陳志曄，陳小燕，劉夢(mèng)琦，馬 林，于生元

1中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院海南分院放射科，海南三亞 572013 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院 2放射科 3神經(jīng)內(nèi)科，北京 100853

ActaAcadMedSin，2018,40(2)：158-162

藥物過(guò)量使用性頭痛(medication-overuse headache，MOH)是一種常見(jiàn)的與藥物過(guò)量使用相關(guān)的慢性繼發(fā)性頭痛[1]，腦結(jié)構(gòu)研究顯示MOH患者中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)(periaqueductal gray，PAG)體積增加[2]，進(jìn)一步紋理分析證實(shí)MOH患者紋理特征參數(shù)對(duì)比度增加[3]。腦干作為重要的上行及下行傳導(dǎo)通路，其各個(gè)亞區(qū)體積的變化對(duì)于理解痛覺(jué)傳導(dǎo)機(jī)制具有一定價(jià)值[4]。因而，本研究采用腦干自動(dòng)分割技術(shù)將腦干分割為中腦、腦橋及延髓[5]，從而探索MOH患者腦干各亞區(qū)的體積變化，旨在提高對(duì)MOH患者腦干痛覺(jué)傳導(dǎo)機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

對(duì)象和方法

對(duì)象選取2013至2015年中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科頭痛門(mén)診就診的MOH患者36例(男31例、女5例)，社會(huì)招募正常志愿者32例(男20例、女12例)。均行腦部磁共振成像。MOH入組標(biāo)準(zhǔn)為：(1)符合國(guó)際頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)(Ⅲβ版)[6]中藥物過(guò)量性頭痛及偏頭痛；(2)年齡為20～60歲；(3)所有患者均為右利手。正常對(duì)照(normal control,NC)入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往無(wú)頭痛病史；(2)年齡20～60歲；(3)均為右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有慢性病史，如高血壓、糖尿病、冠心病、腦血管病、腫瘤性疾病、感染性疾病、結(jié)蹄組織病或其他類(lèi)型的頭痛；(2)既往有酗酒及藥物濫用史；(3)既往有顱腦外傷、心理性疾病史。MOH患者均采用視覺(jué)模擬評(píng)分法評(píng)估頭痛程度，所有受試者均進(jìn)行漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)及簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)。

檢查方法采用3.0T 磁共振成像掃描儀及8通道正交線圈進(jìn)行腦結(jié)構(gòu)成像?；颊呷⊙雠P位，頭部?jī)蓚?cè)放置海綿墊固定頭部。結(jié)構(gòu)成像采用三維快速擾相梯度回波序列，掃描參數(shù)如下：重復(fù)時(shí)間=6.3 ms，回波時(shí)間=2.8 ms，翻轉(zhuǎn)角=15°，視野=25.6 cm×25.6 cm，矩陣=256×256，采集次數(shù)=1，層厚=1 mm。

圖像分析采用Freesurfer 6.0軟件(http：//www.freesurfer.net/)進(jìn)行分析，分析步驟如下：(1)采用recon-all進(jìn)行容積及表面處理[7]；(2)采用Freesurfer 6.0自帶的腦干分割工具將腦干自動(dòng)分割為中腦、腦橋及延髓(圖1)，并自動(dòng)計(jì)算體積[5]。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，并進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)(最小值，最大值)表示。計(jì)數(shù)資料組間采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。腦干及各分區(qū)體積與各臨床變量(病程、視覺(jué)模擬評(píng)分法評(píng)分、藥量、HAMA、HAMD、MMSE)進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1基于Freesurfer 6.0 軟件將腦干分為中腦、腦橋及延髓，并計(jì)算其體積

Fig1The brainstem was segmented into midbrain，pons，and medulla by Freesurfer 6.0 software and then measured

結(jié) 果

臨床特征36例MOH患者平均病程為(17.81±5.81)年，平均視覺(jué)模擬評(píng)分法評(píng)分為8.2(4，10)分。兩組之間年齡[MOH：(42.47±9.34) 歲，NC：(41.34±10.89) 歲；t=0.65，P=2.00]及性別(MOH：女/男=31/5，NC：女/男=20/12；χ2=3.86，P=0.05)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MOH患者HAMA及HAMD評(píng)分[19.5(7，45)分及21(2，65)分]均高于NC[(10.19±2.98)分及(8.03±4.34)分](UHAMA=213，PHAMA=0.00；UHAMD=178，PHAMD=0.00)。MOH患者M(jìn)MSE[27(11，30)]與NC[28(26，30)]比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(UMMSE=433，P=0.07)。36例MOH患者中，18例采用單一止痛劑、1例采用單一曲普坦類(lèi)藥物、17例采用聯(lián)合止痛劑，平均服用劑量為(5.45±4.53) 粒/d。

腦干體積MOH患者中腦體積(5.80±0.53)ml顯著小于NC(6.14±0.67) ml(t=2.36，P=0.02)。MOH患者與NC之間腦橋、延髓及腦干總體積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MOH：(13.13±1.42) ml、(4.55±0.51)ml、(23.48±2.23)ml，NC：(13.67±1.61)ml、(4.66±0.44)ml、(24.47±2.56)ml(t腦橋=1.47，P腦橋=0.15；t延髓=0.93,P延髓=0.35；t腦干=1.71，P腦干=0.09)](圖2)。Pearson相關(guān)性分析中腦體積與每日用藥數(shù)量呈負(fù)相關(guān)(r=-0.44，P=0.01)(圖3)。

討 論

在偏頭痛患者，腦干體積減少腦區(qū)主要位于脊三叉核及被內(nèi)側(cè)橋腦[8]。另有研究顯示偏頭痛患者可以表現(xiàn)出腦干體積減小[4]。本研究顯示MOH患者中腦體積顯著減小，而腦橋、延髓及整個(gè)腦干體積與正常組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明中腦體積減少在MOH的發(fā)病中具有一定價(jià)值。有研究顯示MOH患者PAG區(qū)體積增加，而中腦除了PAG區(qū)外，同時(shí)還包括黑質(zhì)、紅核、腹側(cè)頂蓋區(qū)等多種結(jié)構(gòu)，在中腦各結(jié)構(gòu)中，PAG主要負(fù)責(zé)痛覺(jué)的下行傳導(dǎo)[9- 10]，因此推測(cè)除了PAG區(qū)外，腦干的其他區(qū)域體積可能是減少的。

第3版國(guó)際頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)將MOH定義為規(guī)律并過(guò)量使用治療頭痛藥物超過(guò)3個(gè)月所引發(fā)的每月頭痛天數(shù)超過(guò)15 d的頭痛，停藥后可以緩解[6]。因此，中腦體積的變化，除了疼痛所致的PAG區(qū)體積代償性增加外，可能與藥物所致的PAG區(qū)體積增加之外其他中腦結(jié)構(gòu)體積減少有關(guān)，如黑質(zhì)及腹側(cè)頂蓋區(qū)可能存在體積減少。黑質(zhì)和腹側(cè)頂蓋區(qū)為腦內(nèi)邊緣多巴胺系統(tǒng)的重要結(jié)構(gòu)，通常被認(rèn)為是腦內(nèi)的獎(jiǎng)賞通路[11]，參與藥物成癮的病理生理學(xué)改變[12]。功能成像研究顯示MOH患者在處理決策任務(wù)時(shí)，黑質(zhì)及腹側(cè)頂蓋區(qū)功能活動(dòng)減低[13]。另有研究顯示MOH患者藥物戒斷后會(huì)出現(xiàn)邊緣多巴胺系統(tǒng)環(huán)路的激活[14]。因此，中腦的體積減少可能與MOH患者藥物過(guò)量使用有一定的關(guān)系。進(jìn)一步的相關(guān)性分析顯示MOH中腦體積與MOH患者每日藥物用量呈負(fù)相關(guān)。因此，結(jié)合前期研究結(jié)果及本研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為MOH患者中腦體積的變化既包含了痛覺(jué)傳導(dǎo)通路相關(guān)腦區(qū)的體積增加[2]，又反應(yīng)了藥物成癮相關(guān)腦區(qū)體積的減少，而后者明顯高于前者，進(jìn)而導(dǎo)致中腦體積的總體減少。因而，推測(cè)MOH患者藥物戒斷治療可以有助中腦體積的恢復(fù)，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

MOH：藥物過(guò)量使用性頭痛；NC：正常對(duì)照

MOH：medication-overuse headache；NC：normal control

A.中腦；B.腦橋；C.延髓；D.腦干

A.midbrain；B.pons；C.medulla；D.brainstem

圖2MOH患者及NC腦干體積分布圖

Fig2The distribution plot of the brainstem volume in MOH patients and NC

r=-0.44，P=0.01

圖3MOH患者中腦體積與每日用藥數(shù)量分布圖

Fig3The scatter plot of midbrain volumevs.drugs per day in MOH patients

與腦橋、延髓及整個(gè)腦干體積兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義相比，MOH患者中腦體積的減少可以作為評(píng)估MOH患者腦干結(jié)構(gòu)損傷的重要指標(biāo)，而相關(guān)性分析進(jìn)一步提示中腦體積減少主要反映MOH患者藥物過(guò)量使用情況。因此，中腦體積的大小可以作為評(píng)估MOH患者腦干損傷的影像學(xué)標(biāo)記物。結(jié)合前期研究分析，將中腦整體體積作為影像學(xué)標(biāo)記物相對(duì)于將單一的中腦的某一結(jié)構(gòu)，如PAG區(qū)作為影像學(xué)標(biāo)記物，可能更能反應(yīng)MOH患者藥物過(guò)量使用所致中腦彌漫性損傷的特點(diǎn)，而非某一單一結(jié)構(gòu)的損傷。但相關(guān)臨床及影像學(xué)的評(píng)估尚需進(jìn)一步研究。

本研究存在一定的局限性：(1)本研究為橫斷面研究，缺少縱向觀察研究，如藥物戒斷前后的比較；(2)本研究?jī)H對(duì)腦干的亞區(qū)(中腦、腦橋及延髓)進(jìn)行研究，對(duì)于有差異的腦區(qū)(中腦)缺少進(jìn)一步的分區(qū)研究。

綜上，中腦體積減少是MOH腦干結(jié)構(gòu)損傷的特異性改變，可以為MOH發(fā)病機(jī)制的理解提供重要證據(jù)，可以作為評(píng)估MOH患者藥物過(guò)量使用所致腦干損傷的影像學(xué)標(biāo)記物。

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