蔡亞紅，唐方明

(1.廣東醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，廣東 湛江 524000；2.廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 湛江 524000)

蒽環(huán)類藥物已普遍應(yīng)用于實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤的治療，但在治療過程中可直接或間接損害心臟及其亞結(jié)構(gòu)，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤治療相關(guān)的心臟血管毒性(cancer therapy-associated cardiovascular toxicities，CTACVT)[1-2]。蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性包括心功能不全(心肌細(xì)胞損傷和心力衰竭)、冠狀動脈疾病、心律失常(如QT間期延長)、高血壓及血栓性疾病等?？鼓[瘤藥物所致心臟毒性的定義是指具有下列表現(xiàn)中的1項(xiàng)或多項(xiàng)：(1)左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)降低的心肌病，表現(xiàn)為整體功能降低或室間隔運(yùn)動顯著降低；(2)充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)相關(guān)的癥狀；(3)CHF相關(guān)的體征，如第3心音奔馬律、心動過速，或二者均有；(4)LVEF較基線值降低10%和(或)絕對值<50%，伴或不伴隨CHF的癥狀或體征；(5)整體縱向應(yīng)變下降超過基線值的15%[3，4-5]。蒽環(huán)類藥物損害心臟的機(jī)制尚不明確，目前比較認(rèn)可的機(jī)制主要為自由基氧化學(xué)說，即活性氧簇的產(chǎn)生及心肌的氧化應(yīng)激，蒽環(huán)類藥物螯合鐵離子后觸發(fā)以羥自由基為主的氧自由基的生成，導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化和心肌線粒體DNA損傷等[3，6-7]。其他機(jī)制包括蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心肌細(xì)胞Ca2+超載而影響心肌纖維的興奮偶聯(lián)作用以及蒽環(huán)類藥物毒性代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)線粒體細(xì)胞色素C釋放等[8]。

近年來，由于腫瘤早期監(jiān)測的實(shí)施、藥物治療的進(jìn)展以及手術(shù)方案的改良，腫瘤已逐漸成為一種慢性疾病，其病死率已大幅度降低。然而，隨著生存時間的延長，腫瘤治療帶來的心臟血管毒性，尤其是心功能不全就變成了亟待解決的問題。因此，探究預(yù)防蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的方法是腫瘤心臟病學(xué)醫(yī)生亟待解決的問題。本文將近年來研究認(rèn)為極具應(yīng)用前景的預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性的方法做一綜述。

1 非藥物干預(yù)

目前，蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性尚無安全有效的治療藥物，因此，預(yù)防就成為了關(guān)鍵。在化學(xué)治療過程中，當(dāng)已經(jīng)出現(xiàn)心臟毒性時再進(jìn)行干預(yù)，此時心功能不全往往是不可逆的，因此，最好的方法是在化學(xué)治療起始就采取預(yù)防心臟受損的措施。良好的生活習(xí)慣和適當(dāng)?shù)挠醒踹\(yùn)動可降低蒽環(huán)類藥物的心臟毒性。小劑量連續(xù)輸注或使用低毒性的藥物可以有效地減輕心臟毒性。在滿足抗瘤效應(yīng)的條件下，限制蒽環(huán)類藥物累積劑量是降低心臟毒性反應(yīng)最有效的措施。但是，有研究顯示，在尚未達(dá)到累積劑量的患者中也可觀察到心臟損害和心功能異常[9]。因此，限制累積劑量能否降低蒽環(huán)類藥物的心臟毒性尚需進(jìn)一步論證。

2 藥物干預(yù)

2.1鐵離子螯合劑右雷佐生是目前唯一獲批的可以有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性的藥物。右雷佐生作為一種Fe3+螯合劑，極易在細(xì)胞內(nèi)發(fā)生水解反應(yīng)，其終產(chǎn)物和中間體可以從Fe3+-蒽環(huán)類螯合物中奪取Fe3+，阻止活性氧自由基的產(chǎn)生，從而達(dá)到保護(hù)蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的作用。VANDALEN等[10]對1 619例患者的薈萃分析結(jié)果顯示，右雷佐生可明顯減少心力衰竭的發(fā)生(OR=0.29，95%可信區(qū)間下限為0.20，上限為0.41)，對心臟具有保護(hù)作用，且對抗腫瘤藥物的效應(yīng)無影響。VACHHANI等[11]研究顯示，預(yù)防性使用右雷佐生的急性白血病患者化學(xué)治療后LVEF保持不變或短暫下降后可恢復(fù)到基線水平，該試驗(yàn)甚至表明右雷佐生具有抗白血病作用。但是，在美國臨床腫瘤學(xué)會的推薦中，右雷佐生僅被推薦用于已接受阿霉素治療超過 300 mg·m-2的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的心臟保護(hù)。因此，臨床上在使用蒽環(huán)類藥物的同時應(yīng)用右雷佐生可有效預(yù)防心臟毒性。

2.2血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI) 蒽環(huán)類藥物的心臟毒性導(dǎo)致心臟射血分?jǐn)?shù)降低，從而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，使全身微血管收縮及左心室壁應(yīng)力增加，心臟陷入代償性工作這種惡性循環(huán)中，最終出現(xiàn)心力衰竭。因此，專家建議可使用ACEI來降低心功能不全的發(fā)生率。JANBABAI等[12]研究表明，化學(xué)治療前1周開始、連續(xù)使用6個月的依那普利可減輕蒽環(huán)類藥物所致的心肌病變，防止LVEF降低及肌鈣蛋白T和肌酸激酶同工酶升高。BOSCH等[13]研究顯示，與對照組比較，化學(xué)治療前 1 d 開始接受依那普利治療6個月的試驗(yàn)組患者心臟事件或心力衰竭的發(fā)生率明顯降低。另有研究顯示，蒽環(huán)類藥物所致的LVEF下降往往出現(xiàn)在化學(xué)治療完成后2個月內(nèi)，若患者在化學(xué)治療完成后2個月內(nèi)接受依那普利治療，約有64%的患者可完全恢復(fù)LVEF；反之，若在2個月后接受治療，則完全恢復(fù)LVEF的患者比例明顯下降；若6個月后進(jìn)行干預(yù)，則患者無法恢復(fù)LVEF[14]。PITUSKIN等[15]對人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)陽性且接受曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者的研究顯示，培哚普利可以顯著保護(hù)左心室功能，預(yù)防曲妥珠單抗治療導(dǎo)致的心臟毒性。盡管ACEI預(yù)防蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的應(yīng)用前景可觀，但目前大多數(shù)研究都屬于回顧性研究，或前瞻性研究樣本量較少，故其使用價值仍需進(jìn)一步探討，且有研究顯示，應(yīng)用ACEI治療的患者的不良反應(yīng)發(fā)生率較高[16]，故在實(shí)際臨床應(yīng)用中應(yīng)權(quán)衡利弊。

2.3血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensinreceptorblocker，ARB) ARB不僅能擴(kuò)張外周血管、減輕心臟后負(fù)荷，而且能抑制心肌細(xì)胞增生肥大，且對心功能異常也有保護(hù)作用?？驳厣程棺鳛榕R床上常用的ARB藥物，其預(yù)防蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的作用最早是在實(shí)驗(yàn)室中被發(fā)現(xiàn)。HECK等[17]研究表明，坎地沙坦可防止乳腺癌患者LVEF的早期降低。NAKAMAE等[18]研究顯示，蒽環(huán)類藥物可引起左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)、N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)等指標(biāo)的升高，但纈沙坦預(yù)處理可以顯著降低LVEDD、NT-BNP的峰值及QTc 的延長。CADEDDU等[19]研究顯示，心肌細(xì)胞損傷時釋放大量活性氧(reactive oxygen species，ROS)和白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)，替米沙坦預(yù)處理組患者的ROS和IL-6水平無明顯升高，且約50%的患者的心肌變性參數(shù)(組織多普勒超聲下應(yīng)變率峰值)無明顯變化。該結(jié)果提示替米沙坦可以減少蒽環(huán)類藥物介導(dǎo)的ROS 的產(chǎn)生，抑制炎癥反應(yīng)，從而預(yù)防心肌細(xì)胞損傷。盡管這些研究結(jié)果一致，但目前仍缺乏大量的多中心臨床研究，故ARB作為蒽環(huán)類藥物心臟毒性保護(hù)劑仍需更多前瞻性研究來證實(shí)。

2.4β受體阻滯劑卡維地洛是一種非選擇性β受體阻滯劑，具有抗氧化和抗增殖的作用，其通過抑制氧自由基的形成和脂質(zhì)過氧化達(dá)到保護(hù)心臟的作用。BOSCH等[13]研究顯示，經(jīng)卡維地洛治療(或聯(lián)合依那普利)的患者，其心力衰竭或LVEF<45%的發(fā)生率明顯降低。劉良等[16]研究表明，卡維地洛對蒽環(huán)類藥物的心臟毒性有保護(hù)作用。在化學(xué)治療4、6個周期后，對照組患者的LVEF分別為(57.0±5.13)% 和(45.95±3.68)%，明顯低于研究組患者的(67.00 ±5.13)% 和(57.50 ±2.57)%。化學(xué)治療6個周期后，對照組患者的LVEDD和LVESD分別為(50.00±10.48)、(35.01±2.99)mm，明顯高于研究組患者的(40.45±5.50)、(25.25±4.45)mm。紀(jì)念斯隆·凱特林癌癥中心的一項(xiàng)正在進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)，卡維地洛對應(yīng)用蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗聯(lián)合治療的HER2陽性乳腺癌患者的相關(guān)心臟毒性具有保護(hù)作用[20]。

奈必洛爾是β1受體阻滯劑，具有一氧化氮供體的作用，能刺激血管擴(kuò)張，其對蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的保護(hù)作用已被證實(shí)。KAYA等[21]對45例乳腺癌患者的隨機(jī)試驗(yàn)研究顯示，奈比洛爾預(yù)處理的試驗(yàn)組患者的LVESD和LVEDD治療前后無明顯改變，而對照組患者治療后LVESD和LVEDD較治療前則明顯增加；且試驗(yàn)組患者的 LVEF及NT-proBNP水平無顯著變化，而對照組患者的LVEF顯著降低，NT-proBNP 水平顯著升高。

比索洛爾在接受曲妥珠單抗治療的HER2陽性乳腺癌患者中的心臟保護(hù)作用同樣也在PITUSKIN等[15]的研究中證實(shí)。HECK等[17]研究顯示，美托洛爾同步含有表柔比星的加或不加曲妥珠單抗的輔助治療并不能夠減輕LVEF的早期降低。

β受體阻滯劑可以延緩心功能不全的進(jìn)展并降低猝死率，盡管多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明其可預(yù)防蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，但試驗(yàn)結(jié)果尚不一致，故仍需進(jìn)一步探討。

2.5他汀類藥物他汀類藥物除了能夠降低膽固醇外，還具有抗氧化及抗炎作用。湯潔[22]在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀可抑制蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心肌細(xì)胞凋亡，對蒽環(huán)類藥物的心臟毒性具有保護(hù)作用。RIAD等[23]的動物實(shí)驗(yàn)顯示，他汀類藥物能夠減輕蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，并能降低氧化應(yīng)激水平，增強(qiáng)抗氧化酶線粒體超氧化物歧化酶-2的表達(dá)，從而抑制心臟的炎癥反應(yīng)。CHOTENIMITKHUN等[24]對51例乳腺癌患者的研究顯示，在接受蒽環(huán)類藥物治療6個月后，預(yù)防性應(yīng)用他汀類藥物的試驗(yàn)組患者治療前后LVEF無明顯變化，而對照組患者的LVEF較治療前明顯下降，該結(jié)果證實(shí)了他汀類藥物可預(yù)防蒽環(huán)類藥物所致患者的心功能下降。

2.6醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯與醛固酮受體有很強(qiáng)的親和力，能競爭性拮抗醛固酮作用，是一種保鉀利尿藥，且能夠改善心肌重塑，臨床上常用于治療慢性心功能不全。AKPEK等[25]對83例乳腺癌患者的研究顯示，經(jīng)螺內(nèi)酯治療至少24周的試驗(yàn)組患者的肌鈣蛋白T和NT-proBNP水平幾乎無變化，且螺內(nèi)酯減輕了患者LVEF及LVEDD下降。

2.7抗氧化劑抗氧化劑(如維生素A、維生素C、維生素E、輔酶Q10等)能否保護(hù)蒽環(huán)類藥物相關(guān)的心臟毒性一直飽受爭議。GREENLEE等[26]研究表明，輔酶Q10能緩解阿霉素相關(guān)的心臟毒性，且不降低阿霉素的抗腫瘤效應(yīng)。SANTOS等[27]研究顯示，維生素C可延長動物的生存周期，降低阿霉素的不良反應(yīng)。但VANDALEN等[10]的研究結(jié)果未能證實(shí)抗氧化劑對心臟有保護(hù)作用。因此，抗氧化劑對蒽環(huán)類藥物心臟毒性的保護(hù)作用仍需進(jìn)一步研究。

2.8中藥國內(nèi)在中藥對蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性中的保護(hù)作用方面也做了大量研究。參芪扶正液[28]、生脈注射液[29]、參麥注射液[30-31]、益心康泰膠囊[32]等均在臨床試驗(yàn)中顯示出對蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的保護(hù)作用。而這些藥物在臨床中的應(yīng)用效果尚需更多的研究來驗(yàn)證。

2.9其他其他心臟保護(hù)劑，包括曲美他嗪、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸、氨磷汀以及其他的鐵螯合劑等，或許同樣具有一定的心臟保護(hù)作用，但是用于防治蒽環(huán)類藥物的心臟毒性仍需進(jìn)一步研究。

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