賈麗娜 ，康學(xué)智 ，張 栩△

1復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200040；2上海交通大學(xué)

蛇床子首見于《神農(nóng)本草經(jīng)》：“主男子陰痿濕癢，婦人陰中腫痛，除痹氣，利關(guān)節(jié)，癲癇，惡瘡”；李時珍在《本草綱目》中認(rèn)為蛇床子“乃右腎命門、少陽，三焦氣分之藥；神農(nóng)列之為上品，不獨補(bǔ)助男子，而又有益婦人”；《別錄》載蛇床子：“溫中下氣，令婦人服熱，男子陰強(qiáng)，令人有子”。能除婦人男子一切虛寒濕所生病，是一味入腎經(jīng)有補(bǔ)益祛邪雙重作用的藥物?，F(xiàn)代研究認(rèn)為蛇床子的有效成分為蛇床子素(osthole，OST)，化學(xué)名為7-甲氧基-8-異戊烯基香豆素，該物質(zhì)藥理活性廣泛，臨床多用于生殖內(nèi)分泌、腫瘤、炎癥、骨質(zhì)疏松、糖尿病、缺血再灌注損傷、變態(tài)反應(yīng)及免疫系統(tǒng)等疾病。本文基于蛇床子的中醫(yī)歸經(jīng)和功效，對其近年來實驗和臨床藥理研究新進(jìn)展進(jìn)行歸類總結(jié)，分別從補(bǔ)益作用和祛邪作用2方面進(jìn)行闡述。

1 補(bǔ)益作用

蛇床子入腎經(jīng)，溫補(bǔ)腎陽，五臟之中，腎主骨生髓，腦為髓海。所以蛇床子素的補(bǔ)益作用我們擬從生殖系統(tǒng)保護(hù)作用，抗骨質(zhì)疏松作用，中樞神經(jīng)

系統(tǒng)保護(hù)作用等方面分別總結(jié)。

1.1 生殖系統(tǒng)保護(hù)作用 基于《本草綱目》所載：“暖丈夫陽氣，助女人陰氣”的功效，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)蛇床子素有利于生殖內(nèi)分泌功能的修復(fù)。Xie JX等［1］采用蛇床子混懸液150 mg/kg與75 mg/kg高、低劑量對環(huán)磷酰胺致生殖系統(tǒng)損傷雄性小鼠進(jìn)行灌胃治療，發(fā)現(xiàn)蛇床子素高劑量可顯著升高血清中睪酮的含量，免疫組化結(jié)果顯示，高劑量可增加睪丸肌樣細(xì)胞睪酮受體陽性細(xì)胞表達(dá)百分率，高、低劑量均可增加精囊的臟器系數(shù)。張巖等［2］給予正常小鼠蛇床子素 10～40 mg/kg，1 周后測血清雌二醇(E2)水平的變化。建立去卵巢大鼠模型，給予蛇床子素10 mg/kg。12周后測定血清E2、血清總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平。結(jié)果正常小鼠給予蛇床子素10～20 mg/kg后血中E2水平較正常對照組升高48.9%～49.9%，蛇床子素劑量增加至40 mg/kg時，血中E2水平進(jìn)一步升高，達(dá)正常對照組的58.2%，同時血清TG水平也降低。張夏微等［3］對雌性大鼠采用腹腔注射蛇床子素，給

藥量分別為：0.75、1.50、3.00、6.00、12.00、24.00 mg/kg，發(fā)現(xiàn)蛇床子素能夠劑量依賴的增加21天大鼠子宮系數(shù)，蛇床子素與雌二醇的聯(lián)合用藥存在交互作用。當(dāng)雌二醇給藥量低于37.5μg/kg時，蛇床子素表現(xiàn)為劑量依賴的協(xié)同雌二醇增加子宮系數(shù)；當(dāng)雌二醇給藥量為300 μg/kg時，蛇床子素表現(xiàn)為劑量依賴的拮抗雌二醇導(dǎo)致的子宮系數(shù)增加。蛇床子素能夠增加陰道脫落細(xì)胞角化指數(shù)，增加子宮重量，推測蛇床子素有可能是較弱的雌激素受體激動劑。

1.2 抗骨質(zhì)疏松作用 蛇床子溫補(bǔ)腎經(jīng)，益命門?；谥嗅t(yī)“腎主骨”理論，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)蛇床子素具有強(qiáng)骨及抗骨質(zhì)疏松作用。去勢大鼠骨質(zhì)疏松模型中，與E2相比，蛇床子素可以明顯減少尿脫氧吡啶酚(DPD)，減輕骨質(zhì)流失［4］。蛇床子素誘導(dǎo)分泌骨鈣素介導(dǎo)的成骨細(xì)胞的分化早期階段經(jīng)過骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(BMP-2)的p38激酶途徑，后期與細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)的1/2激酶路徑相關(guān)［5］。蛇床子素可以通過降低成骨細(xì)胞NO、IL-1、IL-6分泌，部分調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的功能，減少對破骨細(xì)胞前體細(xì)胞生長分化的刺激作用，減少破骨細(xì)胞的數(shù)目和破骨性的骨吸收作用，從而減少骨量丟失［6］。蛇床子素能提高OPG基因敲除小鼠腰椎骨小梁體積分?jǐn)?shù)，增加骨小梁數(shù)目，增加骨小梁厚度，降低骨小梁分離度，去勢骨質(zhì)疏松大鼠腰椎骨小梁體積分?jǐn)?shù)［7-8］。蛇床子素劑量依賴性抑制骨髓基質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)增殖，但能明顯促進(jìn)其向成骨性分化，表現(xiàn)為提高BMSCs的堿性磷酸酶(ALP)活性、促進(jìn)骨鈣素分泌、鈣鹽沉積量、增加鈣化結(jié)節(jié)數(shù)量、提高成骨因子——表皮生長因子(bFGF)、胰島素樣生長因子(IGF-1)、成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子(Osterix)和Runx-2的mRNA表達(dá)水平［8］。

1.3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用 中醫(yī)理論認(rèn)為補(bǔ)腎可以健腦，蛇床子素也被發(fā)現(xiàn)具有對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用。

1.3.1 抗癡呆作用 阿爾茨海默氏病(AD)其特征在于沉積的淀粉樣β蛋白(AP)和神經(jīng)元的損失。神經(jīng)是由神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)的增殖及分化為神經(jīng)元。蛇床子素通過激活Wnt/β-catenin信號增強(qiáng)NSC的增殖和分化，抑制細(xì)胞凋亡，減少Aβ蛋白表達(dá)［9］。蛇床子素可以使側(cè)腦室注射Aβ25-35AD模型大鼠海馬神經(jīng)元凋亡細(xì)胞數(shù)減少，Bcl-2蛋白表達(dá)增多，Bax蛋白表達(dá)減少，Bcl-2/Bax比值升高［10］。蛇床子素能明顯改善AlCl3所致被動回避性記憶障礙，增強(qiáng)血漿和腦組織超氧化物歧化酶(SOD)活性及全血谷胱甘肽過氧化物酶(GHS-PX)活性［11］。含有突變位點的APP基因感染神經(jīng)元構(gòu)建體外AD細(xì)胞模型OST能明顯逆轉(zhuǎn)感染APP引起的突觸相關(guān)蛋白神經(jīng)元突觸內(nèi)突觸后膜蛋白-95(PSD-95)和突觸體素(SYP)蛋白的降低，說明OST能對抗感染APP引起的突觸損傷和丟失［12］。體外轉(zhuǎn)染APP基因的AD神經(jīng)干細(xì)胞模型，蛇床子素組可以促進(jìn)轉(zhuǎn)染APP基因的神經(jīng)干細(xì)胞的增殖，并促進(jìn)其分化，提高神經(jīng)干細(xì)胞的存活率，明顯減少神經(jīng)元凋亡，其機(jī)制可能與通過激活Wnt/βcatenin 信號通路有關(guān)［13］。

1.3.2 神經(jīng)保護(hù)作用 谷氨酸損傷模型是評價藥物對神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病的神經(jīng)保護(hù)作用的一種非常有用的細(xì)胞模型。毛小元等［14］建立谷氨酸誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)元(HT22細(xì)胞)細(xì)胞損傷模型，蛇床子素處理的HT22細(xì)胞：OST在 0～10 mmol／L范圍內(nèi)呈劑量依賴性提高谷氨酸誘導(dǎo)的HT22細(xì)胞活力，PI3K和Akt蛋白的磷酸化顯著增強(qiáng)，即PI3K／Akt信號通路明顯激活，提示激活PI3K／Akt信號途徑可能是OST減輕谷氨酸損傷的一種重要分子機(jī)制［14］。蛇床子素(25.0、12.5 mg/kg)可減少大鼠腦缺血后腦梗死體積，劑量依賴性地縮短大鼠尋找站臺的時間，增強(qiáng)大鼠海馬齒狀回高頻刺激(HFS)誘導(dǎo)的中樞突觸傳遞長時程(LTP)，降低腦梗死體積、改善腦缺血-再灌注大鼠神經(jīng)功能［15］。

1.3.3 抗癲癇作用 通過對抗驚厥作用的時間進(jìn)程研究發(fā)現(xiàn)，抑制小鼠最大電休克癲癇模型中蛇床子素可以在小鼠體內(nèi)產(chǎn)生一個明確的抗癲癇作用，同時 ED50 值為 259～631 mg/kg［16］。Puma 即p53上調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡調(diào)控因子(p53 up-regulated modulator of apoptosis)，蛇床子素可能通過下調(diào)神經(jīng)元Puma蛋白表達(dá)抑制海人酸致癇大鼠海馬神經(jīng)元凋亡，從而起到抗癲癇作用［17］。蛇床子素對海人酸致癇大鼠海馬神經(jīng)元具有保護(hù)作用與抑制海馬神經(jīng)元凋亡線粒體通路的重要酶類——半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶Caspase-3和Caspase-9蛋白活性有關(guān)［18］。

2 祛邪作用

中醫(yī)認(rèn)為“邪氣”指傷人致病的因素，中藥祛除體內(nèi)“邪氣”的作用為祛邪作用?；凇侗窘?jīng)》所載“蛇床子能除婦人男子一切虛寒濕所生病，除痹氣，利關(guān)節(jié)，除惡瘡”。我們從抗腫瘤作用，抗氧化和免疫調(diào)節(jié)作用，降酶保肝作用，降糖降壓及鎮(zhèn)痛作用分別綜述。

2.1 抗腫瘤 基于《本經(jīng)》所載“除惡瘡”理論，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)蛇床子素具有較好的抗腫瘤作用。動物實驗中，周俊等［19］采用蛇床子素干預(yù)BALB/C裸鼠的人肺腺癌和肺鱗癌模型，發(fā)現(xiàn)對肺鱗癌瘤體的大小、重量的抑瘤率為69.5%，對肺腺癌的抑瘤率為50.0%，對動物血清中肺癌標(biāo)志物DR-70也有顯著降低作用，尤其是肺鱗癌。蛇床子素對小鼠肝癌H22實體瘤有明顯的抑制活性，抑瘤率在62%～73%之間［20］。細(xì)胞水平研究中，蛇床子素對體外培養(yǎng)的人肺腺癌A549和肝癌Bel-7402細(xì)胞的抑制活性較明顯。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是最致命的腫瘤類型之一，具有高轉(zhuǎn)移和侵犯性。上皮至間質(zhì)轉(zhuǎn)變(EMT)為癌細(xì)胞以引發(fā)轉(zhuǎn)移和可能是關(guān)鍵的一步。蛇床子素可以通過阻斷PI3K/Akt信號，抑制IGF-1誘導(dǎo)的EMT途徑。扭轉(zhuǎn)IGF-1誘導(dǎo)的形態(tài)變化，上調(diào)上皮標(biāo)志物的表達(dá)，并下調(diào)間質(zhì)標(biāo)記物的表達(dá)［20］。脂肪酸合酶(FASN)水平在乳腺癌中發(fā)生上調(diào)［21］。原癌基因人類表皮生長因子受體2(HER2)基因是重要的乳腺癌預(yù)后判斷因子，HER2陽性(過表達(dá)或擴(kuò)增)的乳腺癌，其臨床特點和生物學(xué)行為有特殊表現(xiàn)，治療模式也與其他類型的乳腺癌有很大的區(qū)別。蛇床子素可有效抑制PI3Ks信號通路，降低HER2過表達(dá)，進(jìn)而抑制優(yōu)先增殖和誘導(dǎo)HER2過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞凋亡。蛇床子素是一個有力的脂肪酸合酶(FASN)抑制劑［22-23］。蛇床子素也能夠通過抑制肝細(xì)胞生長因子(HGF)誘導(dǎo)HGF/c-Met的信號傳導(dǎo)途徑阻止腫瘤發(fā)生。蛇床子素可以通過抑制磷酸化Akt和mTOR信號通路，進(jìn)而阻止MCF-7乳腺癌細(xì)胞HGF誘導(dǎo)的細(xì)胞擴(kuò)散，遷移和侵襲［24］。

2.2 抗氧化和免疫調(diào)節(jié)作用

2.2.1 抗氧化作用 氧化應(yīng)激反應(yīng)是缺血再灌注損傷的主要機(jī)制。腸缺血再灌注損傷后小鼠血清SOD活性降低，丙二醛含量增加，蛇床子素可提高SOD活性，明顯抑制小鼠血清中IL-1β和TNF-α水平的升高和血清中IL-2水平的降低［25］。核因子κB(NF-κB)是一種重要的核轉(zhuǎn)錄因子，在腎臟缺血再灌注損傷中，NF-κB可以激活PI3K/Akt信號通路，誘導(dǎo)多種炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)。蛇床子素預(yù)處理可顯著減弱腎功能不全，腎組織學(xué)變化，抑制缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的NF-κB活化和腫瘤壞死因子 α(TNF-α)、白介素8(IL-8)和白介素 6(IL-6)表達(dá)的增加［26］。

2.2.2 免疫調(diào)節(jié)作用 蛇床子素具有增強(qiáng)免疫活性作用。秦路平等［27］觀察蛇床子素對腎陽虛小鼠模型免疫功能的影響，蛇床子素可以明顯升高腎陽虛組小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬百分率和吞噬指數(shù)。蛇床子素抑制細(xì)菌脂多糖(LPS)刺激后的巨噬細(xì)胞中TNF-R、一氧化氮(NO)及環(huán)氧化酶2(COX-2)的表達(dá)，而不會降低IL-6的表達(dá)。此外，蛇床子素抑制 LPS 誘導(dǎo)的 p38、JNK1/2、PKC-R和 PKC-ε 的磷酸化，不降低ERK1/2和PKC-δ的磷酸化。蛇床子素也抑制LPS刺激巨噬細(xì)胞NF-κB激活和ROS釋放［28-29］。蛇床子素抑制小鼠濕疹肥大細(xì)胞增殖及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和下調(diào)轉(zhuǎn)錄活化蛋白5(STAT5)基因和蛋白表達(dá)［30］。

2.3 降酶保肝作用 Okamoto T等［31］合成了28種蛇床子素衍生物，采用小鼠刀豆蛋白A(Con A)誘導(dǎo)的肝炎模型研究衍生物的作用。蛇床子素衍生物的第1，9和19表現(xiàn)出對Con A誘導(dǎo)的血漿丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)的較強(qiáng)抑制作用，表明合成的蛇床子素衍生物是對肝臟疾病有保肝作用的藥物。

2.3.1 治療脂肪肝 酒精性脂肪肝大鼠給予蛇床子素5～20 mg/kg連續(xù)6周后，血清和肝組織中TC、TG含量均明顯降低。明顯上調(diào)酒精性脂肪肝大鼠肝組織中PPARα mRNA和CYPTA mRNA的表達(dá)，明顯下調(diào)DGAT mRNA表達(dá)，并呈一定的劑量依賴趨勢［32］。肝臟中的丙二醛和TNF的水平也有所下降，而肝臟中還原型谷胱甘肽增加。肝臟標(biāo)本的組織學(xué)評價表明，蛇床子素顯著降低血脂積累［33］。FAS(APO-1/CD95)配體是細(xì)胞凋亡的主要誘導(dǎo)物，F(xiàn)as介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡在肝臟疾病的發(fā)展中起到重要作用，抗Fas抗體注射可以引起Caspase-3明顯升高，蛇床子素可以抑制Caspase-3的升高進(jìn)而防止在小鼠中抗Fas抗體誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡和炎性損傷［34］。

2.3.2 治療肝炎 研究發(fā)現(xiàn)蛇床子素在體外抑制HBV表面抗原的分泌，蛇床子素處理后的培養(yǎng)基乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌的MS-G2和Huh-7細(xì)胞轉(zhuǎn)染HBV DNA下降60%至70%，蛇床子素治療后糖基化與非糖基化的HBsAg的比率增加。動力學(xué)研究顯示，蛇床子素增加HBsAg的糖基化率，從而改變與未糖基化的HBsAg的比率［35］。

2.4 降糖降壓作用

2.4.1 治療糖尿病 對糖尿病db/db小鼠和細(xì)胞研究結(jié)果顯示，蛇床子素可以劑量依賴性顯著活化PPARα和PPARγ。蛇床子素可能是雙重PPARα/γ活化劑，但其化學(xué)結(jié)構(gòu)與噻唑烷二酮類的抗糖尿病藥物的不同。此外，蛇床子素顯著激活A(yù)MP活化的蛋白激酶，從而增加其磷酸化水平及其下游乙酰輔酶A羧化酶的分子水平。用蛇床子素通過不同給藥途徑處理，均可以顯著降低血糖水平，緩解高血糖癥［36］。

2.4.2 降壓作用 六周齡雄性自發(fā)性高血壓大鼠飼喂含有蛇床子素的飲食4周，3周后收縮壓的上升被顯著抑制，同時在肝臟中TC和TG含量顯著下降［37］。蛇床子素可能是由于抑制腎上腺素誘導(dǎo)的血管收縮，通過升高內(nèi)皮源性舒張因子(EDRF)或抑制Ca2+離子的內(nèi)流達(dá)到穩(wěn)定血壓的目的。

2.5 鎮(zhèn)痛作用 硬膜外腔給予蛇床子素使髓核致神經(jīng)根炎性痛大鼠的機(jī)械痛閾值(50%MWT)明顯降低，術(shù)后早期應(yīng)用蛇床子素對髓核導(dǎo)致的神經(jīng)根炎性痛具有明顯的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，其機(jī)制可能是通過抑制脊髓背角細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)磷酸激酶(pERK)的活化，從而下調(diào)COX-2 mRNA的表達(dá)［38］。硬膜外腔注射蛇床子素使髓核致坐骨神經(jīng)痛大鼠50%MWT和熱縮足反射潛伏期(TWL)明顯升高，蛇床子素可通過抑制背根神經(jīng)節(jié)降鈣素基因相關(guān)肽受體1(CGRPR1)蛋白表達(dá)而緩解痛覺過敏。

綜上所述，蛇床子作為入腎經(jīng)兼具補(bǔ)腎祛邪雙重作用的中藥，經(jīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn)基于中藥基本功效的蛇床子素在生殖系統(tǒng)(腎主生殖)、骨骼系統(tǒng)(腎主骨)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(腎生髓通腦)也表現(xiàn)出輔助作用，同時具有抗腫瘤、抗氧化和免疫調(diào)節(jié)、代謝調(diào)節(jié)等作用，從不同角度證實和發(fā)展傳統(tǒng)中藥蛇床子的功效和適應(yīng)癥，然而研究內(nèi)容多面化卻伴隨研究深度的不足，指導(dǎo)臨床應(yīng)用還有距離，我們期待能在現(xiàn)有研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步深入研究，尤其針對生殖系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞分子機(jī)制，多系統(tǒng)研究互相借鑒，讓現(xiàn)代中藥發(fā)揮其臨床應(yīng)用的價值。

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