[9]具有一定的臨床治療效果，且不良反應(yīng)較少[10]。其Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行當(dāng)中。

4 阿帕替尼治療乳腺癌的研究進(jìn)展

對(duì)于阿帕替尼對(duì)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的一個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，接受阿帕替尼治療的38例患者的OS為10.3個(gè)月，PFS為4個(gè)月，客觀有效率為16.7%，疾病控制率為66.7%，治療中的常見不良反應(yīng)為高血壓（20.5%）、手足綜合征（10.3%）以及蛋白尿（5.1%），類似的Ⅱ期臨床試驗(yàn)均顯示阿帕替尼對(duì)晚期乳腺癌病患有潛在的生存獲益[11]。

5 阿帕替尼治療肝癌的研究進(jìn)展

在阿帕替尼治療肝癌的一個(gè)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中能夠，850 mg/d阿帕替尼組的OS、PFS、疾病控制率分別為9.7個(gè)月、4.2個(gè)月、48.57%，而750 mg/d阿帕替尼組的分別為9.8個(gè)月、3.3個(gè)月、37.25%，結(jié)果表明，阿帕替尼對(duì)晚期肝癌患者具有潛在的生存獲益[12]。

6 結(jié)語(yǔ)

基礎(chǔ)研究表明阿帕替尼可以抑制VEGF-VEGFR2信號(hào)通路來(lái)抑制多種惡性腫瘤的增殖和擴(kuò)散，誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，并可以和阿霉素、多西他素等化療藥物協(xié)同。實(shí)驗(yàn)證明阿帕替尼的有效性及安全性較好，可有效延長(zhǎng)病患的生存期，應(yīng)用前景較好。同時(shí)，使用帶來(lái)的不良反應(yīng)較輕，且易于緩解。當(dāng)前對(duì)于阿帕替尼對(duì)惡性腫瘤的臨床研究主要在二線及以上，期待其可用于早期以及其他更多疾病的治療應(yīng)用研究。

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