胡 健，黃一飛

解放軍總醫(yī)院 眼科，北京 100853

世界衛(wèi)生組織評(píng)估2010年全球盲人近3 900萬(wàn)，角膜病導(dǎo)致的雙眼盲占12%(490萬(wàn))；多數(shù)角膜盲病人在發(fā)展中國(guó)家[1]。角膜移植是治療角膜盲的有效手段之一，但對(duì)于多次角膜移植失敗、角膜移植高風(fēng)險(xiǎn)或晚期眼表疾病無(wú)法進(jìn)行常規(guī)角膜移植的患者，人工角膜可能是復(fù)明的最好選擇。美國(guó)眼科學(xué)會(huì)報(bào)道人工角膜適應(yīng)證已擴(kuò)展至單眼或雙眼多次角膜移植失敗后植片混濁、眼外傷、病毒性角膜炎、角膜緣細(xì)胞缺陷、無(wú)虹膜、Stevens-Johnson綜合征、硅油眼角膜病變和先天性角膜混濁[2]。BostonⅠ型人工角膜(Boston typeⅠkeratoprosthesis，BKPro)又 稱Dohlman-Doane人工角膜，是世界上應(yīng)用最廣泛的人工角膜。自1992年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)其臨床應(yīng)用以來(lái)，每年全球手術(shù)量不斷提高，截止2015年3月全球已有超過(guò)12 000例人工角膜手術(shù)[3]。角膜融解又稱為角膜無(wú)菌性壞死或無(wú)菌性角膜融解，是BKPro術(shù)后較常見(jiàn)、危害很大且處理棘

手的問(wèn)題。角膜融解可引起眼內(nèi)炎、房水滲漏、低眼壓、脈絡(luò)膜脫離和(或)視網(wǎng)膜脫離、脈絡(luò)膜出血、人工角膜脫出等嚴(yán)重后果[4-5]。這些均可導(dǎo)致永久性視覺(jué)喪失或眼球完整性遭到損害，因此角膜融解是所有專注于人工角膜的醫(yī)生的研究焦點(diǎn)之一。BKPro術(shù)后角膜融解發(fā)生率文獻(xiàn)報(bào)道差異較大，為0 ～ 30.4%[2,4,6]。隨訪1 ～ 2年的累積發(fā)生率7%，隨訪超過(guò)2年的累積發(fā)生率為11%；早期角膜融解發(fā)生于術(shù)后1年內(nèi)，晚期角膜融解則發(fā)生于數(shù)年后[4]。有多中心研究報(bào)道術(shù)后7年累積發(fā)生率為19.5%[7]。

1 BKPro術(shù)后角膜融解的影響因素

1.1 人工角膜材料與設(shè)計(jì) BKPro術(shù)后發(fā)生角膜融解的機(jī)制尚不完全明了。發(fā)生機(jī)制可能與基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)家族有關(guān)[4]。MMP在細(xì)胞外基質(zhì)如膠原、黏多糖的降解中起重要作用。若角膜正常愈合過(guò)程中產(chǎn)生過(guò)量MMP，會(huì)發(fā)生病理性角膜融解。角膜組織需要的葡萄糖、氨基酸、維生素和其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)多由房水提供。早期的BKPro后板由聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate，PMMA)制成，房水無(wú)法通過(guò)，因此影響角膜組織的營(yíng)養(yǎng)，術(shù)后角膜融解發(fā)生率很高。經(jīng)改進(jìn)后板有8個(gè)直徑1.3 mm小孔允許房水經(jīng)過(guò)，角膜融解發(fā)生率由51%降至10%[8]。眼球運(yùn)動(dòng)時(shí)載體植片與BKPro鏡柱之間的摩擦可能誘導(dǎo)MMP表達(dá)，從而出現(xiàn)角膜融解；這可以解釋為何角膜融解多出現(xiàn)于鏡柱周?chē)鶾4,9]。有很多報(bào)道采取了對(duì)PMMA和鈦進(jìn)行表面處理的方法，包括PMMA表面進(jìn)行羥基磷灰石涂層和碳酸鈣涂層[10-11]、噴砂處理的鈦質(zhì)袖套[12]、采用氣溶膠沉積方法制成羥基磷灰石-鈦復(fù)合體等[13]，從中探尋增加人工角膜與角膜黏附的方法，以減少組織融解，但結(jié)果有待在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.2 人工角膜后膜(retroprosthetic membrane，RPM) RPM是人工角膜后表面纖維血管組織增殖的產(chǎn)物，是角膜融解發(fā)生的顯著風(fēng)險(xiǎn)因素[9]。該膜來(lái)源于角膜基質(zhì)越過(guò)后彈力層向后生長(zhǎng)，化生的晶狀體上皮也參與其中[14]。美國(guó)眼科學(xué)會(huì)統(tǒng)計(jì)BKPro術(shù)后RPM發(fā)生率為30.0%±19.0%[2]；發(fā)生率隨著時(shí)間而增加，術(shù)后5年為49.7% ～ 51.7%[7,15]。發(fā)生RPM的風(fēng)險(xiǎn)因素是感染性角膜炎和無(wú)虹膜[16]。RPM堵塞后板的孔，影響角膜組織的營(yíng)養(yǎng)，與角膜融解的發(fā)生有關(guān)[4,9,17]。選擇鈦質(zhì)的后板或直徑大的后板可能有助于減少RPM形成[18-19]。有學(xué)者通過(guò)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)鈦質(zhì)后板與PMMA后板相比并未減少RPM形成[20]。

1.3 感染性角膜炎 BKPro術(shù)后發(fā)生感染性角膜炎者角膜融解風(fēng)險(xiǎn)大大增加[21-22]。角膜融解可發(fā)生于感染期，也可發(fā)生于感染控制后[4]。大多數(shù)與感染相關(guān)的角膜融解發(fā)生于感染浸潤(rùn)部位或持續(xù)性上皮缺損區(qū)[4]。

1.4 嚴(yán)重眼表疾病 角膜組織需要的氧主要由淚膜彌散而來(lái)，此外淚液還提供角膜上皮完整性必需的鉀、鈣和氯化鈉。BKPro術(shù)后眼表并發(fā)癥與眼表蒸發(fā)性干眼和眼表炎癥有關(guān)[23-24]。周邊角膜融解一般發(fā)生于術(shù)后未戴繃帶鏡者[25]。眼燒傷后持續(xù)性角膜上皮缺損引起角膜融解[26]。Utine等[25]報(bào)道66例KBPro手術(shù)中發(fā)生角膜融解的4例(6.1%)均為自身免疫疾病患者，包括2例Sjo"gren綜合征、2例Stevens-Johnson綜合征/毒性表皮壞死溶解綜合征。研究顯示Stevens-Johnson綜合征[27]、眼類(lèi)天皰瘡[27]、移植物抗宿主病患者淚液中MMP增多[28]；Rober等[29]認(rèn)為BKPro病人淚液MMP增多與原存在的眼表炎癥有關(guān)，與BKPro手術(shù)無(wú)關(guān)。在已知存在自身免疫疾病的患者，術(shù)前應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)治療[25]。嚴(yán)重眼表疾病者在BKPro術(shù)前應(yīng)進(jìn)行眼表重建或角膜緣干細(xì)胞移植治療[30]。

2 臨床表現(xiàn)、診斷與治療

2.1 臨床表現(xiàn)與診斷 角膜組織融解通常開(kāi)始于鏡柱周?chē)?，表現(xiàn)為基質(zhì)變薄，隨著病情發(fā)展，角膜與KPro之間形成空隙[3]。常規(guī)裂隙燈檢查、角膜熒光素鈉染色是發(fā)現(xiàn)角膜融解的關(guān)鍵。需要指出的是，有些角膜融解同時(shí)存在繼發(fā)的低眼壓、脈絡(luò)膜脫離和/或視網(wǎng)膜脫離。此外，前節(jié)檢查儀器光學(xué)相干斷層掃描(OCT)能夠?yàn)樵\斷和病情評(píng)估提供重要信息[31-32]。

2.2 預(yù)防與治療 預(yù)防KBPro術(shù)后角膜融解，除了控制上述風(fēng)險(xiǎn)因素之外，其他措施包括術(shù)后應(yīng)用角膜繃帶鏡、口服四環(huán)素類(lèi)藥物(如強(qiáng)力霉素)、局部應(yīng)用抗炎藥物(尤其是糖皮質(zhì)激素)、局部應(yīng)用抗感染藥物等。

角膜融解的治療策略，主要是盡可能恢復(fù)眼表、使用MMP抑制劑和恢復(fù)眼球結(jié)構(gòu)完整性[4]。輕度角膜融解(無(wú)房水滲漏)可采取保守治療如適當(dāng)?shù)慕悄た噹хR、外側(cè)瞼緣縫合。嚴(yán)重的角膜融解只能通過(guò)更換人工角膜及載體植片的方法進(jìn)行治療[5,9]。Chan等[30]報(bào)道了其他一些手術(shù)方法，如板層角膜移植、治療性穿透性角膜移植、滲漏處縫合、眼球摘除等。Feng等[33]報(bào)道了一種更換載體植片而保留BKPro的方法。解放軍總醫(yī)院劉莉等[34]將耳軟骨應(yīng)用于BKPro術(shù)后角膜融解的處理，臨床療效顯著。

近期報(bào)道腫瘤壞死因子α抑制劑Infliximab能夠顯著抑制炎癥，阻止角膜融解過(guò)程[35]。角膜交聯(lián)能夠增加角膜生物力學(xué)特性，并且抵抗膠原溶解酶的作用，可用于角膜融解高風(fēng)險(xiǎn)的患者[36-37]；復(fù)發(fā)性角膜融解可考慮角膜原位交聯(lián)聯(lián)合板層角膜移植和羊膜移植[38]。若最終角膜融解無(wú)法控制，只能更換角膜載體或同時(shí)更換人工角膜。

3 結(jié)語(yǔ)

人工角膜是復(fù)雜角膜盲患者多次角膜移植失敗或無(wú)法進(jìn)行角膜移植時(shí)的最后選擇。它屬于復(fù)雜手術(shù)，影響手術(shù)效果的因素很多。角膜融解是影響人工角膜預(yù)后的主要并發(fā)癥之一，嚴(yán)重者導(dǎo)致不可逆性視覺(jué)喪失。為了減少角膜融解發(fā)生概率，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)因素尤其是人工角膜后膜和感染性角膜炎必須嚴(yán)密隨訪、積極治療，并且強(qiáng)調(diào)患者遵循醫(yī)囑，終身定期隨訪。