陳瑞陽

(長垣縣人民醫(yī)院心內科，河南 長垣 453400)

經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)是經心導管技術將狹窄或閉塞的冠狀動脈管腔疏通，進而改善心肌血流灌注的治療方法，是目前臨床上治療心肌梗死等疾病的常用方法之一[1]。有研究發(fā)現，PCI可誘導甚至加重局部炎癥反應，使血管再狹窄或內皮增生，進而導致動脈粥樣硬化斑塊破裂，形成急性血栓[2]。因此，患者經PCI治療后常給予抗血小板藥物以降低急性血栓發(fā)生率，減少心源性死亡，降低心肌梗死和腦卒中等發(fā)病率。常用的藥物為氯吡格雷聯合阿司匹林[3]。氯吡格雷是噻吩吡啶衍生物，作為新型抗血小板藥物能夠有效降低心血管疾病的發(fā)生率[4]，但部分患者使用常規(guī)劑量氯吡格雷無法起到較好的抗血小板作用，可發(fā)生氯吡格雷抵抗[5]。本研究旨在探討雙倍劑量氯吡格雷對心肌梗死PCI后氯吡格雷抵抗患者二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)誘導的血小板抑制率、短期心血管事件和出血事件發(fā)生率的影響，以期為后期臨床治療提供參考。現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2010年6月至2017年6月長垣縣人民醫(yī)院收治的138例PCI術后氯吡格雷抵抗患者為研究對象，將所有患者分為觀察組和對照組，每組69例。觀察組：男41例，女28例；年齡18～79(41.84±5.88)歲；合并癥：糖尿病7例，高脂血癥11例，高血壓19例。對照組：男45例，女24例；年齡19～78(43.91±6.32)歲；合并癥：糖尿病9例，高脂血癥10例，高血壓10例。2組患者的性別、年齡、合并癥比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入標準和排除標準納入標準：(1)順利完成PCI的心肌梗死患者；(2)經臨床診斷為氯吡格雷抵抗者；(3)近3個月內未使用過氯吡格雷者；(4)自愿參加本項研究并已經簽署知情同意書的患者。排除標準：(1)有出血傾向、血液系統(tǒng)疾病或出血性疾病的患者；(2)術前使用過華法林等影響血小板功能的藥物；(3)氯吡格雷或阿司匹林過敏患者；(4)合并肝、腎、肺功能障礙或惡性腫瘤的患者；(5)急慢性感染、免疫系統(tǒng)疾病患者；(6)存在支架內血栓發(fā)生史的患者。

1.3治療方法2組患者術前均給予阿司匹林 300 mg·d-1的，服用1個月后改為100 mg·d-1，長期口服。對照組患者入院第2天起口服 75 mg·d-1氯吡格雷，長期維持治療；觀察組患者入院第2天起口服150 mg·d-1氯吡格雷，服用1個月后改為 75 mg·d-1，長期維持治療。

1.4觀察指標比較2組患者治療7 d及1、3、6個月后ADP誘導的血小板抑制率、術后6個月心血管事件和出血事件發(fā)生率。(1)ADP誘導的血小板抑制率：治療6個月后抽取5 mL清晨空腹靜脈血，采用血栓彈力圖凝血分析儀檢測ADP誘導的血小板抑制率；(2)心血管事件：包括支架內血栓形成、梗死、靶血管重建、心源性死亡；(3)出血事件：包括牙齦出血、局部淤血、皮下出血、鼻出血、顱內出血、消化道出血。

2 結果

2.12組患者ADP誘導的血小板抑制率比較結果見表1。治療前2組患者ADP誘導的血小板抑制率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后7 d及1、3、6個月觀察組患者ADP誘導的血小板抑制率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 2組患者治療前后ADP誘導的血小板抑制率比較Tab.1 Comparison of ADP-induced platelet inhibition rate between the two groups before and after treatment

2.22組患者心血管事件發(fā)生率比較術后6個月，對照組患者發(fā)生支架內血栓形成4例，再梗死5例，靶血管重建7例，心源性死亡2例，心血管事件發(fā)生率為26.08%；觀察組患者發(fā)生支架內血栓形成2例，再梗死2例，靶血管重建4例，心血管事件發(fā)生率為11.59%；觀察組患者心血管事件發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.629，P<0.05)。

2.32組患者出血事件發(fā)生率比較術后6個月，觀察組患者發(fā)生消化道出血1例，局部淤血1例，皮下出血1例，鼻出血2例，牙齦出血3例，出血事件發(fā)生率為11.59%；對照組患者發(fā)生消化道出血1例，皮下出血3例，鼻出血4例，顱內出血1例，牙齦出血1例，出血事件發(fā)生率為14.49%，2組患者出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.653，P>0.05)。

3 討論

氯吡格雷抵抗主要是指給予600 mg負荷劑量的氯吡格雷4 h后，ADP誘導的血小板抑制率較基線降低<10%，而降低10%～29%則定義為半抵抗，降低>30%則為正常反應[6]。PCI術中器械擴張會對血管內皮產生損傷而導致血小板活化，釋放出血栓素等促進血管收縮和血小板凝集的物質，進而導致支架內再狹窄。同時，由于血小板的聚集和激活，促進了機體內炎性相關因子的分泌，嚴重者可導致心肌梗死和死亡，對患者的生命健康產生嚴重威脅[7]。因此，抗血小板治療對心肌梗死患者具有十分重要的意義，但部分患者經治療后仍會發(fā)生缺血事件。有研究指出，氯吡格雷抵抗是影響患者抗血小板治療的重要因素之一[8]。

目前，氯吡格雷抵抗的發(fā)生機制尚不明確，但氯吡格雷抗血小板作用與其服用劑量有一定的相關性。已有研究指出，氯吡格雷的抗血小板作用存在劑量依賴性，高負荷劑量的氯吡格雷短時間內能夠發(fā)揮強效的抗血小板活性作用，臨床中依據血小板功能檢測結果適當調整氯吡格雷負荷劑量，能夠幫助患者降低氯吡格雷抵抗的發(fā)生率[9-10]。氯吡格雷作為第2代磷酸腺苷受體拮抗藥物，口服后生物利用度達50%，雖在體外無活性，但血漿藥物濃度在口服后0.7～1.0 h即可達到峰濃度[11]。氯吡格雷具有不可逆的血小板抑制功能，其代謝產物能夠與血小板表面的ADP受體P2YAC結合，減少ADP受體結合點，并抑制纖維蛋白原與糖蛋白受體合成，阻斷血小板激活后的級聯放大反應，進而抑制血小板聚集，因而服藥后2 h便可發(fā)揮抗血小板凝集作用[12]。本研究結果顯示，治療后7 d及1、3、6個月觀察組患者ADP誘導的血小板抑制率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。觀察組患者術后6個月心血管事件發(fā)生率發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。臨床中將氯吡格雷與阿司匹林聯合使用，起效迅速，且不良反應發(fā)生率低，已被廣泛應用。由于氯吡格雷能夠抑制吞噬細胞的誘導、遷移和增殖，降低再狹窄發(fā)生率和心血管事件發(fā)生率[13-14]。氯吡格雷作為新型抗血小板藥物，其在臨床中的應用可能會增大患者出血傾向，但本研究發(fā)現，觀察組患者出血事件發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，說明雙倍劑量氯吡格雷并不會顯著增大患者的出血事件發(fā)生率，安全性較佳。

綜上所述，雙倍劑量氯吡格雷能夠有效降低心肌梗死PCI后氯吡格雷抵抗患者ADP誘導的血小板抑制率和心血管事件發(fā)生率，可在臨床上進一步推廣和使用。